Differenze tra nervi autonomi e nervi somatici

Differenze tra nervi autonomi e nervi somatici Nervi efferenti del SNA servono tutte strutture innervate dell organismo (eccetto muscoli scheletrici, controllati da nervi somatici) Nel SNA le giunzioni sinaptiche piu distali sono localizzate nei gangli localizzati al di fuori dell asse cerebrospinale. I nervi somatici non hanno gangli. Nervi dei muscoli scheletrici sono mielinizzati, mentre le terminazioni nervose postgangliari autonome possono anche non avere la guaina mielinica Muscoli scheletrici diventano atrofici se innervazione viene interrotta, mentre muscolatura liscia e ghiandole conservano attivita indipend. da integrita innervazione

Origine e distribuzione dei nervi simpatici

Origine e distribuzione dei nervi parasimpatici

Simpatico vs parasimpatico

Simpatico vs parasimpatico Influenza in maniera estesa effettori (organi, tessuti, sistemi) in tutto l organismo Sempre presente e varia da momento a momento e da organo a organo in modo da adattare il corpo a continui cambiamenti dell ambiente Non essenziale nel controllo dell omeostasi, ma sua perdita diviene evidente in situazioni di stress

SISTEMA SIMPATICO stimolazione del sistema cardiovascolare aumento del flusso sanguigno nei muscoli scheletrici e nel cuore dilatazione bronchiale ed inibizione delle secrezioni bronchiali aumento della forza di contrazione della muscolature scheletrica mobilitazione delle riserve energetiche midriasi piloerezione

Simpatico vs parasimpatico Influenza gli effettori in modo piu definito e localizzato Coinvolta principalmente nel mantenimento delle funzioni d organo durante periodi di minima attivita e nella conservazione dell energia La sua eliminazione non e compatibile con la vita

SISTEMA PARASIMPATICO riduzione della frequenza cardiaca vasodilatazione nel distretto cutaneo e splancnico riduzione della pressione arteriosa aumento delle secrezioni ghiandolari contrazione bronchiale e aumento della secrezione bronchiale miosi

Simpatico vs parasimpatico

Sistema parasimpatico

Sistema parasimpatico Due tipi di recettori per ACh Muscarinici Nicotinici

Esperimento di Dale

Classificazione recettori muscarinici

Recettore nicotinico dell acetilcolina Giunzione neuromuscolare Agonisti: Succinilcolina, ACh Antagonisti: curari, α-bungarotossina Gangli autonomi Agonisti: Epibatidina, DMPP, ACh Antagonisti: mecamilamina, trimetafano, α-conotossina SNC Agonisti: citosina, Epibatidina, ACh Antagonisti: α-conotossina, α-bungarotossina

Risposte all attivazione del sistema parasimpatico Sistema cardiovascolare Vasodilatazione (M 3 ) Effetto cronotropo, dromotropo, inotroponegativo (M 2 ) Tratto gastrointestinale(gi) e urinario Aumento tono e ampiezza contrazioni del tratto GI, aumento dell attivita secretoria dello stomaco e intestino (M 3, anche M 2 e M 1 ) Contrazione muscolo detrusore vescica (M 3 )

Risposte all attivazione del sistema parasimpatico Sistema respiratorio Broncocostrizione(M 3 ) Stimolazione ghiandole sottomucose e clearance mucociliare(m 3, anche M 1 e nicotinici) Occhi Miosi e adattamento dell occhio per la visione da vicino

Risposte all attivazione del sistema parasimpatico

AGONISTI COLINERGICI AD AZIONE DIRETTA Acetilcolina Betanecolo Carbacolo Pilocarpina AD AZIONE INDIRETTA (reversibile) Fisostigmina Neostigmina, Piridostigmina Rivastigmina Edrofonio, Tacrina, Donepezil AD AZIONE INDIRETTA (Irreversibile) Organofosforici(Isofluorofosfato, gas nervini) RIATTIVAZIONE ACETILCOLINESTERASI Pralidossima

AGONISTI COLINERGICI AD AZIONE DIRETTA Acetilcolina Betanecolo Carbacolo Pilocarpina I farmaci che stimolano i siti AD AZIONE recettoriali INDIRETTA colinergici (reversibile) gangliari (nicotinici e muscarinici) sono attivi anche in altre sedi e non hanno una rilevanza terapeutica Fisostigmina Neostigmina, Piridostigmina Rivastigmina Edrofonio, Tacrina, Donepezil AD AZIONE INDIRETTA (Irreversibile) Organofosforici(Isofluorofosfato, gas nervini) RIATTIVAZIONE ACETILCOLINESTERASI Pralidossima

Agonisti colinergici diretti ATTIVANO I RECETTORI COLINERGICI MUSCARINICI O NICOTINICI LEGANDOSI DIRETTAMENTE AD ESSI 1. ACETILCOLINA 2. BETANECOLO 3. CARBACOLO 4. METACOLINA 5. PILOCARPINA 6. CEVIMELINA

Scarsamenteassorbitaper os, limitato passaggio BEE, breve durata d azione (idrolisi) Escrezione amine terziarie puo essere accelerata dall acidificazione delle urine Scarsamenteassorbitaper osma puo avere effetti su SNC, prevalente eliminazione renale Buon assorbimento per os, attraversa BEE, eliminazione epatica(attenzione in p. con disf. epatica) e renale

Agonisti colinergici diretti Usi terapeutici Distensione addominale postoperatoria Ritenzione urinaria non dovuta ad ostruzioni Xerostomia Utilita potenziale di agonisti muscarinici nell Alzheimer Glaucoma/miosi durante interventi chirurgici Diagnosi iperattivita vie aeree (test con metacolina) Controindicataneipazienticon limitazionegrave del flussorespiratorio, un recente infarto del miocardio o ictus, ipertensione non controllata, gravidanza Somm. per via s.c. o topica per ottenere risposta acuta, mentre per osper trattamento di condizioni croniche

Agonisti colinergici diretti Precauzioni d uso, tossicita e controindicazioni Sudorazione/ipersalivazione Crampi addominali/diarrea Effetti avversi Nausea/vomito Nota: agonisti muscarinici possono innescare fibr. atriale in pazienti ipertiroidiei Ipotensione Broncocostrizione Controindicati in caso di asma, BPCO, malattie cardiovascolari con bradicardia, insufficienza coronarica, ulcera peptica, ostruzioni tratto urinario o GI, ipotensione Generalmente di scarsa importanza in caso di somm. topica per uso oftalmico. Se reazioni severe, somministrare atropina (anche adrenalina)

Agonisti colinergici diretti Precauzioni d uso, tossicita e controindicazioni Sudorazione/ipersalivazione Crampi addominali/diarrea Effetti avversi Nausea/vomito Nota: agonisti muscarinici possono innescare fibr. atriale in pazienti ipertiroidiei Ipotensione Broncocostrizione Controindicati in caso di asma, BPCO, malattie cardiovascolari con bradicardia, insufficienza coronarica, ulcera peptica, ostruzioni tratto urinario o GI, ipotensione Parasympathetic signalling in the heart is initiated upon presynaptic release of acetylcholine (ACh) from vagal nerve terminals. ACh in atrial myocytesprimarily activates muscarinictype-2 receptors (M2Rs) This slows sinus rate and atrioventricular conduction and shortens atrial refractoriness, the latter of which can be inherently susceptible to reentry and atrial fibrillation. Generalmente di scarsa importanza in caso di somm. topica per uso oftalmico. Se reazioni severe, somministrare atropina (anche adrenalina) Cardiovasc Res. 2009 Aug 1;83(3):481-92.

Anticolinoesterasici: visione generale Suddivisi in: AChE irreversibili (esteri organofosforici) Parathion Malathion Paraoxon Malaoxon

Anticolinoesterasici: visione generale Suddivisi in: AChE irreversibili (esteri organofosforici) Esteri oranofosforici furono sintetizzati come armi chimiche (gas nervini) Preparati per essere dispersi nell aria (assorbimento attraverso pelle o inalazione) Sarin Ingestione di 0.01 mg/kg causa morte nell uomo nel giro di un minuto

Anticolinoesterasici: visione generale Suddivisi in: AChE irreversibili (esteri organofosforici)

Anticolinoesterasici: visione generale Suddivisi in: AChE irreversibili (esteri organofosforici) AChE a media durata d azione (esteri carbammici) Neostigmina Fisostigmina Piridostigmina Rivastigmina

Anticolinoesterasici: visione generale Suddivisi in: AChE irreversibili (esteri organofosforici) AChE a media durata d azione (esteri carbammici) Fisostigmina Composto naturale che si trova nella fava del Calabar. Nel Medio Evo veniva utilizzata per determinare l innocenza o la colpevolezza di chi era accusato di crimini o eresia

Anticolinoesterasici: visione generale Suddivisi in: AChE irreversibili (esteri organofosforici) AChE a media durata d azione (esteri carbammici) AChE non covalenti, a breve durata d azione Donepezil Tacrina Edrofonio

Ciclo di degradazione dell ACh

Ciclo di degradazione dell ACh Ogni AChEidrolizza6 x 10 5 molecole di ACh al minuto Uno degli enzimi piu efficienti che si conoscano

(15 30 minuti)

Meccanismo d azione organofosforici Non significativa Senza intervento

Atropina (a dosi sufficienti) contro effetti periferici e centrali (esclusa compromissione neuromuscolare periferica PAM) Misure di supporto generale: - Cessazione esposizione - Mantenimento pervieta delle vie aeree - Respirazione artificiale (O2 se necessario) - Controllo convulsioni con diazepam - Trattamento shock No PAM (deboleazioneanti-che) in caso di sovradosaggio da neostigmina o fisostigmina(azione non irreversibile)

Pralidossina Atropina

Anticolinoesterasici: visione generale Gli effetti farmacologici di questi composti sono principalmente dovuti alla inibizione dell idrolisi dell ACh(attivazione recettori colinergici M e N) Composti contenenti un amina terziaria o un ammonio quaternario possono avere anche un azione stimolatoria colinergica diretta La penetrazione della BEE dipende da carica e liposolubilita I sintomi di intossicazione da esteri carbammici sono simili a quelli riscontrati per gli organofosforici, ma sono di durata inferiore e piu lievi

Inibitori reversibili a struttura carbamica: generalita La fisostigmina facilmente assorbita per via orale a differenza della neostigmina e piridostigmina Metabolizzate da parte di esterasi plasmatiche Metaboliti della neostigmina e piridostigmina eliminati con le urine; escr. renale di fisostigmina marginale Il ripristino totale della funzionalita enzimatica della AChE avviene in poche ore (per gli organofosforici richiesti giorni o settimane necessari a nuova sintesi di enzima)

Composti organofosforici: generalita Sono molto bene assorbiti per via orale, dermica e inalatoria (propieta lipofile, alcuni alquanto volatili; maggior rischio di tossicita ) Diversi sistemi enzimatici sono implicati nella detossificazione da organofosforici (esterasi plasmatiche ed epatiche, sistemi CYT P-450 dipendenti) Eliminati quasi completamente come prodotti di idrolisi nelle urine Alcuni organofosforici conteneti fluoro (DFP, mipafox) possono provocare neurotossicita ritardata (grave polineuropatia con alterazioni muscolari recupero puo richiedere anni)

Anticolinoesterasici: usi terapeutici Atonia della muscolatura liscia dell intestino e della vescica urinaria Glaucoma Miastenia grave Intossicazione da farmaci anticolinergici Alzheimer Velocizzare recupero della paralisi da bloccanti neuromuscolari non depolarizzanti usati in anestesia chirurgica

Anticolinoesterasici: usi terapeutici Atonia della muscolatura liscia dell intestino e della vescica urinaria Glaucoma Miastenia grave Intossicazione da farmaci anticolinergici Alzheimer Oltre all atropina, molti farmaci (es. fenotiazine, antistaminici, TCA) sono dotati di attivita anticolinergica centrale e periferica. Fisostigmina potenzialmente utile per contrastare sindrome Velocizzare recupero della paralisi da bloccanti anticolinergica (centrale e periferica) indotta da questi farmaci. neuromuscolari non depolarizzanti usati in anestesia chirurgica

Normale liberazione di neurotrasmettitore (ACh) Due-terzi dei recettori a livello della giunzione neuromuscolare non sono disponibili Miglioramento con AChE significativo ma non duraturo (alternativa: plasmaferesi, steroidi, immunosoppressori)

Dopo edrofonio Edrofonioutilizzato anche per stabilire adeguatezza di trattamento con inibitori a lunga durata d azione in pazienti miastenici

Antagonisti muscarinici Prevengono gli effetti dell ACh bloccando il suo legame ai recettori colinergici muscarinici L atropina e i composti ad essa correlati competono con l Ach per un comune sito di legame sul recettore muscarinico(antagonismocompetitivo) Analoghi dell atropina contenenti un ammonio quaternario mostrano anche attivita bloccante dei recettori nicotinici L azione della maggior parte degli antagonisti muscarinici disponibili in clinica differisce soltanto quantitativamente da quella dell atropina (prototipo di questa classe di farmaci)

Antagonisti muscarinici Le giunzioni neuroeffettrici parasimpatiche dei diversi organi non sono tutte ugualmente sensibili agli antgonisti muscarinici 10.0 mg dose di Atropina 5.0 mg 2.0 mg 0.5 mg Leggero rallentamento cardiaco; inibizione della sudorazione; secchezza delle fauci moderata

Antagonisti muscarinici Le giunzioni neuroeffettrici parasimpatiche dei diversi organi non sono tutte ugualmente sensibili agli antgonisti muscarinici dose di Atropina 10.0 mg 5.0 mg 2.0 mg 0.5 mg L iride e praticamente scomparsa; vista offuscata; cute calda e secca; irrequietezza; allucinazioni e delirio; coma Tutti i sintomi precedenti sono accentuati; difficolta nella parola e deglutizione; irrequ.; difficolta minzione; ridotta perist. intestinale Tachicardia; pupilla dilatata e moderato offuscamento visione da vicino; marcata secchezza delle fauci Leggero rallentamento cardiaco; inibizione della sudorazione; secchezza delle fauci moderata

Antagonisti muscarinici Inibizione muscarinica gangliare puo determinare risposte variabili(eccezione la pirenzepina)

Antagonisti muscarinici Atropina e scopolamina sono due alcaloidi ricavabili dalla pianta Atropa belladonna Atropina Scopolamina

Antagonisti muscarinici Atropina e scopolamina sono due alcaloidi ricavabili dalla pianta Atropa belladonna Alle normali dosi utilizzate in clinica l atropinanon e in grado di agire significativamente a livello del SNC (al contrariodellascopolamina) A dosi tossiche, si possono avere effetti che vanno da eccitazione centrale(irrequietezza, irritabilita, disorientamento, allucinazioni) a depressione (collasso circolatorio, insufficienza respiratoria, paralisie coma)

Antagonisti muscarinici Atropina e scopolamina sono due alcaloidi ricavabili dalla pianta Atropa belladonna Allenormalidosiutilizzatein clinical atropinanon e in grado di agire significativamente a livello del SNC (al contrario dellascopolamina) Prevenzione cinetosi A dosi terapeutiche anche sonnolenza, amnesia, affaticabilita, sonno senza sogni, euforia(rischio abuso) In presenza di dolore o ansia intensi, dosi terapeutiche di scopolamina possono provocare eccitazione, irrequietezza, allucinazioni o delirium

Antagonisti muscarinici Atropina e scopolamina sono due alcaloidi ricavabili dalla pianta Atropa belladonna Allenormalidosiutilizzatein clinical atropinanon e in grado di agire significativamente a livello del SNC (al contrariodellascopolamina) Applicate localmente atrop. e scop. provocano midriasi e cicloplegia(7-12 gg; no atrop. a normali dosi sistem.)

Risposte all attivazione del sistema parasimpatico

Antagonisti muscarinici Atropina e scopolamina sono due alcaloidi ricavabili dalla pianta Atropa belladonna Allenormalidosiutilizzatein clinical atropinanon e in grado di agire significativamente a livello del SNC (al contrariodellascopolamina) Applicate localmente atrop. e scop. provocano midriasi e cicloplegia(7-12 gg; no atrop. a normali dosi sistem.) A livello cardiaco l effetto principale e l alterazione della frequenza (bradicardia e, piu spesso, tachicardia); a dosi terapeutiche l atropina contrasta la vasodilatazione periferica e caduta pressione indotta da esteri della colina(da sola ha scarsi effetti); rossore da atropina

Antagonisti muscarinici Inibiscono broncocostrizione e secrezione (es. ipratropio, tiotropio); provocano secchezza delle fauci, della faringe e delle mucose delle vie respiratorie Antagonisti muscarinici come ipratropio e tiotropio (broncodilatatori) non esercitano azioni apprezabili sul SNC (non assorbitidapolmonio trattogi) Antagonisti muscarinici sviluppati contro disturbi GI: controllo secrezione acida gastrica (es. pirenzepina) o antispastico(es. diciclomina, glicopirrolato) Antagonisti muscarinici come l atropina sono in grado di sopprimere la sudorazione termoregolatrice ( febbre atropinica )

Antagonisti muscarinici: usi terapeutici

Antagonisti muscarinici: effetti collaterali Secchezza delle fauci Offuscamento della vista Tachicardia Stipsi Nota: lattanti e bambini piccoli sono particolarmente sensibili a effetti tossici di antagonisti muscarinici In caso di intossicazione conclamata da atropina, sintomi possono durare 48 h - fisostigmina e.v. utile per diagnosi e trattamento intossicazione SNC: agitazione, confusione, delirio, allucinazioni Nota: alcuni farmaci come la protriptilina e l amitriptilina (antidepressivitriciclici), la clozapinae l olanzapina(antipsicotici), difenidramina (antistaminico) hanno effetti antimuscarinici clinicamente evidenti a dosi terapeutiche

Bloccanti gangliari A livello gangliare presenti sia recettori nicotinici che muscarinici I bloccanti gangliari bloccano l azione dell ACh e dei suoi analoghi a livello dei recettori nicotinici nei gangli autonomi sia simpatici che parasimpatici

Bloccanti gangliari Il blocco gangliare viene spesso usato per studi sperimentali, ma non ha grande rilevanza clinica Le alterazioni fisiologiche indotte da questi farmaci possono essere predette: Mecamilamina Esametonio blocco gangli simpatici puo portare ad una caduta finale della pressione blocco generalizzato dei gangli puo portare atonia vescica e tratto GI, cicloplegia, xerostomia, ipotensione ortostatica

Bloccanti gangliari Utilizzati un tempo per il trattamento dell ipertensione cronica, ora sono stati sostituiti da farmaci migliori Il trimetafano (azione breve) e ancora utilizzato in particolari tipi di procedure chirurgiche (infusione endovenosa lenta; inattivo se dato per os) per limitare sanguinamento Il trimetafano utilizzato per abbassare pressione sanguigna come intervento di emergenza Il trimetafano utilizzato anche in pazienti sottoposti a terpia elettroconvulsivante