Interazioni farmacologiche nella terapia anticoagulante Matteo Grezzana UOC Geriatria
U.O.C. di Medicina Interna del P.O. di Tivoli Convegno di Aggiornamento «La terapia anticoagulante tra passato, presente e futuro» Tivoli Terme: Hotel Duca D Este, 11 aprile 2015 Il sottoscritto Matteo Grezzana ai sensi dell art. 3.3 sul Conflitto di Interessi, pag. 17 del Reg. Applicativo dell Accordo Stato-Regione del 5 novembre 2009, dichiara che negli ultimi due anni NON ha avuto rapporti diretti di finanziamento con soggetti portatori di interessi commerciali in campo sanitario
3 Adverse Drug Reaction REAZIONE AVVERSA DA FARMACI DEFINIZIONE DELL OMS (Tech Rep Serv WHO, n. 498, 1972) Una risposta ad un farmaco che procuri danno e che sia non intenzionale, e che si verifica alle dosi normalmente utilizzate nell uomo per profilassi, diagnosi o terapia. Tutti i farmaci possono provocare delle reazioni avverse.
RILEVANTI FATTORI PER LA COMPARSA DI ADR -1-4 Caratteristiche chimico-fisiche e farmacocinetiche Dose Relativi al farmaco Frequenza e via di somministrazione Durata della terapia Formulazione farmaceutica
RILEVANTI FATTORI PER LA COMPARSA DI ADR -2-5 Relativi al paziente Età Sesso Insufficienze organi emuntori Patologie concomitanti-intercorrenti Allergie Gravidanza Predisposizioni genetiche
RILEVANTI FATTORI PER LA COMPARSA DI ADR -3-6 Estrinseci addizionali Interazioni tra farmaci Autoprescrizione Interazioni con cibo/bevande Consumo di alcool Farmaci scaduti Conservazione del farmaco Inquinanti ambientali
ADR Le interazioni farmacologiche determinano reazioni avverse
INCIDENZA DI ADR IN RELAZIONE AL NUMERO DI FARMACI PRESCRITTI 8 60 May FE et al. Clin Pharmacol Ther 1977; 22: 322 50 40 30 20 10 0 0-5 6-10 11-15 16-20 Numero di farmaci prescritti
Farmaci con segnalazioni di ADR fatali (n. 450) nel periodo 2001-2006 in Italia (Leone R et al. Drug Saf. 2008) Farmaci Numero totale dei casi fatali Numero di schede con ADR causanti la morte Numero di schede con ADR contribuenti alla morte Ceftriaxone 24 18 6 Ticlopidina 22 7 15 Nimesulide 17 5 12 Amiodarone 13 3 10 Allopurinolo 12 8 4 Simvastatina 12 0 12 Warfarin 12 3 9 Paracetamolo 10 4 6
Ricoveri ospedalieri per ADR una meta-analisi su 68 lavori (Beljer HJM and De Blaey CJ. Pharmacy World & Science 2002; 24: 46-54) Ricoveri ospedalieri Ricoveri per ADR % sui ricoveri > 65 7.553 1.251 16,6* < 65 116.241 4.820 4.1 totale 123.794 6.071 4,9 *La differenza è statisticamente significativa (p<0.0001)
Definizione di sospetta reazione avversa da farmaci Qualsiasi evento clinico nocivo che si presenta durante il trattamento con un farmaco, che è temporalmente correlato all assunzione dello stesso e che non è attribuibile del tutto e con certezza ad altri fattori. Pirmohamed, BMJ 1998
DEFINIZIONE DI REAZIONE AVVERSA DA FARMACI GRAVE 12 Qualsiasi reazione che provoca la morte di un individuo, ne mette in pericolo la vita, ne richiede o prolunga l'ospedalizzazione, provoca disabilità o incapacità persistente o significativa, comporta una anomalia congenita o un difetto alla nascita.
Frequenza delle reazioni avverse 13 Il 5-10% dei pazienti trattati con farmaci ha una reazione avversa Il 3-6% dei ricoveri in ospedale è dovuto ad una reazione avversa Il 6-10% dei pazienti ricoverati in ospedale ha una reazione avversa
Studio GARDA (Geriatric Adverse Reaction Drugs Assumption) MONITORAGGIO INTENSIVO IN GERIATRIA Progetto di formazione sul campo M Grezzana, F Zanetti, R Leone et al. 2010
Studio GARDA Paz. ricoverati nel periodo studio 1215 Paz. inseriti nello studio 1023 (84%) Paz. con ADR causa del ricovero 114 (11%) Paz. con ADR durante il ricovero 257 (25%) M Grezzana, F Zanetti, R Leone et al. 2010
61 ADR causa di ricovero Punto di debolezza Iponatriemia sintomatica del progetto GARDA Anemia Ipokaliemia grave Aumento pericoloso INR Sincope Iperkaliemia grave Insufficienza renale acuta M Grezzana, F Zanetti, R Leone et al. 2010
GARDA: ADR causa di ricovero Diuretici Antiaggreganti piastrinici ACE-inibitori Anticoagulanti Inibitori di pompa protonica Antidepressivi Antibatterici Antipsicotici Beta-Bloccanti Antitumorali Altri 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 N. casi M Grezzana, F Zanetti, R Leone et al. 2010
Farmaci più segnalati come causa di ricovero Classe di farmaci Principio attivo N. casi totali Diuretici Antiaggreganti piastrinici ACE inibitori Furosemide Spironolattone Canreonato di potassio Associazioni Acido acetilsalicilico Lisina acetilsalicilato Clopidogrel Ticlopidina Ramipril Enalapril Perindopril 30 16 16 Anticoagulanti orali Warfarin 11 Inibitori pompa protonica Esomeprazolo Lansoprazolo 11
74 ADR durante ricovero ipokaliemie stipsi diarrea da clostridium iperkaliemia aumento rilevante creatinina iperglicemia ematoma sottocutaneo anemia iponatriemia aumento pericoloso INR eritema trombocitopenia M Grezzana, F Zanetti, R Leone et al. 2010
GARDA: ADR durante ricovero Diuretici Anticoagulanti Antibatterici Antiaggreganti piastrinici Antidolorifici Cortisonici Glucosidi cardioattivi Inibitori di pompa protonica Altri 0 20 40 60 80 100 120 N. casi M Grezzana, F Zanetti, R Leone et al. 2010
Farmaci più segnalati durante il ricovero Classe di farmaci Principio attivo N. casi totali Diuretici Eparina a basso peso molecolare Antibiotici Antiaggreganti piastrinici Furosemide Spironolattone Canreonato di potassio Associazioni Enoxaparina Nadroparina Deltaparina Ampicillina+sulbactam Ceftriaxone Amoxicillina+ac. Clavulanico Ecc. Lisina acetilsalicilato Acido acetilsalicilico Clopidogrel Ticlopidina 108 49 47 19 Anticoagulanti orali Warfarin 17
Segnalazione spontanea Quasi tutto quello che si sa delle ADR di un farmaco parte dalla segnalazione spontanea E l unico modo per tenere facilmente sotto controllo tutti i farmaci in commercio Dagli anni 60 in avanti tutti i Paesi nel mondo hanno un sistema di segnalazione spontanea delle reazioni avverse
Segnalazione spontanea nel mondo Numero di segnalazioni per milione di abitanti
Le cause della sottosegnalazione in Italia Scarsa attenzione e sottostima della dimensione del problema reazioni avverse Incertezza diagnostica Non conoscenza del ruolo e degli obiettivi della farmacovigilanza Difficoltà organizzative (manca la scheda, a chi devo inviarla, ecc.) La farmacovigilanza vissuta come adempimento burocratico e le paure legali
Anticoagulanti e interazioni 25
Interazioni scontate Tutti gli altri anticoagulanti Tutti gli antiaggreganti Tutti i FANS, compresa aspirina e coxib AUMENTANO IL RISCHIO EMORRAGICO
Eparina, EBPM, fondaparinux In associazione a tutti gli altri anticoagulanti, antiaggreganti (vecchi e nuovi) e a tutti i FANS incrementano il rischio emorragico Più per effetto di sommazione che per reale interazione farmacologica
warfarin Oltre 140 interazioni descritte Prevalentemente per induzione o inibizione del CYP450 (enantiomero S CYP2C9, enantiomero R CYP3A4)
L evento embolico te lo manda Iddio, l emorragia te la mando io Niccolò Marchionni, Verona 2015
warfarin Meno di 20 inducono aumento del rischio trombotico Oltre 110 inducono aumento del rischio emorragico
Warfarin e interazioni principali Rischio emorragico Paracetamolo Allopurinolo H2-antagonisti e PPI Amiodarone e altri antiaritmici Propranololo Triciclici e SSRI Calcioantagonisti Cefalosporine, Chinoloni, Macrolidi, Tetracicline Antimicotici Atorvastatina Rischio trombotico Agenti antitiroidei Rifampicina Barbiturici Carbamazepina Chinina Estrogeni Spironolattone Colestiramina Trazodone Sucralfato
L indice terapeutico è basso. Ma è davvero il più suscettibile ad interazioni? warfarin Probabilmente NO! La sua azione è però facilmente monitorabile con il parametro INR
warfarin e alimenti Lattuga, spinaci, cavolfiori, broccoli, rape, fagioli, aglio e pesce Sono ricchi di vitamina K Diminuiscono l efficacia anticoagulante Succo di pompelmo è inibitore enzimatico Aumenta il rischio emorragico
warfarin e prodotti a base di erbe Su 36 preparati analizzati 12 hanno interazioni con warfarin 10 di questi aumentano il rischio emorragico (ippocastano, papaya, ginkgo biloba, guaranà, artiglio del diavolo, ecc..) 2 aumentano il rischio trombotico (iperico e ginseng)
Dabigatran Non è metabolizzato dal CYP450 Ma è substrato della P-gp
Dabigatran e interazioni Inibitori P-gp Aumento concentrazione plasmatica Rischio emorragico
Dabigatran e interazioni Induttori P-gp Riduzione concentrazione plasmatica Rischio trombotico
Dabigatran e interazioni con farmaci non antitrombotici o FANS Rischio emorragico Dronedarone Amiodarone (meno importante, ma lunga emivita) Verapamil Chinidina Claritromicina Ketoconazolo Ticagrelor Ritonavir Rischio trombotico Rifampicina Carbamazepina Fenitoina Fenobarbital Iperico
Rivaroxaban e Apixaban Sono metabolizzati dal CYP450 (CYP3A4) E sono substrato della P-gp
Rivaroxaban, Apixaban e interazioni Inibitori P-gp e CYP3A4 Aumento concentrazione plasmatica Rischio emorragico
Rivaroxaban, Apixaban e interazioni Induttori P-gp e CYP3A4 Riduzione concentrazione plasmatica Rischio trombotico
Rivaroxaban, Apixaban e interazioni con farmaci non antitrombotici o FANS Rischio emorragico Antimicotici azolici Ritonavir Rischio trombotico Rifampicina Carbamazepina Fenitoina Fenobarbital Iperico
Rivaroxaban
Apixaban
Rivaroxaban (e Apixaban)
...semplificando... (semplicisticamente?) -1 Le interazioni tra tutti gli antitrombotici sono pericolose, ma non tutte vietate L associazione tra antitrombotici e FANS è sempre pericolosa Gli anticoagulanti parenterali non hanno interazioni significative con altre classi di farmaci Il Warfarin è gravato dal maggior rischio di interazioni, ma è il più studiato e il suo effetto è facilmente monitorabile
...semplificando... (semplicisticamente?) -2 I NAO sono generalmente più maneggevoli dal p.d.v. delle interazioni I NAO non devono mai essere associati a Dronedarone, azolici, e antivirali per HIV; attenzione a macrolidi, Ca-antagonisti non diidropiridinici e altri antiaritmici Tutti i NAO possono perdere efficacia se associati a rifampicina, vecchi antiepilettici ed iperico (Erba di san Giovanni)
...non c è niente di più difficile da prendere in mano, di più pericoloso da guidare e di più incerto successo che avviare un nuovo ordine di cose, perché l innovazione ha nemici in tutti quelli che hanno operato bene nelle vecchie condizioni e soltanto tiepidi sostenitori in coloro che potranno essere avvantaggiati dal nuovo. Il Principe di Macchiavelli (1513)