La terapia dell ansia e della depressione nell anziano

La terapia dell ansia e della depressione nell anziano CLAUDIO VAMPINI (1), CESARIO BELLANTUONO (2) (1) Dipartimento per la Salute Mentale, Ospedale Civile Maggiore, Verona (2) Sezione di Psichiatria - Unità di Psicofarmacologia Clinica - Dipartimento di Medicina e Sanità Pubblica, Università di Verona RIASSUNTO Dal momento che il numero degli anziani è in continuo aumento, i disturbi d ansia e depressivi dell età senile stanno diventando un grave problema di salute mentale. L ansia e la depressione negli anziani pongono specifici problemi diagnostici, date le differenti modalità di presentazione clinica rispetto agli adulti giovani. I dati di letteratura sulla terapia farmacologica dell ansia e della depressione negli anziani sono relativamente scarsi e riguardano soprattutto i soggetti più giovani e fisicamente sani. Nella pratica clinica, il trattamento risulta complicato dalle modificazioni fisiologiche associate alla vecchiaia e dall accresciuta probabilità di una comorbilità somatica. Questi fattori devono essere presi in considerazione nella scelta dei farmaci ansiolitici ed antidepressivi da impiegare negli anziani. Inoltre, si dovrebbero scegliere farmaci quanto possibile privi di effetti indesiderati a carico della funzione psicomotoria e cognitiva, di rischio cardiovascolare e senza potenziali interazioni farmacocinetiche. Verranno riassunti alcuni principi generali per un trattamento farmacologico razionale dell ansia e della depressione negli anziani. Parole chiave: Anziani, ansia, depressione, ansiolitici, antidepressivi. PSICOFARMACOTERAPIA DEI PAZIENTI A RISCHIO NÓOς 1:2002; 7-46 SUMMARY As the number of elderly people is increasing, late onset anxiety and depression disorders are becoming a major mental health concern. Anxiety and depression in old age are known to pose specific diagnostic problems, because of the differences in clinical presentation compared with younger age groups. Studies on the pharmacotherapy of anxiety and depression in the elderly are relatively scarce and often limited to that in younger and healthy elderly. In routine clinical practice, the management is complicated both by the physiological changes associated with ageing and by the increased likelihood of comorbid physical illnesses. These factors should be taken into account when anxiolytic and/or antidepressant drugs are prescribed to elderly people. First line psychotropic drugs in this population should have minimal unwanted effects on the psychomotor and cognitive function, on the cardiovascular system, and should be at lower risk of drug-drug interactions. Some basic guidelines are given on the pharmacological treatment of anxiety and depression in the elderly. Key words: Elderly, anxiety, depression, anxiolytics, antidepressants. Indirizzo per la corrispondenza: : Dott. Claudio Vampini, 2 Servizio Psichiatrico, Ospedale Civile Maggiore, Piazzale A. Stefani - 37121 Verona. Tel. 045 8072715; Fax 045 8073299. 7

NÓOς C. VAMPINI - C. BELLANTUONO LA TERAPIA DELL ANSIA E DELLA DEPRESSIONE NELL ANZIANO PROBLEMI FARMACOLOGICI CORRELATI ALL INVECCHIAMENTO: CONSIDERAZIONI GENERALI Il processo d invecchiamento è caratterizzato da una serie di complesse modificazioni fisiopatologiche che vanno nella direzione di una diminuita efficienza e di una ridotta capacità funzionale. Il numero e l entità di queste modificazioni variano notevolmente da individuo ad individuo ed anche in un medesimo soggetto la riduzione delle funzioni fisiologiche spesso non si ripercuote allo stesso modo su differenti organi o tessuti. I principali problemi da considerare nell ambito di un trattamento psicofarmacologico razionale dell anziano sono sintetizzati nella tabella I. Modificazioni farmacodinamiche. Nel cervello senile si verifica una riduzione della trasmissione neuronale, correlata sia a modificazioni nella quantità e nell attività dei neurotrasmettitori, sia ad una ridotta sensibilità recettoriale. Questo fenomeno viene ritenuto responsabile, in parte, dell alterata risposta clinica che si può verificare negli anziani sottoposti a trattamenti psicofarmacologici e dell ipersensibilità agli effetti indesiderati dei farmaci. L età avanzata è accompagnata da una riduzione del numero dei neuroni colinergici che dal tronco proiettano alla corteccia. Il meccanismo di questa perdita selettiva di neuroni colinergici non è noto. Un fattore potrebbe essere quello di una riduzione progressiva, con l età, della disponibilità di colina a livello del SNC e quindi del venir meno della sintesi di acetilcolina, con conseguente compromissione neuronale 1. Il sistema dopaminergico va incontro con l età a numerose modificazioni neurobiologiche. Anzitutto il numero di neuroni nella substantia nigra declina con l età. Inoltre, la riduzione nell attività dell enzima biosintetico tirosina idrossilasi, insieme con l incremento di attività dell enzima catabolico MAO-B può dar luogo ad un decremento dei livelli di dopamina nei neuroni residui 2. Il processo d invecchiamento è caratterizzato da modificazioni neurobiologiche che tendono a ridurre anche il tono noradrenergico. Questi cambiamenti comprendono un declino nel numero di neuroni noradrenergici nel locus coeruleus, insieme con la riduzione di attività dell enzima tirosina idrossilasi. A livello recettoriale si evi- Tabella I. Problemi specifici nel trattamento psicofarmacologico degli anziani. Modificazioni farmacodinamiche Modificazioni farmacocinetiche Comorbilità somatica Politerapia farmacologica Interazioni farmacologiche 8

denzia una riduzione di densità dei recettori α 2, β 1 e β 2 nelle aree di proiezione del locus coeruleus 3. Le modificazioni del sistema serotoninergico centrale correlate all invecchiamento comprendono una riduzione del numero delle terminazioni nervose serotoninergiche nella neocorteccia e dell attività dell enzima biosintetico triptofano idrossilasi. Le modificazioni a livello recettoriale appaiono complesse e differenziate rispetto ai vari sottotipi di recettori serotoninergici 4. Per quanto riguarda, infine, il sistema GABAergico, vi sono relativamente pochi dati, derivanti da riscontri autoptici, che hanno dimostrato nella vecchiaia una riduzione nel numero dei neuroni GABAergici e nell attività dell enzima biosintetico decarbossilasi dell acido glutammico in alcune zone del SNC, insieme con un abbassamento dei livelli di GABA nel LCS. D altra parte i dati sperimentali derivanti da studi su animali depongono per una non modificazione età-correlata del tasso di recettori GABA 5. Modificazioni farmacocinetiche. L invecchiamento è associato a modificazioni farmacocinetiche che tendono a ridurre la capacità e l efficienza dell organismo a metabolizzare numerosi psicofarmaci (tabella II). L assorbimento dei farmaci assunti per via orale può essere ostacolato negli anziani dalla riduzione, età-correlata, dell acidità gastrica, del flusso ematico mesenterico, della superficie di assorbimento e del trasporto attraverso la membrana dell epitelio intestinale, così come dalla riduzione della motilità gastrointestinale e dall allungamento del tempo di svuotamento gastrico. In realtà, salvo che nei casi di effettiva patologia gastrointestinale, il tasso di assorbimento degli psicofarmaci non risulta alterato in modo significativo. Le modificazioni della distribuzione dei farmaci caratteristiche dell invecchiamento, derivano dalla riduzione della massa muscolare e del contenuto totale di acqua nel corpo, mentre il grasso totale aumenta relativamente al peso corporeo. Dal momento che tutti gli psicofarmaci, eccetto il litio, sono liposolubili, il loro volume di distribuzione si incrementa, con la conseguenza di un aumento dell emivita di eliminazione senza che risultino modificati i livelli plasmatici in steady state, anche in assenza di modificazioni della clearance. La conseguenza clinica è che è richiesto un tempo più lungo per raggiungere PSICOFARMACOTERAPIA DEI PAZIENTI A RISCHIO NÓOς 1:2002; 7-46 Tabella II. Possibili modificazioni farmacocinetiche negli anziani. MODIFICAZIONI FISIOLOGICHE tasso di filtrazione glomerulare attività degli enzimi epatici flusso sanguigno epatico relativo del grasso corporeo proteine plasmatiche EFFETTI FARMACOCINETICI escrezione metaboliti idrosolubili emivita degli antidepressivi tasso di clearance plasmatica relativo del volume di distribuzione della frazione libera dei farmaci 9

NÓOς C. VAMPINI - C. BELLANTUONO LA TERAPIA DELL ANSIA E DELLA DEPRESSIONE NELL ANZIANO lo steady state durante somministrazioni ripetute e che l emivita di eliminazione risulta prolungata, con un possibile prolungamento della durata d azione. In età avanzata, il legame con le proteine plasmatiche è modificato per gli psicofarmaci come conseguenza di una lieve riduzione dei livelli di albumina plasmatica, che comporta un aumento della quota libera di alcuni composti, ad esempio le benzodiazepine (BDZ) e gli antipsicotici (AP) e di un modesto incremento della α-glicoproteina acida, che si traduce in una riduzione della quota libera di altri composti, come gli antidepressivi (AD) eterociclici. Dal punto di vista clinico, le modificazioni delle proteine plasmatiche possono talora, ma non necessariamente, essere associate con fenomeni di tossicità di alcuni psicofarmaci che si osservano negli anziani, specie in soggetti con malnutrizione e/o malattie somatiche concomitanti. L invecchiamento è accompagnato dalla riduzione della metabolizzazione epatica di molti farmaci psicotropi, riduzione che sembra associata, almeno in parte, alla diminuzione di volume e di flusso sanguigno cui va incontro il fegato con l invecchiamento. Il grado di alterazione diretta età-correlata dei sistemi enzimatici epatici non è ancora ben chiaro. La prima trasformazione enzimatica è costituita per molti composti dalla demetilazione, che produce in genere un metabolita attivo. Successive tappe ossidative sono catalizzate dagli isoenzimi del citocromo P-450 (CYP-450) che sono situati nei microsomi epatici. Attraverso meccanismi che non sono ancora chiariti, molti di questi isoenzimi sembrano ridurre la loro attività con l invecchiamento, specie nei soggetti di sesso maschile 6. La riduzione di attività di questi isoenzimi può derivare anche dal polimorfismo genetico (ad esempio CYP2D6), da malattie concomitanti e dall inibizione da parte di farmaci cosomministrati, come verrà esposto in seguito. Il rallentamento della metabolizzazione epatica degli psicofarmaci determina, negli anziani, livelli di picco plasmatico e di steady state più elevati rispetto agli adulti giovani che ricevono gli stessi dosaggi di farmaco, per la riduzione del cosiddetto first pass effect a livello della circolazione portale, che determina una maggiore biodisponibilità sistemica di vari composti. Infine, i processi di coniugazione che determinano la formazione di metaboliti idrosolubili glucuronati, solfati o acetati non sono modificati in modo significativo nella vecchiaia. La riduzione del metabolismo epatico negli anziani rende necessario l impiego di molti psicofarmaci a dosi inferiori rispetto agli adulti giovani 7. Anche il flusso renale e la filtrazione glomerulare declinano con l età. Come risultato, la clearance renale del litio, così come dei metaboliti idrosolubili dei vari composti lipofili, è ridotta. Nei pazienti anziani si possono pertanto raggiungere in steady-state livelli elevati e potenzialmente rischiosi di litio e di metaboliti idrossilati degli antidepressivi triciclici (ATC). L insufficienza cardiaca, il diabete o l ipertensione possono ulteriormente ridurre la funzione renale. Comorbilità somatica. Le malattie somatiche comuni in età senile spesso hanno un impatto rilevante sulla terapia farmacologica dei disturbi psichici degli anziani. Di fatto, le conseguenze della patologia età-correlata spesso sovrastano quelle della vecchiaia normale e rendono gli anziani meno suscet- 10

tibili di risposta ai trattamenti e più sensibili agli effetti indesiderati. Da un lato le patologie a carico del SNC (stroke, Morbo di Parkinson, demenze), determinano ulteriori modificazioni farmacodinamiche per marcate alterazioni nel substrato neurobiologico (numero di neuroni, livello di neurotrasmettitori, densità recettoriale, ecc.), dall altro, patologie d organo o sistemiche quali malattie epatiche, renali, cardiovascolari, polmonari, endocrine, infettive, neoplastiche, amplificano in senso peggiorativo le modificazioni farmacocinetiche tipiche dell invecchiamento 8. Politerapie. Come conseguenza dell incremento di patologie somatiche, gli anziani fanno uso di farmaci in misura maggiore rispetto agli adulti giovani. La politerapia farmacologica è una delle principali cause della scarsa compliance che si riscontra spesso negli anziani; può inoltre contribuire in modo significativo a ridurre l efficacia e la tollerabilità degli psicofarmaci per il rischio di indurre interazioni farmacologiche sia di tipo farmacodinamico che farmacocinetico. Interazioni farmacologiche. Le interazioni farmacodinamiche producono modificazioni negli effetti farmacologici in assenza di cambiamenti nelle concentrazioni plasmatiche. Le interazioni farmacodinamiche dirette avvengono a livello di un recettore chiave (ad esempio farmaci con proprietà anticolinergiche possono avere effetti cumulativi a livello del recettore muscarinico). Le interazioni indirette possono essere molto ovvie, come l effetto combinato di due farmaci con proprietà sedative ma con meccanismo d azione diverso. Un esempio tipico e frequente di interazione farmacodinamica potenzialmente rischiosa negli anziani è quella tra gli ATC ed altri composti forniti di attività anticolinergica (antiparkinsoniani, antispastici, antistaminici, AP, ecc.), che determina il potenziamento degli effetti anticolinergici centrali e periferici. La riduzione nella risposta degli adrenorecettori α 2 può accompagnare l invecchiamento e può contribuire all aumentato rischio di ipotensione ortostatica dell anziano. L ipotensione ortostatica è un grave rischio nella popolazione anziana, e la possibilità di un interazione dinamica indiretta suggerisce cautela nell uso degli AP a bassa potenza, degli ATC, del trazodone e del nefazodone quando associati agli antipertensivi. Le interazioni farmacocinetiche possono avvenire a livello di assorbimento, distribuzione, metabolismo o eliminazione, e ne può risultare una significativa variazione nella concentrazione dei farmaci coinvolti 7. In generale, le interazioni che riducono la clearance dei farmaci con indici terapeutici ristretti, quali gli antiaritmici, gli anticoagulanti, il litio o gli ATC, sono quelle che vanno considerate con maggiore attenzione. Farmaci con proprietà anticolinergiche possono ridurre l assorbimento a causa di un ritardo nello svuotamento gastrico. Raramente si riscontrano effetti clinici derivanti dallo spiazzamento degli psicofarmaci dal legame proteico ad opera di altri farmaci che competono per lo stesso sito, con conseguente aumento della frazione libera. Le principali interazioni cinetiche a livello di metabolismo coinvolgono il sistema degli isoenzimi del CYP-450 e verranno riassunte nei paragrafi dedicati alle varie classi farmacologiche. PSICOFARMACOTERAPIA DEI PAZIENTI A RISCHIO NÓOς 1:2002; 7-46 11

NÓOς C. VAMPINI - C. BELLANTUONO LA TERAPIA DELL ANSIA E DELLA DEPRESSIONE NELL ANZIANO I DISTURBI D ANSIA I dati epidemiologici sulla prevalenza dei disturbi d ansia negli anziani variano a seconda del setting, degli approcci metodologici e degli strumenti utilizzati. Gli studi effettuati sul territorio, nei quali sono stati impiegati questionari specificatamente disegnati per la popolazione anziana, hanno evidenziato che la prevalenza dei disturbi d ansia nel loro insieme varia dal 13,7% al 15,0% e l incidenza è del 4,4% 9. I sintomi d ansia insorti per la prima volta in età avanzata possono talora configurarsi in modo tale da soddisfare i criteri diagnostici per i Disturbi d Ansia, secondo il DSM-IV (GAD, Disturbo da Attacchi di Panico, ecc.) o l ICD-10. In molti casi, peraltro, la sintomatologia ansiosa non raggiunge negli anziani la gravità e la durata tale da includerla in sindromi cliniche definite, rimanendo, invece, in una dimensione sottosoglia. È da notare, inoltre, come i criteri diagnostici del DSM-IV non prendano in considerazione alcune caratteristiche peculiari e specifiche delle manifestazioni dell ansia negli anziani, la cui espressività varia notevolmente da soggetto a soggetto, a seconda di fattori quali la presenza di malattie mediche concomitanti, di deficit cognitivi, di depressione, o altro. I sintomi d ansia mostrano inoltre negli anziani, una sorprendente variabilità nel corso del tempo. L evidenziazione di questa patoplasticità nell anziano, oltre alla frequente presenza di quadri clinici atipici, suggerisce di adottare nella pratica clinica un approccio dimensionale, cioè basato sulla gravità dei sintomi stessi, quali essi siano e non solo categoriale, cioè per diagnosi di malattia, poiché ciò potrebbe comportare una sottostima del reale impegno emotivo del paziente 10. Caratteristiche cliniche dell ansia negli anziani. L ansia si può manifestare negli anziani in modo atipico rispetto ai soggetti in età adulta-giovanile, con una peculiare commistione di sintomi cognitivi, emotivi e somatici. Comune è la riduzione di concentrazione, attenzione e memoria, così come le sensazioni di mancamento e le vertigini. Se questi ultimi sintomi sono già presenti, l ansia li può esacerbare. L insonnia è quasi sempre presente. Livelli elevati d ansia possono mimare i sintomi di malattie cardiovascolari, endocrine e neurologiche, che insorgono comunemente nelle persone anziane e possono indurre queste ultime a credere di esserne affette (tabella III). Ansia e malattie organiche. Diverse malattie organiche comuni in età avanzata, così come alcuni farmaci di uso frequente, possono comportare l insorgenza di un ansia sintomatica, la cui eventualità deve perciò essere considerata tanto nel momento diagnostico che in quello terapeutico (tabella IV). Una possibile causa organica della sindrome ansiosa dell anziano andrebbe presa in considerazione in caso di: a) segni e sintomi d ansia che insorgono all esordio o all esacerbazione di una patologia; b) esordio tardivo di disturbi specifici (ad esempio: sintomi tipo attacco di panico che si presentano oltre i 60 anni); c) segni e sintomi atipici quali perdita di coscienza, segni neurologici, ecc.); d) anamnesi familiare e personale negativa per disturbi d ansia; e) assenza di eventi stressanti. Quando una causa organica è responsabile dell ansia, una corretta dia- 12

Tabella III. Sintomatologia ansiosa rilevante nell anziano. SINTOMI D ANSIA Nausea, bruciore addominale, eruttazioni, flatulenza, stipsi, diarrea Peso retrosternale, difficoltà respiratorie, tachicardia Riduzione di memoria, attenzione e concentrazione MALATTIA SOMATICA TEMUTA DAL PAZIENTE Malattie gastrointestinali (neoplasie) Attacco cardiaco Malattia di Alzheimer gnosi ed un trattamento appropriato del disturbo somatico di base avrà un effetto positivo anche sui sintomi emotivi. Ansia e depressione. Nell anziano, ancor più che negli adulti giovani, ansia e depressione spesso coesistono, tanto che può risultare difficile operare una distinzione o determinare quale gruppo di sintomi prevalga. Sentimenti di perdita, inutilità e disperazione, così come paure ipocondriache, turbe dell appetito e del sonno e riduzione di memoria e concentrazione, possono essere associati sia all ansia che alla depressione. Tipicamente, gli anziani possono impiegare indifferentemente il termine ansia o depressione per descrivere il proprio disagio soggettivo. Viene suggerito, quale possibile discriminante diagnostico della predominanza di un nucleo ansioso, la presenza di un vissuto di apprensività rispetto alla propria situazione, traducibile PSICOFARMACOTERAPIA DEI PAZIENTI A RISCHIO NÓOς 1:2002; 7-46 Tabella IV. Malattie organiche associate a sintomi di ansia. Condizioni che producono tremore, tachicardia o ipereccitabilità Ipoglicemia Feocromocitoma Ipertirodismo Condizioni che producono paura, confusione, astenia, vertigini, difficoltà respiratorie, sudorazione Infarto miocardico silente Embolia polmonare Attacco ischemico transitorio o stroke di lieve entità Eccessiva assunzione di caffeina Simpaticomimetici contenuti in composti da banco Sindrome da sospensione da sedativi, ipnotici o alcool 13

NÓOς C. VAMPINI - C. BELLANTUONO LA TERAPIA DELL ANSIA E DELLA DEPRESSIONE NELL ANZIANO nella richiesta che qualcosa deve essere fatto ed accompagnato da segni autonomici di attivazione simpatica (tachicardia, sudorazione, ecc.). Al contrario, gli anziani depressi sono spesso rallentati, inibiti ed anergici, non esprimono bisogno di aiuto quanto piuttosto il vissuto che per loro nulla può più essere fatto. L incapacità a concentrarsi deriva in tali soggetti dalla perdita di interesse e motivazione, elemento nucleare della depressione, anziché dall irrequietezza e distraibilità tipica degli stati d ansia 11. Trattamento farmacologico dell ansia. La decisione di trattare farmacologicamente un anziano ansioso dipende dalla gravità dei sintomi d ansia e dell impatto negativo di questi ultimi sul livello di funzionamento complessivo. L ansia in età avanzata, oltre che interferire con le attività interpersonali e sociali, può peggiorare ulteriormente le funzioni cognitive e aggravare le manifestazioni di malattie fisiche concomitanti. Il trattamento farmacologico dell ansia negli anziani non dovrebbe essere considerato isolatamente, ma come parte di una strategia terapeutica complessiva. In alcuni casi risulta, infatti, evidente come l ansia sia correlata a condizioni effettive di bisogno e di carenza di risorse che suggeriscono interventi di tipo sociale, oltre che medico. Ove si identifichi un chiaro evento scatenante, il discutere strategie alternative di comportamento può essere di utilità, così come possono essere indicati, in casi particolari, trattamenti di psicoterapia breve, di terapia cognitivo-comportamentale o tecniche di rilassamento, da sole o integrate con un trattamento farmacologico. Per quanto riguarda infine, il trattamento a lungo termine dei disturbi d ansia ben definibili in sindromi cliniche (disturbo ossessivo-compulsivo, disturbo da attacchi di panico, fobia sociale ed ansia generalizzata), si ricorda che i farmaci di scelta sono gli SSRI, a cui eventualmente si può associare una BDZ per il controllo dei sintomi ansiosi e/o dell insonnia. Benzodiazepine Nell ambito dei farmaci ad attività ansiolitica e/o ipnotica, le BDZ rappresentano ancora oggi la classe più utilizzata sia nella medicina generale che in ambito specialistico. Uno dei rilievi più costanti nelle ricerche sulle BDZ è il loro maggiore consumo negli anziani rispetto alla popolazione generale 12. Nonostante la diffusa prescrizione di BDZ negli anziani in vari setting, sia ambulatoriali che ospedalieri e istituzionali, relativamente scarsi sono a tutt oggi gli studi controllati condotti specificatamente in popolazioni di età superiore a 65 anni. Pertanto, le raccomandazioni sulle modalità d impiego delle BDZ nel trattamento dell ansia negli anziani sono estrapolate, in prevalenza, dagli studi clinici effettuati sugli adulti giovani. Numerose ricerche di base in ambito di farmacocinetica e di farmacodinamica hanno fornito ai clinici indicazioni su aspetti di eterogeneità tra i vari composti che risultano di rilevanza clinica in soggetti fragili e sensibili quali gli anziani. Rilevanza clinica dei dati farmacocinetici Le caratteristiche cinetiche delle BDZ che rivestono un ruolo essenziale dal punto di vista clinico sono la lunghezza dell emivita plasmatica (T 1 / 2 ) ed il 14

tipo di metabolismo, in particolare la presenza di tappe metaboliche che prevedano o meno l idrossilazione e l eventuale formazione di metaboliti attivi. È opportuno ricordare a questo proposito che esistono, per farmaci come le BDZ, due valori del T 1 / 2. Il primo, T 1 / 2, esprime la fase di distribuzione dal sistema vascolare ai tessuti ed è parzialmente indicativo della durata d azione della BDZ. Negli anziani si verifica, anche per le BDZ, un incremento del T 1 / 2 e del volume di distribuzione, un ridotto tasso di eliminazione e quindi un aumento della durata d azione rispetto agli adulti giovani. Fa eccezione l alprazolam, il cui volume di distribuzione, per ragioni non chiarite, si riduce lievemente nei soggetti anziani di sesso maschile e rimane invariato in quelli di sesso femminile, con il vantaggio di una durata d azione più simile a quella degli adulti giovani. Il secondo, T 1 / 2, rappresenta la fase di eliminazione ed è quindi indice del metabolismo e dell escrezione della BDZ. Quando si parla dell emivita di una BDZ si fa sempre riferimento al T 1 / 2, dal momento che è questo parametro che presenta le più ampie oscillazioni tra le diverse molecole (da 2-3 ore fino a più di 100 ore) e che è rilevante per spiegare i fenomeni di accumulo dopo uso prolungato. È importante, di conseguenza, non identificare il valore dell emivita (T 1 / 2 ) con la durata d azione, che nel caso delle BDZ, dipende dal T 1 / 2 e può variare notevolmente a seconda della sensibilità individuale, del composto utilizzato e della dose somministrata. Tenendo conto dei suddetti parametri cinetici le BDZ possono essere distinte in due grandi categorie: a) BDZ ad emivita medio-lunga (eliminazione lenta e formazione di metaboliti attivi); b) BDZ ad emivita breve-ultrabreve (eliminazione rapida senza formazione di metaboliti attivi). Le BDZ ad emivita medio-lunga sono caratterizzate da un emivita superiore alle 24 ore (come nel caso di nitrazepam e flunitrazepam) o alle 48 ore (come nel caso di diazepam, flurazepam, ecc.). Dal punto di vista metabolico questi composti vanno incontro, prima di essere coniugati con acido glucuronico e quindi eliminate, ad una serie di tappe metaboliche (con formazione di metaboliti attivi) di cui la più importante è la demetilazione con successiva idrossilazione (o la nitroriduzione nel caso di nitrazepam e flunitrazepam). L idrossilazione epatica è il processo metabolico che rende ragione della lunga emivita e del conseguente accumulo di farmaco nell organismo dopo uso prolungato. Nell anziano e nel paziente con alterata funzionalità epatica (ad esempio: cirrotici, epatopatici, ecc.) questi farmaci vengono, di conseguenza, sconsigliati proprio perché in questi soggetti i processi di idrossilazione epatica sono, di per sé, già compromessi. Le conseguenze cliniche di un accumulo di BDZ a livello del SNC possono essere rappresentate da condizioni di eccessiva sedazione, astenia, alterata performance psicomotoria e cognitiva, talora ipotensione. Va precisato, inoltre, che molti dei composti inclusi in questa categoria non hanno come tali una emivita lunga (ad esempio diazepam e medazepam hanno un T 1 / 2 che si aggira intorno alle 15-20 ore); la lunghezza dell emivita è, di fatto, determinata per questi farmaci dalla formazione di un prodotto metabolico attivo: il desmetildiazepam o nordiazepam che possiede una emivita variabile dalle 48 alle 100 ore. Il nitrazepam ed il flunitrazepam (nitro-bdz), caratterizzati da una emivita plasmatica variabile dalle 24 alle 48 ore, danno luogo a fenomeni di accumulo dopo uso prolungato come nel PSICOFARMACOTERAPIA DEI PAZIENTI A RISCHIO NÓOς 1:2002; 7-46 15

NÓOς C. VAMPINI - C. BELLANTUONO LA TERAPIA DELL ANSIA E DELLA DEPRESSIONE NELL ANZIANO caso dei composti pronordiazepam-simili; la loro eliminazione risulta ulteriormente prolungata nell anziano e nel paziente epatopatico. Le BDZ ad emivita breve-ultrabreve sono caratterizzate da un emivita di eliminazione inferiore alle 24 ore. È opportuno tuttavia distinguere dal punto di vista metabolico in questa categoria due gruppi. Il primo è rappresentato da composti che vanno incontro a processi di idrossilazione epatica e che di conseguenza modificano la loro cinetica di eliminazione nell anziano, nel paziente epatopatico e nel caso vengano somministrati in associazione con farmaci che inibiscono i processi ossidativi, ad esempio cimetidina, propranololo, contraccettivi orali, alcuni AD della classe degli Inibitori Selettivi della Ricaptazione di Serotonina (SSRI). Appartengono a questo gruppo: le triazolo-bdz (alprazolam, brotizolam, estazolam, etizolam e triazolam) ed il bromazepam. La particolare struttura chimica delle triazolo-bdz determina una maggiore rapidità del processo ossidativo rispetto agli altri composti. Infatti, triazolam e brotizolam sono i composti che possiedono l eliminazione più rapida (T 1 / 2 = 2-5 ore) e la clearance dell alprazolam è più rapida di quella della maggior parte delle BDZ a metabolismo ossidativo (T 1 / 2 = 6-16). Va segnalato come l emivita dell alprazolam aumenti con l età nei soggetti di sesso maschile, mentre in quelli di sesso femminile tale effetto età-correlato è molto meno rilevante. Il secondo comprende le BDZ che vengono direttamente coniugate con acido glucuronico, e quindi eliminate. Di conseguenza, queste molecole non modificano la loro cinetica di eliminazione nemmeno nei soggetti anziani o epatopatici, né qualora vengano associate a farmaci che inibiscono i processi di idrossilazione; inoltre anche dopo somministrazioni ripetute non danno luogo a significativi fenomeni di accumulo. Appartengono a questo gruppo il lorazepam, il lormetazepam, l oxazepam, il temazepam ed il camazepam (BDZ oxazepam-simili). Nelle tabelle V e VI sono stati riportati sinteticamente i dati farmacocinetici, clinicamente rilevanti, che caratterizzano le BDZ attualmente presenti sul mercato italiano 13. Profilo di tollerabilità e sicurezza Gli effetti indesiderati delle BDZ molto spesso non sono altro che un accentuazione delle loro proprietà farmacologiche, cui gli anziani risultano particolarmente sensibili. Quattro tipi di effetti vengono riportati con maggior frequenza rispetto alla popolazione adulta giovane: sedazione eccessiva, tossicità cerebellare, riduzione delle prestazioni (performance) psicomotorie e cognitive. Altri effetti meno comuni sono rappresentati da astenia muscolare, ipotensione e vertigini. Una sedazione eccessiva può peggiorare il livello di funzionamento quotidiano di un soggetto anziano ed indurre talora stati confusionali. Specie nei soggetti molto anziani ed in quelli con deterioramento cognitivo possono verificarsi effetti paradossi, quali disinibizione comportamentale, irrequietezza psicomotoria e stati di agitazione od eccitamento, spesso ad insorgenza notturna. Infine, l eccessiva sedazione può determinare una depressione respiratoria, mentre la riduzione del tono muscolare delle vie aeree superiori abbassa la risposta ventilatoria all ipossia, peggiorando le 16

Tabella V. Benzodiazepine ad emivita medio-lunga. Principio attivo BDZ pronordiazepam simili: Clorazepato - Prazepam - Clordesmetildiazepam - Clobazam - Desmetildiazepam - Flurazepam - Clordiazepossido - Diazepam - Ketazolam - Medazepam - Pinazepam - Quazepam. Nitro-BDZ: Nitrazepam - Flunitrazepam. Caratteristiche cinetiche Emivita plasmatica tra le 24 e le 48 ore per le nitro-bdz; superiore alle 48 ore per le pronordiazepam simili. Prolungamento dell'emivita nell'anziano e nel paziente epatopatico. Metabolismo: per le BDZ pronordiazepam-simili tappa metabolica principale è la demetilazione con formazione di nordiazepam che viene successivamente idrossilato ad oxazepam e infine coniugato con acido glucuronico. Per le nitro-bdz tappa metabolica principale è la nitroriduzione e successiva coniugazione con acido glucuronico. Formazione di metaboliti attivi con emivita superiore a quella del composto di origine. PSICOFARMACOTERAPIA DEI PAZIENTI A RISCHIO NÓOς 1:2002; 7-46 Accumulo: presente dopo uso prolungato anche utilizzando una dose/die unica. Interazioni: cimetidina, propranololo, SSRI e contraccettivi orali inibiscono i processi di idrossilazione epatica (P-450) e determinano un aumento del tempo di eliminazione di queste BDZ. L'associazione con alcool aumenta gli effetti sedativi ed ipotensivi. apnee di tipo ostruttivo frequenti nei soggetti in età avanzata. La tossicità cerebellare, che si manifesta con atassia, disartria, incoordinazione ed instabilità, rappresenta un ovvio svantaggio per gli anziani, molti dei quali presentano già tremore o deficit di coordinazione. Un equilibrio precario può inoltre essere responsabile di cadute a terra e di conseguenti fratture di femore 14. La riduzione della performance psicomotoria è caratterizzata da un prolungamento del tempo di reazione, da una riduzione della rapidità e dell accuratezza dei movimenti e da una ridotta coordinazione. La presenza di questo effetto negli anziani è stata indagata sperimentalmente con somministrazioni di BDZ in acuto, per lo più su soggetti di età inferiore a 70 anni. È stata evidenziata una significativa riduzione di performance con i composti a lunga emivita, mentre con quelli a emivita breve il peggioramento risulta evi- 17

NÓOς Tabella VI. Benzodiazepine ad emivita breve ed ultrabreve. C. VAMPINI - C. BELLANTUONO LA TERAPIA DELL ANSIA E DELLA DEPRESSIONE NELL ANZIANO I GRUPPO Principio attivo Alprazolam - Bromazepam - Brotizolam - Estazolam - Triazolam. Caratteristiche cinetiche Emivita plasmatica inferiore alle 6 ore per triazolam e brotizolam, BDZ Ultrabrevi; inferiore alle 24 ore per le altre BDZ. Prolungamento dell'emivita nell'anziano e nel paziente epatopatico Metabolismo: tappa metabolica principale è l'idrossilazione con successiva coniugazione con acido glucuronico. Formazione di metaboliti attivi ma con emivita inferiore o uguale a quella del composto di origine. Accumulo: assente o minimo dopo uso prolungato. Interazioni: cimetidina, propranolo, contraccettivi orali ed SSRI (in particolare fluoxetina e paroxetina) inibiscono i processi di idrossilazione epatica (P-450) e determinano di conseguenza un rallentamento del metabolismo di queste BDZ (aumento del tempo di eliminazione). Potenziamento degli effetti sedativi e rischio di ipotensione se associate ad alcool. II GRUPPO Principio attivo BDZ oxazepam-simili: Camazepam - Lorazepam - Lormetazepam - Oxazepam - Temazepam Caratteristiche cinetiche Emivita plasmatica inferiore alle 24 ore. Nessuna modificazione dell'emivita nell'anziano e nel paziente epatopatico. Metabolismo: coniugazione diretta con acido glucuronico. Assenza di metaboliti attivi. Accumulo: assente dopo uso prolungato. Interazioni: nessuna interazione farmacologica di rilevanza clinica per assenza di processi di idrossilazione epatica. Potenziamento degli effetti sedativi ed ipotensione se associate ad alcool. dente solo con l impiego di dosaggi elevati. Ancora discusso nell ambito della terapia con BDZ è il problema correlato alla riduzione della performance cognitiva, sotto forma di amnesia anterograda e di riduzione della memoria di richiamo e dell attenzione. Negli anziani, la somministrazione di BDZ in dosi singole o l impiego in acuto possono essere associati con una 18

riduzione misurabile sia di memoria che di attenzione 15. Per quanto riguarda l assunzione a lungo termine, mancano a tutt oggi degli studi condotti specificatamente nella popolazione anziana, anche se alcune osservazioni suggeriscono che, specie in soggetti con preesistente deficit cognitivo e in quelli molto anziani, le BDZ possano ridurre ulteriormente le prestazioni cognitive, soprattutto quelle mnesiche. I dati suggeriscono, comunque, un ampia variabilità interindividuale ed i risultati degli studi sono insufficienti per trarre conclusioni definitive. L ingestione acuta, accidentale o volontaria, di dosi massive di BDZ non provoca fenomeni tossici tali da compromettere le funzioni vitali. Dal punto di vista della tossicità da sovradosaggio tutti i composti benzodiazepinici possono essere pertanto considerati abbastanza sicuri. L intossicazione acuta non provoca infatti fenomeni di depressione respiratoria, cardiovascolare o del sistema nervoso centrale, ma semplicemente astenia muscolare e profonda sonnolenza. Sono stati descritti anche sintomi quali ipotonia muscolare, ipotensione ortostatica, ipotermia, stato confusionale, atassia e disartria. Non sono stati finora segnalati casi mortali in seguito ad ingestione di dosi massive di sole BDZ in soggetti sani. Va precisato, tuttavia, che in caso di sovradosaggio, la presenza di insufficienza cardiorespiratoria da patologie preesistenti e/o la contemporanea assunzione di alcolici o di farmaci deprimenti il sistema nervoso centrale (barbiturici, analgesico-narcotici, ecc.) può risultare letale. La terapia è di tipo sintomatico e la remissione del quadro clinico avviene in genere entro le 48 ore. Come altri farmaci ad azione sedativa/ipnotica, anche le BDZ possono indurre una dipendenza fisica, caratterizzata dalla comparsa di una sindrome da sospensione o d astinenza alla brusca sospensione del trattamento stesso. Le caratteristiche farmacologiche che definiscono una sindrome da sospensione da BDZ sono elencate nella tabella VII. Non vi sono dati a sostegno dell ipotesi che la popolazione anziana abbia maggior probabilità di sviluppare dipendenza da BDZ, somministrate a dosi PSICOFARMACOTERAPIA DEI PAZIENTI A RISCHIO NÓOς 1:2002; 7-46 Tabella VII. Sintomi da brusca sospensione di benzodiazepine. Frequenti Meno frequenti Rari presenti in più del 50% dei casi di dipendenza: stati d'ansia, irritabilità, insonnia, cefalea, palpitazioni cardiache, nausea, tremori, sudorazione. presenti dal 25% al 50% dei casi di dipendenza: dolori muscolari, vomito, sensazione di instabilità e di perdita dell'equilibrio, alterazioni delle sensopercezioni con intolleranza ai suoni di elevata tonalità ed alle luci intense. convulsioni, disturbi psicotici, stati depressivi: riportati solo in pazienti trattati con alte dosi e per lunghi periodi. Bellantuono et al., 1997. 19

NÓOς C. VAMPINI - C. BELLANTUONO LA TERAPIA DELL ANSIA E DELLA DEPRESSIONE NELL ANZIANO terapeutiche, rispetto agli adulti giovani. Ciononostante, sia in ambito medico che da parte dei mass-media è stata più volte espressa la preoccupazione che venga fatto un utilizzo eccessivo di BDZ da parte degli anziani e del conseguente rischio di dipendenza farmacologica. I due fattori di rischio farmacologico più importanti per l instaurarsi del fenomeno di dipendenza sono la durata del trattamento e l impiego di dosaggi elevati. In generale, più elevata è la dose, più breve è il periodo di trattamento necessario per produrre dipendenza. Non risulta documentato che esistano BDZ particolarmente a rischio per indurre dipendenza; è invece stato dimostrato che il periodo di insorgenza, l intensità e la durata della sintomatologia che caratterizza la sindrome da sospensione variano a seconda dell emivita del farmaco. Più precisamente, con le BDZ ad emivita breve la sindrome insorge più precocemente (in genere entro 1-2 giorni), presenta una maggiore intensità dei sintomi e regredisce più velocemente (entro 5-6 giorni); con le BDZ ad emivita medio-lunga l insorgenza è più tardiva (entro 4-8 giorni), l intensità dei sintomi minore, mentre la loro remissione avviene in un periodo più lungo (entro 10-15 giorni). Il problema della ridefinizione del rapporto tra consumo cronico e dipendenza da BDZ non può non tenere conto del fatto che numerosi pazienti anziani richiedono, di fatto, un trattamento a lungo termine a causa della cronicità e/o gravità dei loro sintomi d ansia e/o dell insonnia che spesso l accompagna 78. L utilizzo di BDZ per lunghi periodi richiede pertanto una valutazione approfondita delle singole situazioni cliniche. I soggetti anziani in trattamento prolungato sono a rischio per lo sviluppo di una sindrome da sospensione in caso di brusca interruzione del trattamento stesso. A meno che non emergano motivi che giustifichino una brusca interruzione del trattamento (ad esempio reazioni idiosincrasiche, sovradosaggio) la sospensione di una terapia con BDZ deve sempre avvenire in modo graduale. Più lunga è la durata del trattamento e più elevato è il dosaggio, tanto più lungo deve essere il periodo previsto per la sospensione. È inoltre importante, dal punto di vista pratico, preparare per ciascun paziente un protocollo di sospensione individualizzato, rispettando il criterio generale della riduzione posologica di non più del 25% per settimana. Si definisce tolleranza quella situazione in cui si rende necessario l impiego di dosi sempre maggiori di farmaco per mantenere gli effetti clinici desiderati oppure quella situazione in cui una stessa dose non garantisce nel tempo gli effetti clinici ottenuti all inizio del trattamento. La tolleranza verso le BDZ non è sostenuta da meccanismi di tipo metabolico (ad esempio induzione enzimatica); di fatto anche dopo molti mesi di trattamento con la stessa dose, le concentrazioni plasmatiche sono sovrapponibili a quelle dell inizio del trattamento. Anche dal punto di vista farmacodinamico non esistono al momento dati che attestino lo sviluppo di tolleranza da uso prolungato delle BDZ. Suggerimenti per un razionale delle BDZ nell anziano Per quanto concerne l impiego più appropriato e corretto delle BDZ nel trattamento dei sintomi ansiosi e/o dell insonnia nella popolazione anziana, gli studi attualmente disponibili sono sorprendentemente scarsi. Va tenuto conto, pertanto, dei dati riferiti alla popolazione generale, corretti per i para- 20

metri differenziali di tipo farmacologico, che caratterizzano gli anziani in generale. Nella pratica clinica si devono essenzialmente valutare, nella scelta del composto, le differenze farmacocinetiche che caratterizzano le diverse molecole, in particolare: il tipo di metabolismo e il tempo di emivita plasmatica. Nei pazienti anziani è consigliabile utilizzare, nella maggior parte dei casi, BDZ ad emivita breve. I vantaggi possono essere così riassunti: assenza di fenomeni di accumulo durante somministrazioni ripetute con minore rischio di provocare effetti indesiderati quali stati di eccessiva sedazione, alterazioni significative della performance cognitiva e psicomotoria, ecc.; assenza di interazione, per i composti oxazepam-simili, con i farmaci che inibiscono i processi ossidativi, come il propranololo, la cimetidina, i contraccettivi orali, gli SSRI; minor carico metabolico da parte del fegato, dal momento che, per i composti oxazepam-simili, il metabolismo (coniugazione diretta con acido glucuronico) non implica processi di demetilazione, idrossilazione o nitroriduzione; maggiore flessibilità di dosaggio. Come regola generale per l individualizzazione del dosaggio è sempre opportuno, negli anziani, iniziare con dosi molto basse (indicativamente, la metà che negli adulti giovani) e con una o due somministrazioni giornaliere del farmaco, allo scopo di saggiare la reattività individuale (effetti terapeutici, effetti indesiderati, reazioni idiosincrasiche, ecc.). L individualizzazione del dosaggio, che può essere raggiunta quasi sempre entro la prima settimana di trattamento, deve tendere a stabilire per ciascun paziente la dose minima efficace per il controllo dell ansia. Come nel caso del dosaggio, anche la durata del trattamento con BDZ negli anziani deve essere individualizzata a seconda delle esigenze cliniche del singolo paziente. L ansia infatti, anche nel paziente anziano, è una condizione psicopatologica che può presentare un decorso estremamente variabile e comunque difficilmente prevedibile. È evidente, pertanto, che dare indicazioni sulla durata di un trattamento eccessivamente restrittive (ad esempio non più di 4 settimane) o viceversa troppo permissive (almeno 6 mesi di trattamento) rappresenta comunque una semplificazione del problema e può risultare di scarsa utilità per la pratica clinica. L esperienza clinica insegna che se in molti casi trattamenti di breve durata (alcune settimane) sono sufficienti per garantire una risoluzione completa della condizione di sofferenza del paziente, in altri invece (ad esempio ansia generalizzata) può essere necessario prolungare il trattamento anche per alcuni mesi, magari associandolo ad altri farmaci (SSRI) più risolutivi sul lungo periodo. Va ricordato che la sensibilità agli effetti farmacologici aumenta man mano che la persona invecchia: in soggetti di età superiore a 75 anni, dosaggi considerati terapeutici a 65-70 anni possono produrre effetti indesiderati più rilevanti ed i segni di deterioramento cognitivo possono essere erroneamente interpretati come correlati all età. PSICOFARMACOTERAPIA DEI PAZIENTI A RISCHIO NÓOς 1:2002; 7-46 21

NÓOς Nella tabella VIII sono riassunte le principali indicazioni che la ricerca e l esperienza clinica suggeriscono per un impiego razionale delle BDZ negli anziani. C. VAMPINI - C. BELLANTUONO LA TERAPIA DELL ANSIA E DELLA DEPRESSIONE NELL ANZIANO Ansiolitici non benzodiazepinici Buspirone. Il buspirone viene considerato un agonista parziale della serotonina e l effetto ansiolitico deriva, probabilmente, da una riduzione della trasmissione serotoninergica nel SNC. I pochi studi clinici effettuati sulla popolazione anziana documentano un efficacia ansiolitica equivalente a quella delle BDZ ed un profilo di tollerabilità caratterizzato in genere da minore sedazione 11. L esperienza clinica è, comunque, assai ridotta e non consente di trarre alcuna conclusione sulle indicazioni e controindicazioni di questo composto negli anziani. A differenza delle BDZ, la latenza di azione ansiolitica di questo farmaco risulta di alcune settimane e non consente, ovviamente, un controllo immediato degli stati d ansia acuti; pertanto, il buspirone risulta inadatto nei pazienti per i quali si ritiene che una risoluzione della sintomatologia ansiosa debba avvenire in tempi brevi 16. Analogamente a quanto riportato negli adulti giovani, nel 10% della popolazione anziana si è osservato un peggioramento dell ansia nel corso delle prime settimane. Tra gli effetti indesiderati riportati con una certa frequenza e spesso causa di interruzione del trattamento con BSP sono segnalati: sonnolenza, nausea, vertigini e cefalea; con minore frequenza sono stati anche riportati, irritabilità, insonnia, nausea e parestesie. Tabella VIII. Indicazioni per l impiego delle BDZ nell anziano. 1. Prescrivere solo la dose minima efficace e limitare la durata del trattamento 2. Utilizzare preferibilmente BDZ a breve emivita (alprazolam, lorazepam, oxazepam) o ultrabreve (es. triazolam) 3. Evitare di prescrivere BDZ a pazienti confusi o dementi 4. Valutare una possibile interazione tra BDZ e sostanze depressogene del SNC (quali alcool, prodotti da banco contenenti antistaminici, ecc.). Tale interazione può indurre eccessiva sedazione, confusione mentale, comportamento disinibito o agitazione 5. Durante un ricovero ospedaliero, prescrivere BDZ con cautela a soggetti anziani in terapia con ipnotici, sedativi non benzodiazepinici, analgesici o narcotici 6. Nelle sindromi ansiose ad andamento cronico (DOC, DAP, GAD) dove sono considerati di scelta gli SSRI, le BDZ possono essere utili all inizio del trattamento a scopo ansiolitico e/o come ipnoinducenti. 22

β-bloccanti. Mentre è sufficientemente documentata l efficacia dei β-bloccanti nel trattamento dell ansia, dell agitazione e dei comportamenti aggressivi in anziani affetti da demenza, non ci sono studi controllati effettuati su anziani con sintomi d ansia e senza malattie neurologiche concomitanti. L effetto dei β-bloccanti nella riduzione dei sintomi autonomici associati all ansia (ad esempio sudorazione, tachicardia, palpitazioni, tremori) risulta teoricamente utile anche negli anziani, ma il loro impiego clinico è fortemente limitato dal profilo di tollerabilità sfavorevole per quanto riguarda l apparato cardiovascolare e respiratorio 17. Antidepressivi. L impiego di antidepressivi (AD), in particolare di quelli che potenziano la trasmissione serotoninergica (SSRI e venlafaxina), è considerata una pratica razionale nei pazienti affetti da Disturbo Ossessivo Compulsivo (DOC), Disturbo da Ansia Generalizzata (GAD), Fobie e Disturbo da Attacchi di Panico (DAP) 18. Negli anziani gli AD possono rivelarsi utili anche nei casi, molto frequenti, di sintomatologia mista ansioso-depressiva in cui il disturbo dell umore venga diagnosticato come primario. Invece, nel disturbo d ansia in cui sia presente secondariamente una deflessione del tono dell umore, l utilizzo in monoterapia di una BDZ consente di mantenere nell anziano un rapporto rischio-beneficio più favorevole che con altre classi di psicofarmaci 19. In caso di dubbio diagnostico, è preferibile attuare ex-adiuvantibus un trattamento antidepressivo, dal momento che una terapia con sole BDZ può cronicizzare un eventuale nucleo depressivo sottostante. PSICOFARMACOTERAPIA DEI PAZIENTI A RISCHIO NÓOς 1:2002; 7-46 Antistaminici. Composti ad attività antistaminica (ad esempio difenidramina, prometazina) vengono talora impiegati nella gestione in acuto dell ansia e dell agitazione, anche per la disponibilità di formulazioni per uso intramuscolare. In realtà questi composti, nei quali gli effetti anticolinergici prevalgono sul debole effetto ansiolitico, possono indurre negli anziani sedazione eccessiva e confusione. Se somministrati in concomitanza con farmaci ad attività anticolinergica possono inoltre provocare stati di grave agitazione e talora delirium. Antipsicotici. Nonostante l ampio uso che viene fatto di antipsicotici (AP) tradizionali per il trattamento dell ansia e dell agitazione negli anziani, specie in setting istituzionali, va ribadito come tale prassi non venga considerata razionale nella maggior parte dei casi. Gli AP si caratterizzano, infatti, per un profilo di tollerabilità particolarmente sfavorevole in soggetti fragili (ad esempio effetti extrapiramidali acuti, discinesia tardiva, tossicità autonomica, cardiovascolare, ecc.). I nuovi AP (in particolare, olanzapina e risperidone a basse dosi) offrono un rapporto rischio/beneficio più favorevole rispetto a quelli tradizionali. Anche se non vi sono dati specifici sul loro impiego nei sintomi d ansia degli anziani, è abbastanza documentata la loro efficacia nel trattamento dell agitazione e dei disturbi comportamentali in corso di demenza 20. 23

NÓOς I DISTURBI DEPRESSIVI C. VAMPINI - C. BELLANTUONO LA TERAPIA DELL ANSIA E DELLA DEPRESSIONE NELL ANZIANO La depressione non è una conseguenza inevitabile della vecchiaia, ma rappresenta un disturbo relativamente frequente in età avanzata. D altra parte, essa viene spesso sottodiagnosticata e sottotrattata per una serie di pregiudizi di ordine clinico e culturale, quali, ad esempio, il ritenere che l impiego di AD negli anziani sia troppo rischioso e che gli anziani stessi siano troppo rigidi per poter modificare il loro stato psicologico. La diagnosi può inoltre essere resa difficoltosa dalla coesistenza di malattie somatiche e/o di deterioramento cognitivo di vario grado. Il mancato riconoscimento porta inevitabilmente ad un mancato trattamento o comunque all adozione di misure terapeutiche inadeguate. Le conseguenze psicologiche e fisiche di un non trattamento possono essere gravi. Una depressione in un soggetto anziano, se non curata, presenta, infatti, un elevato tasso di ricadute e di cronicizzazione e determina un incremento della mortalità, naturale e per suicidio, una prognosi peggiore delle malattie somatiche concomitanti ed un più frequente ricorso al ricovero ospedaliero ed all inserimento in strutture residenziali 21. I dati epidemiologici che riguardano la depressione in età senile variano a seconda della popolazione studiata (istituzionalizzata o meno) e del metodo di identificazione. Mentre la prevalenza dei disturbi depressivi, definiti da criteri formali, nella popolazione anziana, appare simile a quella degli adulti giovani, la presenza di sintomi depressivi risulta molto più comune negli anziani rispetto alla popolazione adulta. Gli studi condotti nel setting della medicina generale evidenziano come il tasso di prevalenza della Depressione Maggiore (DM) è del 10% circa e quello di sintomi depressivi clinicamente rilevanti è pari al 20%. Questi valori risultano sensibilmente più elevati nei reparti ospedalieri ed ancora di più nelle strutture residenziali, dove la prevalenza dei pazienti con sintomi depressivi raggiunge il 40% 22. La classificazioni dei disturbi depressivi riportate dai due sistemi diagnostici attualmente più diffusi, il DSM-IV e l ICD-10, identificano due entità clinicamente rilevanti, definite, rispettivamente: Episodio Depressivo Maggiore ed Episodio Depressivo. In realtà, sia il DSM-IV che l ICD-10 sono stati validati su popolazioni di soggetti adulti giovani, non tenendo in considerazione le peculiarità cliniche di altre fasce di età. La depressione cosiddetta late-onset, che insorge cioè dopo i 60-65 anni di età, presenta quadri clinici peculiari e differenti rispetto a quelli tipici dell adulto giovane: le differenze appaiono correlate principalmente agli effetti patoplastici dell età e di eventuali patologie somatiche concomitanti ed alle differenti caratteristiche delle coorti generazionali, man mano che queste invecchiano (tabella IX). Un applicazione acritica dei criteri diagnostici convenzionali alle condizioni psicopatologiche di soggetti anziani può pertanto dar luogo ad una stima per difetto dei disturbi depressivi gravi e ad un eccesso di diagnosi di altri disturbi depressivi (ad esempio distimia) o di disturbi d ansia. Un approccio diagnostico dimensionale, basato cioè sulla valutazione sintomatologica, si rivela quindi più corretto e più utile nella pratica clinica rispetto ad un approccio categoriale, basato cioè sull identificazione di sindromi cliniche discrete 23. 24

Tabella IX. Presentazioni cliniche della depressione: confronto tra anziani ed adulti giovani. ANZIANI Le lamentele per l umore depresso possono essere assenti, ma è presente perdita di piacere e interesse Comuni le preoccupazioni somatiche, specialmente per sintomatologia dolorosa e facile stancabilità Spesso presente pseudodemenza o difficoltà mnemoniche soggettive Insonnia molto frequente Agitazione frequente, talora prevalente nel quadro clinico, spesso accompagna l ansia Pensieri suicidari non frequentemente espressi Comportamenti suicidari molto frequenti ADULTI GIOVANI L umore depresso è il sintomo chiave Preoccupazioni somatiche meno comuni Raramente presente pseudodemenza Insonnia frequente Agitazione non frequente Pensieri suicidari più frequentemente espressi Possibili comportamenti suicidari PSICOFARMACOTERAPIA DEI PAZIENTI A RISCHIO NÓOς 1:2002; 7-46 Katona & Livingston, 1997 Depressione vascolare. La depressione vascolare è un concetto innovativo, tuttora oggetto di approfondimento, che considera la patologia cerebrovascolare come correlata in senso eziopatogenetico all insorgenza di alcuni quadri depressivi in età geriatrica. Essa viene definita clinicamente come caratterizzata, in presenza di fattori di rischio vascolare, da un maggior deterioramento cognitivo, da rallentamento psicomotorio e da una minore ideazione depressiva rispetto alle forme non vascolari. Alla RMN si evidenziano alterazioni caratteristiche, sotto forma di zone di iperintensità in sede sottocorticale, sia a livello della sostanza bianca che dei gangli della base, che corrisponderebbero a lesioni vascolari da microinfarti. I soggetti con depressione vascolare hanno un età di esordio più elevata ed una minor incidenza familiare per depressione rispetto ai controlli (solo depressi anziani) e presentano una ridotta risposta ai trattamenti AD 24. Trattamento farmacologico dei disturbi depressivi. I risultati degli studi controllati che documentano l efficacia degli AD nella fase acuta della depressione dell anziano, riportano tassi di risposta variabili dal 50% al 70%, 25

NÓOς C. VAMPINI - C. BELLANTUONO LA TERAPIA DELL ANSIA E DELLA DEPRESSIONE NELL ANZIANO rispetto al 30% del placebo. Il tasso di risposta è quindi leggermente inferiore a quello riportato negli studi effettuati sugli adulti giovani 25. L interpretazione dei dati di letteratura non può, però, non tenere conto di alcuni problemi metodologici. Anzitutto, la maggior parte degli studi clinici risultano effettuati su pazienti di età compresa tra 55 e 65 anni, mentre pochissime informazioni sono disponibili per quanto riguarda i soggetti di oltre 80 anni. Questa carenza può dipendere dal fatto che l età minima di arruolamento nei trial clinici viene mantenuta bassa per facilitare il reclutamento dei pazienti. Le informazioni ottenute da trial effettuati su pazienti più giovani di una generazione, non sono estrapolabili alla popolazione dei grandi anziani; a tutt oggi non è possibile pertanto definire linee guida per un trattamento razionale con AD nei pazienti di età superiore agli 80 anni 26. Inoltre, i pazienti descritti negli studi clinici sono solitamente selezionati in modo da essere liberi da malattie somatiche e da terapie farmacologiche concomitanti. In altri termini, essi costituiscono un campione atipico della popolazione anziana depressa che si incontra nella pratica clinica. La maggior parte degli studi clinici richiedono la presenza di Depressione Maggiore come criterio di inclusione; peraltro, come si è detto in precedenza, la depressione late-onset differisce per sintomatologia, decorso ed outcome dalla depressione insorta in età giovanile-adulta e corrisponde solo parzialmente ai criteri indicati dal DSM-IV per la Depressione Maggiore. Indicazioni per il trattamento farmacologico. La decisione di trattare farmacologicamente un paziente anziano che presenta un episodio depressivo deve essere presa in base alla gravità delle manifestazioni cliniche che caratterizzano l episodio stesso. Va tenuto presente che, a differenza di quanto si verifica con i soggetti giovani, negli anziani le depressioni di media gravità rispondono al trattamento con i farmaci AD alla stregua delle forme più gravi, a riprova del fatto che la depressione senile è un entità clinica diversa o almeno che necessita di una diversa valutazione. Elementi decisivi per valutare la gravità di una depressione e quindi la necessità di un trattamento farmacologico sono: la presenza e rilevanza dei sintomi patognomonici, la durata dell episodio nel tempo (almeno 2 settimane), il grado di riduzione del funzionamento psicosociale e dell autonomia. La decisione di iniziare un trattamento con AD richiede sempre un accurata valutazione, oltre che degli aspetti psicopatologici, anche di eventuali fattori scatenanti (psicologici, biologici, fisiopatologici, ecc.) che possono aver contribuito all insorgenza dell episodio depressivo. Una corretta identificazione di tali fattori può infatti garantire un approccio terapeutico-assistenziale più completo ed individualizzato. Indicazioni per scelta del farmaco antidepressivo. La scelta del farmaco antidepressivo da impiegare in un paziente anziano deve essere fatta tenendo 26