CLI NON RIVASCOLARIZZABILE

CLI NON RIVASCOLARIZZABILE Trattamento medico dell arteriopatia diabetica non rivascolarizzabile Dr. Patrizia Maltempi U.O.C. Chirurgia Vascolare Ospedale S. Carlo Borromeo - Milano - FALLIMENTO DELLA CHIRURGIA - MOTIVI ANATOMICI Assenza di valida arteria ricevente Assenza di run-of Assenza di vene per graft - CONDIZIONI CLINICHE DEL PZ Gravi co-morbilità Trattamento medico dell arteriopatia diabetica non rivascolarizzabile PAD CLI CLI storia naturale 2-9% (pz. non diabetico); 4-18% (pz diabetico). Gangrena 9% (pz. non diabetico); 40% (pz diabetico). NON CI SONO DIFFERENZE DI TRATTAMENTO DELLE ARTERIOPATIE TRA DIABETICI E NON DIABETICI Amputazione maggiore Mortalità Mortalità dopo amputazione maggiore 25-30% entro un anno. 10-30% entro un anno. 5-20% perioperatoria, 40% a 2 anni. Seconda amputazione 30% a due anni Cochrane 2010 1

TERAPIA OBIETTIVI PRIMARI TASC II (D7.1) Alleviare il dolore ischemico Guarire le ulcere (neuro)ischemiche Prevenire l amputazione Migliorare la funzione e la qualità della vita Prolungare la sopravvivenza (sopravvivenza senza amputazione) OPZIONI TERAPEUTICHE TERAPIA MEDICA Ottimizzazione glicemia Prostanoidi TERAPIA ADDIZIONALE Spinal Cord Stimulation Ossigeno Terapia Iperbarica TERAPIA GENICA Prostanoidi di maggior uso nella ischemia critica PROSTAGLANDINE 60 mg in 3 ore per 3 settimane PROSTACICLINE 0.5-2 ng/kg/min in 6 ore al giorno per 2-4 settimane Alprostadil - PGE1 Iloprost - PGI2 (ANALOGO SINTETICO) PROSTANOIDI EFFETTI FARMACOLOGICI ANTIAGGREGANTE ANTI INFIAMMATORIO PROTETTIVO ENDOTELIALE VASODILATANTE PROFIBRINOLITICO 2

PROSTANOIDI: CONTROINDICAZIONI -Ischemia miocardica inducibile dimostrata -Scompenso cardiaco acuto cronico classe NYHA II- IV -Gravi coronaropatie -Emorragia in atto o eccessivo rischio emorragico TASC (2000) Patients who have a viable limb in whom revascularization procedures are impossible, carry a poor chance of success or have previously failed, and particularly when the alternative is amputation, may be treated with prostanoids JVS Jan, 2000 TASC II (2007) Prostanoidi nella CLI Studi precedenti con prostanoidi hanno suggerito un miglioramento della guarigione delle ulcere ischemiche e una riduzione delle amputazioni [A] Recenti trials non sostengono il beneficio dei prostanoidi sulla sopravvivenza libera da amputazione [A] Non ci sono altre farmacoterapie che possono essere raccomandate per il trattamento della CLI [B] Raccomandazione 28 TASC II PGE1: 3 studi riduzione delle dimensioni dell ulcera PGI2: 6 studi non tutti hanno risultati positivi. Una metanalisi ha dimostrato nei pz trattati una probabilità superiore di sopravvivenza (55%vs35%) e di conservare entrambe gli arti inferiori, durante il f-u. Nella pratica clinica, l Iloprost sembra essere di beneficio in circa il 40% dei pz non passibili di rivascolarizzazione. 3

Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular disease (2007)-ESC Medical treatment of critical limb ischaemia The only pharmacological agent so far convincingly show to have a positive influence on the prognosis of patients with critical limb ischemia is a synthetic prostacyclin (Iloprost), which is given intravenously daily for a period of 2-4 weeks. In a meta-analysis (Loosemore 1994), rest pain and ulcer size impruved in comparison with placebo. More importantly, the probality of being alive with both legs still intact after 6 months was 65%in the Iloprost-treated group, comparated with 45%in the placebo-treated patients,, ESC-Guidelines on diabetes, prediabetes, and cardiovascular disease (2007) Raccomendations An alternative treatment for patients with critical limb ischaemia not suited for revascularization is prostacyclin infusion. Class IIa, Level of Evidence A COCHRANE 2010 Prostanoids for critical limb ischaemia (review) PROSTANOIDI: 20 TRIAL ( da 532 studi esaminati) -riduzione dolore a riposo (RR1.32, 95%CI1.10 to 1.57) -guarigione ulcere (RR1.54, 95% CI 1.22 to 1.96) -eventi avversi (RR2.35, 95%CI 1.99 to 2.78): mal di testa, flushing al volto, nausea, vomito, diarrea, strie rosse vena. -Nessuna significatività sull amputazione e la mortalità, vs placebo. COCHRANE 2010 Prostanoids for critical limb ischaemia (review) Sottogruppo ILOPROST vs placebo: - riduzione dolore a riposo (RR1.54,95% CI 1.19 to 1.99) - guarigione dell ulcera (RR 1.80, 95% CI 1.29 to 2.50) - riduzione amputazione maggiore(rr 0.69, 95%CI 0.52 to 0.93) - eventi avversi (RR 2.05, 95%CI 1.68 to 2.49) 4

COCHRANE 2010 Prostanoids for critical limb ischaemia (review) CONCLUSION Despite some positive results regarding rest-pain relief, ulcer healing and amputations, there is no conclusive evidence based on a high quality metaanalysis of omogeneous randomised long term clinical trials, regarding efficacy and safety of different prostanoids in patients with CLI. ESC-Guideline on the diagnosis and treatment of peripheral artery disease 2011 If revascularization is impossible, prostanoids may be considered Raccomandation: Class II b, Level (of evidence) B SPINAL CORD STIMULATION Procedura che prevede la stimolazione elettrica dei cordoni posteriori del midollo spinale: T10-T12 per gli arti inferiori. Prevede l utilizzo di un catetere introdotto nello spazio peridurale (L 3-4) e posizionato in RX scopia. Collegato ad un generatore di corrente determina una stimolazione modulabile dei cordoni posteriori. Spinal Cord Stimulation (SCS) Stimolazione antidromica di fibre C vasodilatanti Inibizione segmentaria di fibre vasocostrittrici Interazione centri vasoregolatori Sistema Nervoso Autonomo Liberazione di sostanze vasodilatanti Neoangiogenesi capillare Riduzione aggregabilità piastrinica Miglioramento filtrazione ematica Diminuizione viscosità ematica 5

SISTEMA DI NEUROSTIMOLAZIONE Elettrocatetere epidurale Catetere L-L TASC II SCS in CLI la stimolazione del midollo spinale è significativamente più efficace rispetto al trattamento conservativo nel migliorare il salvataggio dell arto in pz senza indicazione alla rivascolarizzazione,, (Cochrane Database 2003 ) 6

SCS COCHRANE 2009 10 studi considerati (su 19) 6 trial dal 1994 al 2003; 444 pz. SCS + trattamento conservativo vs trattamento conservativo Endpoint primario di tutti gli studi: Salvataggio dell arto ( amputazione maggiore a 12 mesi). RISULTATI SCS (COCHRANE 2009) SALVATAGGIO DELL ARTO Ogni singolo studio non ha mostrato differenze significative a 12-18-24 mesi, ma solo un trend positivo che diventava più importante nel sottogruppo di pz selezionati con misurazione della TcpO2 iniziale. Il pool degli studi dimostra significatività a 12 mesi (RR 0.74, 95%CI 0.57 to 0.94;RD-0.11,95%CI -0.20 to -0.02). Tale risultato significa che 9 pz devono essere trattati per prevenire 1 amputazione maggiore (NNT ;95% CI 5 to 50). RISULTATI SCS (COCHRANE 2009) RIDUZIONE DEL DOLORE Una significativa riduzione del dolore si è ottenuta in entrambi i trattamenti, ma nei pz trattati anche con SCS, si è dimostrata una significativa minor richiesta di analgesici. GUARIGIONE DELLE ULCERE Non è stata rilevata differenza significativa tra i due tipi di trattamento. Non sono state trovate differenze tra i pazienti diabetici e i non-diabetici RISULTATI SCS (COCHRANE 2009) COMPLICANZE Problemi nell impianto 8% Re-intervento(dislocazione-rottura del lead) 12% Infezione del lead o tasca sottocutanea 3% Rischio di tutte le complicanze 17% COSTI (solo 1 studio) A 2 anni: gruppo SCS = 36.500 conservativo= 28.600 differenza 7.900 (P<0,009) 7

COCHRANE 2009 Spinal cord stimulation for non-reconstructable chronic critical leg ischaemia (Review) Conclusioni Ci sono evidenze sugli end point MA bisogna considerare le complicanze e i costi! Centri specializzati di riferimento OSSIGENO-TERAPIA IPERBARICA Trattamento della ipossia tissutale nelle ulcere croniche refrattarie alla guarigione. Iperossigenazione dei tessuti Attivazione dei fibroblasti Inibizione delle citochine Stimolazione dei fattori di crescita tissutali Effetti antibatterici Potenziamento degli antibiotici Riduzione della chemiotassi leucocitaria OSSIGENO TERAPIA IPERBARICA Da 40 anni Più utilizzata in Nord America,Russia,Cina,Cuba che in Europa e Australia Camera iperbarica Somministrato ossigeno puro al 100% per via respiratoria Pressione 2-2,5 ATA Da 60 a 120 min 1 o 2 volte al g. Da 15 a 30 trattamenti TASC II-OTI in CLI La Cochrane review (2004) ha concluso che la terapia iperbarica riduce significativamente il rischio di amputazione maggiore nei pz con ulcere diabetiche. Tuttavia i risultati dovrebbero essere interpretati con cautela a causa di difetti metodologici. Altre patologie correlate all AOP e al diabete non sono state valutate usando questo tipo di trattamento. Perciò, data l assenza di un beneficio provato e l alto costo, questa terapia non è generalmente raccomandata. L ossigeno iperbarico può essere considerato in pz selezionati con ulcere ischemiche che non hanno risposto o non sono candidati alla rivascolarizzazione.,, 8

COCHRANE 2012 Hyperbaric oxigen therapy for chronic wounds (Review) Aumenta la percentuale di guarigione delle ulcere diabetiche? Aumenta la percentuale di guarigione delle ulcere arteriose degli arti inferiori? Riduce la proporzione di pz con ulcera diabetica del piede da sottoporre a minore o a maggiore amputazione? Riduce la proporzione di pz con ulcera arteriosa degli arti inferiori da sottoporre a minore o a maggiore amputazione? L OTI è sicura a breve e a lungo termine? COCHRANE 2012 Hyperbaric oxigen therapy for chronic wounds (Review) Conclusioni (9 trials dal 1992 al 2011) Significativo miglioramento delle ulcere diabetiche del piede a 6 settimane( RR5.20; P=0.02) ma non a f-up a lungo termine (1 anno o più: RR 9.53; P=0.15). Inoltre non ci sono evidenze sufficienti per raccomandare un appropriato momento per iniziare la terapia Alcuni studi indicano una riduzione della percentuale delle amputazioni maggiori nei pz diabetici con lesioni al piede, il pool degli studi non rileva significatività statistica(rr 0.36, 95% CI 0.11to1.18,P=0.08).Un potenziale importante effetto sulle amputazioni maggiori non può essere confermato in questa analisi Non sono state trovate evidenze di incremento della guarigione delle ulcere arteriose COCHRANE 2012 Hyperbaric oxigen therapy for chronic wounds (Review) Conclusioni (9 trials dal 1992 al 2011) Ci vogliono grandi trials randomizzati dotati di maggior rigore metodologico per definire la vera misura del beneficio della OTI: Individuare le patologie e il loro grado di severità che possano trarre vantaggio dal trattamento Per quanto tempo ci si possa aspettare che l effetto persista La dose di ossigeno più appropriata Una valutazione economica TASC II Trial preliminari di trasferimento genico intramuscolare utilizzando plasmidi puri di DNA codificante per il phvegf165 hanno dato risultati promettenti sui sintomi della CLI mentre altri erano negativi. Molti trials che utilizzano vettori virali per aumentare l efficienza del trasferimento genico sono in corso. Inoltre il VEGF, il fattore di crescita dei fibroblasti, l angiopoietina e altri fattori di crescita sono in fase di studio. Trials preliminari di iniezione intramuscolare di cellule autologhe mononucleari di midollo osseo per stimolare la crescita vascolare sono stati promettenti. L a maggior parte dei trials sono in fase I o II e l uso appropriato della terapia genica nella pratica vascolare deve essere ancora provata,, 9

THERAPEUTIC ANGIOGENESIS Fattori di crescita angiogenetici per stimolare neovascolarizzazione. Geni codificanti i fattori di crescita angiogenetici (plasmidi-dna nudi o associati a vettori virali o non virali es. liposomi) Cellule mononuclate di derivazione midollare autologhe (CMN-m caratteristiche morfo-funzionali simili a stem cell) secernenti fattori di crescita angiogenetici e citochine angiogenetiche. Vie di somministrazione iniezione i.m. anche ripetute; intra arteriosa. VEGF FATTORI DI CRESCITA ANGIOGENETICI in phase II angiogenesis gene therapy trials vascular endothelial growth factor FGF fibroblast growth factor HIF-1α hypoxia-inducible factor 1 HGF hepatocyte growth factor Del-1 developmentally regulated endothelial cell locus-1 Trial 8/176 Anno Fatt. cre. Vettore Via N pz. Endpoint I Risultato VEGF PVD 2002 VEGF Adenovirus Art. 54 neovasc. pos RAVE 2003 VEGF Adenovirus i.m. 105 claudicatio neg GRONINGEN 2006 VEGF Plasmide i.m. 54 amputazione neg TALISMAN 2008 FGF Plasmide i.m. 125 ulcera Endpoint II amputazione WALK 2010 HIF-1 Adenovirus i.m. 300 claudicatio neg HGF-STAT 2010 HGF Plasmide i.m. 104 TcPO2 pos HGF-CLI 2010 HGF Plasmide i.m. 40 dolore ulcera pos DELTA-1 2007 Del-1 Plasmide i.m. 105 claudicatio neg neg pos Effect of fibroblast growth factor NV1FGF on amputation and death: a randomised placebo-controlled trial of gene therapy in critical limb ischaemia ( TAMARIS) Studio fase III, pz. 525 (età media 70 anni, uomini 70%, 53% dibetici, CAD 47%), CLI non rivacolarizzabili. 171 centri. Randomizzazione (1:1 ratio) a NV1FGF vs placebo. Somministrazione: n 8 iniezioni i.m. nel arto ischemico nei giorni 1, 15, 29,43. Endpoint I : intervallo libero da amputazione maggiore o morte ad un anno. Risultati: nessuna differenza per endpoint I, tra i 2 gruppi (amputazione o morte 36% nel gruppo trattato, 33% nei controlli; hazard ratio 1 11, 95% CI 0 83-1 49; p=0 48). Non significativi problemi di sicurezza del farmaco. Belch J. The Lancet 2011; 377: 1929-37 10

Meta-analysis of phase II clinical trials of angiogenesis gene therapy in CLI Analisi di N 6 RCTs La terapia angiogenetica, a prescindere dal fattore di crescita impiegato e dalla via di somministrazione, migliora significativamente (OR=1.437) la guarigione delle ulcere e il dolore a riposo, nei pazienti con CLI. La terapia angiogenetica può pertanto essere impiegata nei pazienti non rivascolarizzabili. De Haro J. Heart Vessel 2009;24:321-8 THERAPEUTIC ANGIOGENESIS in CLI Cellule MonoNucleate autologhe di derivazione midollare (CMN-m) CMN-m aumentano la densità capillare e i circoli collaterali, in modelli animali di ischemia degli arti. CMN-m hanno caratteristiche morfo-funzionali simili alle stem cells; forniscono cellule progenitrici endoteliali; secernono citochine e fattori di crescita angiogenetici. CMN-m presenti soprattutto nel midollo osseo, ma anche nel sangue periferico. CMN-m aumentano nel sangue periferico dopo somministrazione di G-CSF. CMN-m si ottengono dal midollo con aspirato-midollare o dal sangue periferico, previa mobilizzazione con G-CSF x 4-5 giorni, con citoaferesi. Vengono somministrate nell arto ischemico per via i.m. o arteriosa. COCHRANE 2011 local intramuscolar transplantation of autologous mononuclear cells for CLI Considerati 37 studi: Analizzati 2 studi randomizzati e controllati ( 48 pz). Eliminati 35 case reports o studi non controllati. THERAPEUTIC ANGIOGENESIS local intramuscolar transplantation of autologous mononuclear cells for CLI pz. 28 diabetici, CLI, non rivascolarizzabili; G-CSF s.c. x 5 giorni aferesi di CMN-m dal sangue periferico iniezione i.m. nell arto ischemico. I controlli erano trattati con PGE1. Endpoint I : dolore a riposo, claudicatio, ABI, perfusione ematica (laser doppler, angiografia), a 3 mesi. Follow-up 3 mesi. Risultati: miglioramento significativo dell endpoint I, nei trattati; riduzione significativa delle amputazioni, nei trattati. Eventi avversi: non eventi avversi nè morti, nel gruppo trattato. Huang P. Diabetes Care 2005 11

THERAPEUTIC ANGIOGENESIS local intramuscolar transplantation of autologous mononuclear cells for CLI pz. 29, CLI, non rivascolarizzabili; CMN-m da aspirato midollare iniezione i.m. nell arto ischemico. I controlli trattati con terapia conservativa non precisata. Endpoint I : ABI, dolore a riposo, ulcera, a 6 mesi. Follow-up 6 mesi. Risultati: miglioramento dell endpoint I non significativo rispetto ai controlli; riduzione significativa delle amputazioni, nei trattati. Eventi avversi: non precisati. Barc P. Acta Angiologica 2006. COCHRANE 2011 local intramuscolar transplantation of autologous mononuclear cells for CLI Entrambi gli studi sono classificati come B (rischio moderato di bias, metodologia non chiara,.), perciò la qualità complessiva dell evidenza deve considerarsi moderata. Conclusioni: i limitati dati dei trials pubblicati, suggerisce una evidenza troppo piccola, per sostenere questo trattamento. Studi randomizzati, controllati, con maggior numero di pazienti, sono necessari per ottenere una adeguata potenza statistica, per definire il ruolo dell impianto intramuscolare di cellule mononucleate di derivazione midollare, nei pazienti con CLI. Terapia CLI non rivascolarizzabile CONCLUSIONI I Tutte le opzioni terapeutiche considerate si fondano su livelli di evidenza non elevati (trials con piccolo numero di pz., disomogenei, bias, breve follow-up, undereporting) ne derivano raccomandazioni deboli. I prostanoidi migliorano significativamente il dolore e le ulcere; la PGI-2 riduce il rischio di amputazione maggiore a 6 mesi; mancano studi con follow-up a lungo termine (evidenza B; raccomandazione IIB; ESC 2011) La SCS riduce il rischio di amputazione maggiore a 12 mesi (NNT 9). Non è significativamente efficace sul dolore o sulla guarigione delle ulcere. L impianto è gravato da un numero di complicanze rilevante (17%; NNH 6), andrebbe effettuato in Centri dedicati di riferimento. Dovrebbe essere riservato a casi elezionati, anche in considerazione dei costi significativamente maggiori. Terapia CLI non rivascolarizzabile CONCLUSIONI II OTI migliora significativamente le ulcere diabetiche del piede a 6 settimane, ma non nel lungo termine (un anno). Non è efficace nelle ulcere ischemiche. La angiogenesi terapeutica: i limitati dati dei trials pubblicati, suggeriscono una evidenza troppo piccola, per sostenere questo trattamento. Studi randomizzati, controllati, con maggior numero di pazienti, sono necessari per ottenere una adeguata potenza statistica, per definire il ruolo dell impianto intramuscolare di cellule mononucleate di derivazione midollare, nei pazienti con CLI. 12