Mutazioni cromosomiche. Le mutazioni cromosomiche sono la causa più frequente di aborto precoce e una importante causa di ritardo mentale nell uomo

Mutazioni cromosomiche Le mutazioni cromosomiche sono la causa più frequente di aborto precoce e una importante causa di ritardo mentale nell uomo

Mutazioni cromosomiche Variazioni della struttura Variazioni del numero Delezione Duplicazione Inversione Traslocazione Aneuploidie Sbilanciate Bilanciate Nullisomia Monosomia Trisomia Tetrasomia Variazioni del numero di assetti cromosomici Monoploidia Poliploidia

Tipi di mutazioni cromosomiche

Principali caratteristiche delle mutazioni cromosomiche Sono variazioni rispetto alla situazione normale della struttura o del numero dei cromosomi Possono avvenire spontaneamente o essere indotte da agenti fisici, chimici o biologici Causano anomalie nel numero o nella posizione dei geni oppure perdita di funzione se la rottura cromosomica avviene all interno del gene Nell uomo causano: aborti spontanei (50%), infertilità, malformazioni congenite, ritardo mentale e neoplasie Generano variabilità genetica pertanto sono fondamentali per il processo evolutivo Sono identificabili attraverso l analisi del cariotipo o per FISH, Fluorescence In Situ Hybridization

Le mutazioni cromosomiche si riconoscono mediante analisi del cariotipo Trisomia del Cromosoma 21 Sindrome di Down

Struttura di un cromosoma eucariotico

I cromosomi. Analisi del cariotipo

Bandeggio con Giemsa (G)

Cariotipo umano analizzato con la FISH (Ibridazione in situ con sonde fluorescenti)

Origine dei riarrangiamenti cromosomici

Anomalie strutturali Riarrangiamenti sbilanciati Delezioni. Aploinsufficienza e pseudodominanza Duplicazioni Cromosomi soprannumerari anomali Cromosomi ad anello Isocromosomi Cromosomi dicentrici

Delezioni Le delezioni in omozigosi sono quasi sempre letali Le delezioni in eterozigosi sono spesso deleterie per i seguenti motivi: Aploinsufficienza Manifestazione fenotipica di mutazioni recessive per pseudo-dominanza

Esempio di delezione nell uomo

Duplicazioni Le duplicazioni possono retromutare Possono causare fenotipi anormali perché causano squilibrio del normale dosaggio genico Le duplicazioni hanno un importante ruolo nell evoluzione dei genomi. Sono fonte di ulteriore materiale genetico, capace di evolvere verso nuove funzioni

Crossing-over ineguale tra sequenze ripetitive 11_09.jpg

Le duplicazioni come conseguenza di Crossing-over ineguale

Ruolo della duplicazione cromosomica nell evoluzione 12_03.jpg

Dieta ed evoluzione del gene dell amilasi Popolazioni con dieta ad alto contenuto in amido - 14 copie Popolazioni con dieta con basso contenuto in amido - 6 copie Scimpanzè - 2 copie

Evoluzione dei geni delle globine

Amplificazione di protoncogeni Double minute Regioni colorate in modo omogeneo (HSRs) Oncogene NMYC nei neuroblastomi

Riarrangiamenti bilanciati Inversioni (pericentrica e paracentrica). Problemi nella meiosi Traslocazioni (reciproche e Robertsoniane). Inserzioni Sbilanciamenti nella progenie

Inversioni Possono provocare la perdita di funzione di un gene se il punto di rottura è all interno del gene oppure possono alterare la regolazione dei geni allontanandoli da o avvicinandoli a sequenze regolative Nella meiosi singoli eventi di crossing over all interno del segmento invertito generano prodotti ricombinanti con una frequenza molto bassa

Inversioni. Problemi nella meiosi per le inversioni eterozigoti

Traslocazioni Possono provocare la perdita di funzione di un gene se il punto di rottura è all interno del gene oppure possono alterare la regolazione dei geni allontanandoli da o avvicinandoli a sequenze regolative o ancora possono creare nuovi prodotti genici per fusione Le traslocazioni reciproche eterozigoti causano semisterilità poiché il 50% dei gameti prodotti dalla meiosi dà origine a zigoti non vitali

Esempio di traslocazione reciproca

Prodotti meiotici di una traslocazione reciproca eterozigote

Sindrome di Down familiare

Le traslocazioni possono causare tumori Traslocazione reciproca nel linfoma di Burkitt Traslocazione reciproca nella leucemia mieloide cronica

Fusioni geniche che modificano la funzione Terapia: Imatinib (inibitore tirosin-chinasi)

Aneuploidie. La non-disgiunzione meiotica nondisgiunzione dei cromosomi omologhi nondisgiunzione dei cromatidi fratelli

Relazione tra età materna e Sindrome di Down