ANTIDEPRESSIVI
Incidenza della depressione (sindrome depressiva) negli USA ~ 17% degli adulti 21% donne 13% uomini ~ 32 milioni di persone * Origine plurigenica, ambientale
1951-52 Iproniazide (Delay; Zeller) inibitori MAO 1949-52 Litio nel disturbo bipolare (Cade; Schou) 1955-57 Antidepressivi (Crane et al.) 1957-58 Imipramina (dibenzazepina) (Kuhn et al.) 1970-75 Inibitori reuptake 5-HT e NA (Carlsson et al.) Zimelidina (fluoxetina, fluvoxamina)
Teorie su origine della depressione
Cushing, Tumori surrenale
Evidenza farmacologiche dell ipotesi monoaminergica * cocaina, anfetamina
Meccanismi della depressione Alfa 5HT Ippocampo, FCtx
(DA) (α2, 5HT2A) (reptake, 5HT1/2A) (5HT1),Moclobemide Inibitori selettivi della ricaptazione della NA - Milnacipran * ECT Atomoxetina Levoprotalina Lofepramina Maprotilina Nisoxetina Oxaprotilina Reboxetina Viloxazina
Comparsa dell effetto terapeutico Non aumentano tono umore in individui normali
Meccanismo d azione proposto per gli antidepressivi 5-HT/ NA 5-HT/ NA
Rafe 5HT1A Meccanismo azione AD: interazione tra neuroni NA e 5HT
Comparsa dell effetto terapeutico
Meccanismo d azione degli antidepressivi 1 Modificazioni recettoriali a lungo termine ( β,α2, 5-HT1A,B,D, 5HT2A) Secondi messaggeri, proteine G, PKC, PKA, trascrizione (MAPk, CREB) SERT, NET Ippocampo, amigdala, VTA, locus ceruleus, nucleus accumbens, rafe, setto, HPA Ctx frontale e cingolo
Meccanismo d azione degli antidepressivi 2 Rilascio monoamine e sintesi Livelli DA prefrontale, D2/D3. Trasportatori SERT, NET Fattori neurotrofici BDNF Plasticità neuronale, sinaptogenesi HPA glucocorticoidi Canali ionici VD al Ca+
Meccanismi della depressione Alfa 5HT (-) (formazione sinapsi) (citotossicità) Ippocampo, FCtx
Triciclici (TCA)
(DA) (α2, 5HT2A) (reptake, 5HT1/2A) (5HT1),Moclobemide Inibitori selettivi della ricaptazione della NA - Milnacipran * ECT Atomoxetina Levoprotalina Lofepramina Maprotilina Nisoxetina Oxaprotilina Reboxetina Viloxazina
Meccanismo d azione dei TCA
Meccanismo d azione dei TCA
Potenza dei TCA nell inibizione dei trasportatori NET, 5-HT-T e DAT * * ritirato dal commercio (crisi febbrili simil Gullian Barre)
Potenza dei TCA nell inibizione dei trasportatori NET, 5-HT-T e DAT NE-T 5-HT-T DA-T selettività
Metabolismo dell imipramina Lipofilicità SNC Fegato Rene
Specificità recettoriale dei TCA * secchezza fauci sedazione ipotensione vista offuscata ortostatica * Basso indice terapeutico
Effetti collaterali comuni ai TCA EFFETTI DI TIPO ANTICOLINERGICO: secchezza delle fauci stipsi disturbi dell accomodazione minzione difficoltosa disturbi cognitivi e stato confusionale EFFETTI SULL APPARATO CARDIOVASCOLARE: tachicardia ipotensione ortostatica rallentamento della conduzione intracardiaca aumento del periodo di ripolarizzazione con rischio di bradiaritmie EFFETTI INDESIDERATI SUL SISTEMA NERVOSO tremore sedazione abbassamento della soglia epilettogena e convulsioni EFFETTI SUL METABOLISMO E SUL SISTEMA ENDOCRINO iperfagia e aumento ponderale disfunzioni sessuali
Inibitori reuptake NA
(DA) (α2, 5HT2A) (reptake, 5HT1/2A) (5HT1),Moclobemide Inibitori selettivi della ricaptazione della NA - Milnacipran * ECT Atomoxetina Levoprotalina Lofepramina Maprotilina Nisoxetina Oxaprotilina Reboxetina Viloxazina
Potenza degli antidepressivi non TCA nell inibizione dei trasportatori NET, 5-HT-T e DAT
Inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI)
(DA) (α2, 5HT2A) (reptake, 5HT1/2A) (5HT1),Moclobemide Inibitori selettivi della ricaptazione della NA - Milnacipran Atomoxetina Levoprotalina Lofepramina Maprotilina Nisoxetina Oxaprotilina Reboxetina Viloxazina
Altre applicazioni terapeutiche Distrurbo ossessivocompulsivo Disturbo disforico premestruale Distrurbo di panico Distrurbo di Stress post-traumatico Neuropatie (triciclici) Ansia generalizzata Bulimia nervosa Anoressia nervosa
Potenza degli antidepressivi nell inibizione dei trasportatori NET, 5-HT-T e DAT NE-T 5-HT-T DA-T selettività
Meccanismo d azione dei SSRI
Specificità recettoriale di SSRI secchezza fauci sedazione ipotensione vista offuscata ortostatica
Tabella 5: PARAMETRI FARMACOCINETICI FLUOXETINA SERTRALINA* PAROXETINA FLUVOXAMINA CITALOPRAM tempo di emivita fluoxetina 6 gg norfluoxetina 19 gg 26 ore 21 ore 16 ore 33 ore periodo di washout 5 settimane 2 settimane 2 settimane 2 settimane 2 settimane Concentrazione max 5 ore. Assorbimento non influenzato dal cibo. * Metabolismo di primo passaggio Escrezione renale (paroxetina e sertralina anche feci)
Effetti collaterali comuni ai SSRI paroxetina fluvoxamina (sedative) fluoxetina (attivante)
Specificità recettoriale di altri farmaci antidepressivi * secchezza fauci sedazione ipotensione vista offuscata ortostatica * Dolore neuropatico
Inibitori delle MAO
(DA) (α2, 5HT2A) (reptake, 5HT1/2A) (5HT1),Moclobemide Inibitori selettivi della ricaptazione della NA - Milnacipran Atomoxetina Levoprotalina Lofepramina Maprotilina Nisoxetina Oxaprotilina Reboxetina Viloxazina
Meccanismo d azione degli inibitori della MAO
Reversible binding
Substrati e inibitori delle MAO-A e delle MAO-B
Altri antidepressivi
(DA) (α2, 5HT2A) (reptake, 5HT1/2A) (5HT1),Moclobemide Inibitori selettivi della ricaptazione della NA - Milnacipran Atomoxetina Levoprotalina Lofepramina Maprotilina Nisoxetina Oxaprotilina Reboxetina Viloxazina
Altri antidepressivi Nefazodone inib. reuptake of NA and 5HT, ant. of 5HT2AR (ant. 5HT pre) (antag. 5HT pre, DAT)
Potenza degli antidepressivi nell inibizione dei trasportatori NET, 5-HT-T e DAT NE-T 5-HT-T DA-T selettività * * * Dipendenza nicotina * Antag. autor 5HT1
The most commonly prescribed antidepressants in the US in 2010 Sertraline Zoloft SSRI 33,409,838 Citalopram Celexa SSRI 27,993,635 Fluoxetine Prozac SSRI 24,473,994 Escitalopram Lexapro SSRI 23,000,456 Trazodone Desyrel SARI 18,786,495 Duloxetine Cymbalta SNRI 14,591,949 Paroxetine Paxil SSRI 12,979,366 Amitriptyline Elavil TCA 12,611,254 Venlafaxine XR Effexor XR SNRI 7,603,949 Bupropion XL Wellbutrin NDRI 7,317,814 Mirtazapine Remeron TeCA 6,308,288 Venlafaxine ER Effexor SNRI 5,526,132 Bupropion SR NDRI 4,588,996 Desvenlafaxine Pristiq SNRI 3,412,354 Nortriptyline Sensoval TCA 3,210,476 Bupropion ER NDRI 3,132,327 Venlafaxine Effexor SNRI 2,980,525 Bupropion Wellbutrin XL NDRI 753,516