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ANTIDEPRESSANT DRUGS Phases of Treatment in the Young Adults Kupfer & Frank, 1992 Normality REMISSION Relapse X Relapse RECOVERY X Recurrence Symptoms Syndrome ACUTE Response CONTINUATION 6-8 weeks 6-8 months MAINTENANCE > 1 year 14
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Stahl, 2000 Vertigine Ipotensione ortostatica Problemi eiaculatori Sonnolenza Vertigini Aumento ponderale EFFETTO ANTIDEPRESSIVO Antidepressivi Triciclici H1 NRI α-1 TCA SRI Disturbi cognitivi, delirium Secchezza delle fauci, stipsi ritenzione urinaria visione offuscata, M1 tachicardia, Stabilizzazione membrane chinidinosimile: conduzione A-V aritmie ventricolari Effetti complessi: tremore, riduzione soglia convulsiva, (mioclono, epilessia) viraggio maniacale 16
SNRI, NRI, NaSSA,, SARI FARMACO MECCANISMO D AZIONE EFFETTI COLLATERALI SNRI: Inibizione selettiva del Disturbi gastrointestinali, venlafaxina (milnacipran, reuptake della serotonina e disturbi sessuali duloxetina) della noradrenalina ipertensione (alte dosi) NRI: Inibizione selettiva del Xerostomia, costipazione, reboxetina reuptake sudorazione, insonnia della noradrenalina ritenzione urinaria, ipertensione NASSA: Blocco dei recettori Sedazione, sonnolenza, mirtazapina, mianserina α2-adrenergici e dei recettori aumento di peso, stipsi 5HT-2 e 5HT-3 SARI: Inibizione del reuptake Nausea, sedazione, vertigini, nefazodone, della serotonina e blocco ipotensione, inibitore CYP3A4, (trazodone) dei recettori 5HT2A interazione con BDZ 17
SSRI s Pharmacodynamic and Pharmacokynetic profile CYP2D6 CYP3A4 CYP3A4 DRI NRI fluoxetine 5HT 2 SRI H-1 citalopram SRI sigma sertraline SRI CYP2D6 M-ACh CYP1A2 CYP3A4 CYP3A4 NRI paroxetine NOS SRI escitalopram SRI sigma fluvoxamine SRI Gli SSRI bloccano il reuptake della 5HT con diversa potenza e, soprattutto, con differente selettività. Recentemente sono emerse altre differenze nel profilo farmacodinamico e farmacocinetico di queste molecole, caratteristiche peculiari che rappresentano la base biochimica delle differenze nel profilo farmacologico e della diversa risposta clinica osservata in alcuni pazienti. L escitalopram è il farmaco più selettivo tra gli SSRI, non interagisce con altri trasportatori e non possiede affinità per nessun recettore adrenergico, colinergico, serotoninergico o colinergico, inoltre non inibisce l attività del CYP 450 e pertanto non dà luogo a pericolose interazioni con altri farmaci. La sertralina blocca anche il trasportatore della DA e questo effetto spiegherebbe le sue proprietà disinibenti e attivanti rilevabili a livello cognitivo, ma potrebbe portare ad una eccessiva stimolazione del paziente, con manifestazioni d ansia. La paroxetina inibisce anche l uptake della NA, inibisce la nitrossido sintasi, effetto che può portare a disfunzioni erettili, e risulta essere la molecola con maggiore azione anticolinergica. Tale effetto, oltre alla potente inibizione del CYP 2D6, richiede una particolare attenzione nel paziente anziano con problemi cognitivi e nelle polifarmacoterapie con altri farmaci metabolizzati dallo stesso isoenzima. La fluvoxamina, fra gli SSRI, risulta sicuramente la molecola con caratteristiche maggiormente sedative; è un potente inibitore delle isoforme 1A2 e 3A4 del CYP450 e pertanto può dar luogo ad interazioni con altri farmaci che seguono la stessa via metabolica. La fluoxetina inibisce anche l uptake della NA e questo effetto associato ad una specifica azione a livello dei recettori 5HT2c rende conto dell azione attivante, contestualmente ad una riduzione nell assunzione del cibo e ad una riduzione della fame soggettiva, con conseguente perdita di peso. 18 17
Side Effects during treatment SSRI s Nausea Headhache Sexual disfunctions Insomnia Sleepiness Irritability Irritability / anxiety Diarrhea Extrapiramidals Effects Anorexia / loss of appetite platelet aggregation Dose-related related, self-limitating limitating > With fluoxetine < with paroxetine Incidence with paroxetine with sertraline & fluvoxamine Mainly during first days of treatment > with fluvoxamine & paroxetine > with fluoxetine > with sertraline Rare; < with sertraline Rare; > with fluoxetine at 40-80 mg/die Sinergic with ASA association 19 18
Extra Stopping Distance at 70 mph Differences from placebo - baseline from 7 studies of effects of antidepressants and of alcohol on brake reaction time Results expressed as distance travelled at 70mph before brake applied A50 A50 A50 A50 D50 ALC REB4 PLA 0 2 4 6 8 10 12 14 A50 = 50 mg Amitriptyline A50 = 50 mg Dothiepin Kerr and Hindmarch (1992) ALC = Ethanol to give BAC of 80 mg/% REB4 = 4 mg Reboxetine PLA =Placebo treatment 20
CFF: Changes (W.R.T. Placebo and Baseline) Following Reboxetine 4 mg and Amitriptyline 25 mg ( P B) 1.5 1.0 0.5 0-0.5 CFF (Hz) Reboxetine 4 mg Impairment -1.0-1.5 Amitriptyline 25 mg -2.0 0 2 4 6 8 10 Time (h) Kerr et al. (1996) 21
Persistenza di Impairment Cognitivo in Pazienti Anziani dopo Risposta agli Antidepressivi Autori N T wk Butters et al, 2000 Nebes et al, 2003 Doraiswamy et al, 2003 Bhalla et al, 2006 45 MD D 73 MD D 240 MD D 56 MD D Disegno/ Farmaci 12 RCT + switch NT/PX 12 RCT NT/PXT 12 RCT NT/SRT/ FLX 52 Naturalistic o Vari AD Risultati Responder con impairment cognitivo basale migliorano la funzione esecutiva ma non raggiungono il range di normalità Responder mantengono deficit in working memory, velocità processazione, attenzione, memoria episodica Miglioramento depressione >> miglioramento memoria short e longterm e velocità di processazione. SRT > FLX > NT Remitter: 45% mantengono deficit in abilità visuospaziali, velocità di processazione, memoria di richiamo 22 21
Persistenza di Impairment Cognitivo in Pazienti Anziani dopo Risposta agli Antidepressivi Nei responder agli AD la performance cognitiva non necessariamente raggiunge i livelli precedenti, in particolare: nelle forme di deficit più grave nei deficit di funzione esecutiva in coloro che evolveranno in demenza Butters et al, 2000; Taylor et al, 2002 23 22
Duloxetina negli Anziani: Efficacia sulla Funzione Cognitiva Apprendimento verbale e memoria di richiamo Velocità di elaborazio ne Funzion e esecutiv a Workin g memor y Raskin et al, Am. J. Psychiatry, 2007, 164, 900-909 24 23
Duloxetina negli Anziani: Efficacia sulla Funzione Cognitiva Raskin et al, Am. J. Psychiatry, 2007, 164, 900-909 25 24
Antipsicotici Atipici: effetti cognitivi, autonomici e comportamentali 26
Aloperidolo A 2 H 1 A D 1 1 Clozapina M D 1 D2 Quetiapina D 1 D 2 5HT 2A H 1 5HT 1A 5HT 2A 5HT 1 A 5HT 2A H 1 A 1 D 2 Recettore A 1, 2 = α 1, α 2 adrenergici D 1,2 = dopamina H 1 = istamin. 5HT 1A, 2A = serotonin. M = muscarinico M A 2 A 1 Olanzapina 5HT 1A Risperidone D 1 D2 D 1 D 2 A 1 A 2 H 1 5HT 5HT 1A 2A A 1 A 2 H 1 5HT 2A A 2 Goldstein 1999 27 26
Effetti Cognitivi Effetti cognitivi dei farmaci antipsicotici Sedazione (anti-α 1 ) Sedazione (anti-h 1 ) Effetti anticolinergici Miglioramento dei sintomi cognitivi della schizofrenia 28
Effetti Cognitivi Impatto sui sintomi cognitivi della schizofrenia Il miglioramento cognitivo generale risulta più evidente nelle prime fasi della malattia. (Stahl's Essential Pharmacology, Cambridge University Press 2008) Risultati controversi se non negativi sono stati evidenziati per quel che riguarda la memoria e l apprendimento. (Keefe et al., 1999. Schizophr Bull; Reilly et al., 2006 Arch. Gen. Psychiatry) Miglioramento per: Fluidità Verbale Funzioni Esecutive Attenzione Clozapina: miglioramento max. per apprendimento verbale e funzioni esecutive. Olanzapina: generale in fase iniziale. Risperidone: max. per ragionamento e fluidità verbale in fase iniziale-media. Quetiapina: simile ma in fase media. (Woodward et al., 2005 Int J Neuropsychopharmacol) Orientamento Da una meta-analisi del 2004 si rileva come la forbice di miglioramento della sfera cognitiva tra farmaci tipici ed atipici (a favore di questi ultimi) sia meno ampia di quanto precedentemente dimostrato. (Mishara & Goldberg, 2004. Biol Psychiatry) 29
Effetti Anticolinergici Effetti collaterali centrali anticolinergici dei farmaci antipsicotici Il deterioramento cognitivo è da sempre ritenuto una delle anomalie fondamentali della schizofrenia. Effetti Centrali Deficit della concentrazione Confusione mentale Tale deterioramento può essere peggiorato dalla presenza di effetti collaterali centrali causati dalle proprietà anticolinergiche degli antipsicotici. Deficit della attenzione Indebolimento della memoria (Stahl's Essential Pharmacology, Cambridge University Press 2008) Gli effetti collaterali centrali dovrebbero essere differenziati dai problemi associati alla psicosi del paziente. Una attenta intervista clinica, orientata sui sintomi anticolinergici, può aiutare lo psichiatra nella scelta della terapia farmacologica più appropriata. (Lieberman, 2004. Prim Care Companion J Clin Psych.) Questo studio ha confrontato invece quetiapina con la sua formulazione a rilascio prolungato e con placebo. Il profilo di tollerabilità è risultato buono per entrambe le formulazioni di quetiapina, senza marcate differenze. Rispetto al placebo, il farmaco ha mostrato di indurre maggiore sonnolenza. 30
Effetti Anticolinergici Effetti collaterali centrali anticolinergici dei farmaci antipsicotici Olanzapina non sembra avere effetti sulla memoria (Meltzer & McGurk, 1999. Schizophrenia Bulletin) Clozapina impatta negativamente sulla memoria visiva probabilmente a causa della sua elevata attività anticolinergica. Effetti Centrali Deficit della concentrazione Confusione mentale Deficit della attenzione Indebolimento della memoria (Goldberg & Weinberger, 1994. Journal of Clinical Psychiatry) Aloperidolo impatta negativamente sulla memoria spaziale solo se associato alle benzotropine. Utilizzato in monoterapia risulta avere effetti positivi. (McGurk et al., 2004. Schizophrenia Research) Questo studio ha confrontato invece quetiapina con la sua formulazione a rilascio prolungato e con placebo. Il profilo di tollerabilità è risultato buono per entrambe le formulazioni di quetiapina, senza marcate differenze. Rispetto al placebo, il farmaco ha mostrato di indurre maggiore sonnolenza. 31
Effetti Anticolinergici Effetti tossici anticolinergici dei farmaci antipsicotici Delirium Anticolinergico Secchezza della Cute Cute Pallida Secchezza delle Mucose Motilità intestinale Frequenza Cardiaca Midriasi Confusione Mentale Il delirium da effetto anticolinergico rappresenta la principale causa di delirium indotto da farmaci. (Maxmen & Ward. Psychotropic Drug Fast Facts. Norton 1995.) Il delirium si associa ad un elevato tasso di morbilità e di mortalità (oltre il 20%). (Schatzberg & Nemeroff. Textbook of Psychopharmacology 2003.) La potenzialità di determinare questo effetto è importante, soprattutto in una popolazione di individui sensibili alle sostanze anticolinergiche come gli anziani. (Saltz et al., 2004. Prim Care Companion J Clin Psych.) 32
Effetti Comportamentali Effetti comportamentali dei farmaci antipsicotici Aggressività Paradossa Agitazione Psicomotoria Disturbi del Comportamento Sessuale Disturbi del Comportamento Alimentare Rallentamento Psicomotorio (Sedazione) Comportamento Disorganizzato (Confusione Delirium) 33
Effetti Comportamentali Sedazione da farmaci antipsicotici Atipici migliori Atipici peggiori Atipici peggiori Atipici vs Aloperidolo: numero di pazienti con sedazione Atipici vs Classici a bassa potenza: numero di pazienti con sedazione Clozapina, Quetiapina, Ziprasidone e Zotepina risultano più sedative di Aloperidolo. Rispetto agli antipsicotici classici a bassa potenza alcuni atipici possono risultare meno sedativi. Atipici migliori (Leucht et al., 2009. Lancet) La tabella riassume, in ordine di frequenza, i principali effetti collaterali che causano distress moderato o grave. 34
Antipsicotici Atipici Effetti cognitivi, autonomici e comportamentali differenziali CLOZAPINA OLANZAPINA QUETIAPINA RISPERIDONE ARIPIPRAZOLO ZIPRASIDONE Sedazione e Sonnolenza +++ Precoce e dose dipendente + Dose dipendente ++ Marcato rallentamento psicomotorio + Alti dosaggi - + Alti dosaggi Ipersalivazione e Sudorazione Effetti Anticolinergici + - - - - - +++ ++ + + - - Cefalea + + + + + + Nausea + + + + +++ + Peggioramento Sintomi OCD ++ - - - - - Attivazione Comportamentale - - - - Alti dosaggi Bassi dosaggi Stahl's Essential Pharmacology, Cambridge University Press 2008 Schatzberg & Nemeroff, Textbook of Psychopharmacology 2003 The American Psychiatric Publishing Textbook of Psychiatry, 5th Edition 2008 35
Methods Comprehensive battery of cognition tests assessing 6 domains (motor, attention, verbal, nonverbal or visiospatial, executive, and new learning skills) admininistered at 0, 6, 30, and 54 weeks Individual test scores were standardized using normative data and z scores were averaged to form the appropriate domain score General cognitive index specified a priori as the mean performance over the 6 domains 36 35
Cognition Score within Treatment Mean change from baseline, LOCF (n=15, 20, 20) Overall Haloperidol Risperidone * Olanzapine *** New Learning * *** Attention * * Motor * Executive * Verbal ** Nonverbal * -0.5 0 0.5 1-0.5 0 0.5 1-0.5 0 0.5 1 Statistically significant within-treatment: *p < 0.05**p < 0.01 ***p < 0.001 37 36
Cognitive Change between Treatments Mean change from baseline, LOCF Overall New Learning Attention Motor Executive Verbal Nonverbal Olanzapine (n=20) Risperidone (n=20) Haloperidol (n=15) Olz superior to Risp and Hal, p < 0.05 Olz superior to Risp and Hal, p < 0.01-0.5 0 0.5 1 38 37
Effect of Motor Domain on Cognition Composite Score 0.7 0.6 0.5 Haloperidol Risperidone Olanzapine 0.4 0.3 0.2 0.1 0 * ** Cognitive Composite ScoreCognitive Composite Score (with Motor Domain Removed) * ** * Hal vs Olz, p <.0002 ** Risp vs Olz, p <.006 39 38
Epidemiologia BDZ L'uso delle BDZ ha raggiunto l'estensione di un fenomeno di massa. Moltissime persone senza alcuna diagnosi psichiatrica usano le BDZ per difficoltà nel dormire o per stati di tensione. Tra la popolazione adulta circa 1/10 dei maschi e 1/5 delle femmine assumono BDZ. Gli effetti collaterali di questi farmaci sono stati a lungo sottovalutati dai medici e dalla opinione pubblica. 40
BENZODIAZEPINE modulatori allosterici positivi del recettore GABA-A 41
GABA BZ I ligandi BDZ modulano in modo allosterico l abilità del GABA di aprire il canale del cloro GABA BZ 8-23 Stahl S M, Essential Psychopharmacology (2000) 42
CRITERI DI CLASSIFICAZIONE CHIMICA: a) 1-4,1-5 bdz b) Nitrobdz c) Triazolobdz d) Tienobdz METABOLICA: a) Demetilazione b) Idrossilazione c) Glicuroconiugazione FARMACOCINETICA: a) Emivita lunga b) Intermedia c) Breve d) Ultrabreve 43
Benzodiazepine - Emivita plasmatica BDZ pronordiazepam-simili (emivita medio-lunga) Clordesmetildiazepam 50-140 ore Diazepam Desmetildiazepam Quazepam 20-50 ore 50-120 ore 25-40 ore BDZ oxazepam-simili (emivita breve) Lorazepam Lormetazepam Oxazepam Temazepam 10-20 ore 10-15 ore 5-24 ore 10-12 ore Nitro- BDZ (emivita medio-lunga) Flunitrazepam 24-48 ore Nitrazepam 24-48 ore Triazolo-BDZ (emivita breve-ultrabreve) Alprazolam 6-12 ore Estazolam 8-24 ore Etizolam 5-7 ore Triazolam 2-5 ore Tieno-BDZ (emivita breve-ultrabreve) Brotizolam 3-5 ore Clotiazepam 2-12 ore 44
Sedi delle azioni cliniche Effetti ansiolitici Rilassamento muscolare Azione anticonvulsivante Effetti ipnotici Effetti collaterali atassici Effetti amnestici corteccia e s. limbico midollo spinale tronco encefalico formazione reticolare cervelletto ippocampo 45
Attività cliniche e indicazioni delle BDZ Le BDZ esercitano attività: Ansiolitica Sedativa Ipnotica Anticonvulsivante Miorilassante Disturbi di ansia Disturbi del sonno Astinenza da alcol Agitazione acuta psicotica Catatonia 46
Effetti Collaterali Dipendenza Abuso Tolleranza Disturbi cognitivi Disturbi psicomotori Depressione Disinibizione 47
Disturbi cognitivi da BDZ Disturbi cognitivi, e specialmente compromissione della memoria, possono essere un effetto collaterale dell uso delle BDZ e non semplicemente un coincidente sintomo di un disturbo dell umore o di demenza Le BDZ possono anche causare disturbi dell apprendimento e dell adattamento. 48
Disturbi psicomotori da BDZ Alte dosi di BDZ possono causare disturbi psicomotori (disartria, atassia, diplopia) i quali possono compromettere la guida dell automobile e la destrezza nell uso di macchinari Le BDZ a lunga emivita possono andare incontro ad effetti di accumulo Questi effetti sono più probabili nelle prime fasi del trattamento, prima che si sia instaurata tolleranza. Questi problemi possono essere particolarmente gravi nell anziano che è più sensibile agli effetti delle BDZ e metabolizza più lentamente quelle a lunga durata di azione. 49
Disinibizione da BDZ Le BDZ se prescritte a pazienti con disturbi di personalità possono aumentare l incidenza di comportamenti suicidiari; è probabile che favoriscano il passaggio all atto di pensieri suicidiari L associazione con alcol è comune e molto pericolosa L utilizzo di BDZ in questa categoria di pazienti può esacerbare comportamenti aggressivi diretti sia contro di se che contro gli altri Estrema cautela deve essere dunque posta nella prescrizione di BDZ a pazienti con disturbi di personalità 50
Dipendenza psicologica e fisica da BDZ Dipendenza psicologica Tutte le altre attività sono subordinate all'acquisizione e all'uso della sostanza, che diventa l'occupazione principale della vita. Dipendenza fisica, dimostrata da una sindrome di astinenza alla interruzione della assunzione.la dipendenza fisica non è altro che un insieme di modificazioni compensatorie che si verificano nell'organismo a seguito della somministrazione dei farmaci. 51
Sindrome da Astinenza da BDZ I sintomi dell'astinenza cadono in 3 categorie: sintomi ansiosi psichici (apprensione, irritabilità, insonnia, disforia); sintomi ansiosi somatici (tensione, palpitazioni, vertigini, spasmi muscolari); disturbi percettivi (ipersensibilità a luce, rumori e tatto, dolori, depersonalizzazione, impressione di movimento, sapore metallico). 52
Fattori di rischio per Sindrome da Astinenza da BDZ lunga durata del trattamento sospensione brusca personalità (tratti passivi e dipendenti) BDZ short acting ed in particolare lorazepam dipendenza da altre sostanze età avanzata 53
Disfunzione Neurocognitiva Con gli Anticonvulsivanti - I Sfera Cognitiva Farmaco Valproato Carbamazepina Lamotrigina Attenzione e Concentrazione Lievi deficit dell attenzione nei test formali Lievi deficit dell apprendimento Attenzione e concentrazione più solide rispetto a soggetti di controllo in terapia con topiramato Memoria Lievi deficit di memoria in relazione ai livelli plasmatici del farmaco Piccole variazioni nella memoria visiva evidenziate in uno studio di potenziale evento- correlato Miglioramento della memoria del linguaggio rispetto a soggetti trattati con topiramato Rapidità del Linguaggio Disturbi psicomotori e dell attenzione Nessun deficit evidenziato Nessun deficit evidenziato Commenti Lievi deficit cognitivi dose-correlati, peggioramento con le associazioni farmacologiche Piccoli deficit cognitivi dose-correlati; Lieve compromissione dell apprendimento recente Può migliorare soggettivamente la sfera cognitiva; possibili effetti neuroprotettivi in studi preclinici 54
Disfunzione Neurocognitiva Con Anticonvulsivanti- II Sfera Cognitiva Farmaco Gabapentina Topiramato Attenzione e Concentrazione Attenzione e concentrazione maggiormente consolidate rispetto a soggetti di controllo in terapia con topiramato Deficit di misura dell attenzione in soggetti normali di controllo rispetto a quelli trattati con lamotrigina e gabapentina Memoria Miglioramento della memoria del linguaggio rispetto a soggetti trattati con topiramato e lamotrigina Disturbi della memoria del linguaggio in soggetti di controllo normali rispetto a quelli in terapia con lamotrigina e gabapentina Rapidità del Linguaggio Nessun deficit evidenziato Rallentamento psicomotorio in soggetti normali > che in quelli in terapia con lamotrigina e gabapentina Commenti Scarsi deficit cognitivi evidenziati in rapporto ad altri nuovi anticonvulsivanti Un profilo cognitivo più negativo rispetto ad altri anticonvulsivanti in parte dovuto ad una rapida dose di incremento o all assunzione assunzione contemporanea di altri farmaci 55