Steatoepatitenon alcoolica (NASH) dr.ssa Flora Masutti

ALCUNI DATI DEL FENOMENO NAFLD E NASH studi di popolazione generale: circa 1/4 degli Italiani tra 18 e 65 anni di età sarebbe affetto da NAFLD. La prevalenza stimata della NAFLDnella popolazione generale si attesta intorno al 20 40%, ma è maggiore negli obesi e nei diabetici. La NASH rappresenta circa il 20% delle NAFLD (prevalenza stimata pari al 2 3% nella popolazione generale) ed è indicata come la causa eziologica di circa l 80% delle cirrosi criptogenetiche. Nell area mediterranea, la NAFLD è più frequente negli uomini nella terza e quarta decade di vita (70% dei casi) rispetto alle donne, ma la protezione del sesso femminile viene persa dopo l insorgenza della menopausa

Hepatology.2006 Aug;44(2):458 65. NAFLD in children: a prospective clinical pathological study and effect of lifestyle advice. NobiliV 1,MarcelliniM,DevitoR,CiampaliniP,PiemonteF,Comparcola D,SartorelliMR,Angulo P. children with NAFLD are almost always insulin resistant regardless of BMI. Obesity and older age are independently associated with increased liver fibrosis. A simple lifestyle advice program significantly improves insulin resistance, and the liver disease in pediatric NAFLD.

Fat infiltration >5% with or without mild inflammation Steatosis+ necro inflammatory changes(ballooning degeneration, Mallory bodies, megamitochondria) and/or fibrosis Predittori di progressione: Age>45 50 Diabetes BMI>28 30 Hypertension IR severity fibrosis at LB

QUALI PAZIENTI POTREBBERO AVERE UNA NASH? Patogenesi multifattoriale: 1) severità dell insulino resistenza e della steatosi con induzione delle vie lipolitiche, sviluppo di stress ossidativo e danno mitocondriale 2) alterazioni del microbiotae della permeabilità intestinale 3) stato pro infiammatorio sistemico secondario al rilascio di adipochinee citochine, come conseguenza della disfunzione del tessuto adiposo viscerale 4) varianti ereditarie in grado di influenzare il metabolismo lipidico epatico, la risposta infiammatoria ed il processo di fibrosi.omozigosi per variante I148M di PNPLA3

Ruolo del microbiota Due modelli di microbiota corrispondenti ad altrettanti profili: uno associato all insorgenza del fegato grasso, caratterizzato da una diminuzione del genere microbico Oscillospira e all'aumento di una specifica molecola (2 butanone) l altro associato invece allo stato più avanzato della malattia (steatoepatite), identificabile dall elevato numerodeigenerimicrobiciruminococcusedorea.

Cos è l obesità addominale? Accumulo di tessuto adiposo viscerale - Grasso mesenterico e omentale Indicato dalla circonferenza addominale: >102 cm negli uomini e >88 cm nelle donne Il grasso viscerale è più attivo metabolicamente del grasso sottocutaneo - Maggiore attività endocrina - Maggiori effetti negativi sul metabolismo e sul rischio di CV Wajchenberg BL. Endocr Rev 2000;21:697-738.

Ruolo del tessuto adiposo nella patogenesi del diabete di tipo 2 L adiposità intra-addominale è strettamente correlata con l obesità addominale 300 r = 0.80 IAA (cm 2 ) 200 100 Adiposità intra-addominale 0 60 80 100 120 Girovita (cm) Il girovita è strettamente correlato con la misurazione diretta dell IAA mediante scansione CT o MRI, considerate il gold standard. Després JP et al, 2001; Pouliot MC et al, 2004

Adiposità intra addominale: la causa principale della patologia cardiometabolica L adiposità intra-addominale è caratterizzata dall accumulo di grasso intorno e all interno agli organi addominali Obesità addominale (elevata circonferenza addominale) Fattori di rischio cardiovascolare Adiposità intra-addominale Patologia CV Frayn 2002; Caballero 2003; Misra & Vikram 2003

L adiposità intra-addominale è uno degli elementi che contribuisce maggiormente all aumento del CMR Ruolo del tessuto adiposo nella patogenesi del diabete di tipo 2 Associata ai marker infiammatori (proteina C-reattiva) Dislipidemia Acidi grassi liberi Insulino resistenza Maggior Rischio Cardiometabolico (CMR) Secrezione di adipochine ( adiponettina) Infiammazione Kershaw EE et al, 2004; Lee YH et al, 2005; Boden G et al, 2002

Ruolo del tessuto adiposo nella patogenesi del diabete di tipo 2 e CVD Obesità Centrale Carenza Di Insulina CVD Risposta Fase Acuta Insulino- Resistenza

Insulino resistenza: difetto chiave? Patologia Macrovascolare Intolleranza Glucosio Iperglicemia Alterata Fibrinolisi Insulino Resistenza Ipertensione Disfunzione Endoteliare Dislipidemia Obesità Modificata da Reusch JEB. Am J Cardiol. 2002;90(suppl):19G-26G.

Tessuto adiposo viscerale e ipertensione arteriosa Adipochine Citochine Adipociti Mediatori di flogosi Monociti/ macrofagi Disfunzione endoteliale Attivazione del simpatico Insulino-resistenza e iperinsulinemia Rilascio sostanze vasoattive (angiotensinogeno, ) Iperattività del sistema renina-angiotensina-aldosterone Riassorbimento renale di sodio IPERTENSIONE ARTERIOSA

della steatosi: Genetica : quale? KLF6 correlato allo sviluppo della fibrosi epatica, PNPLA3 associato a un grado più elevato di steatosi e a un accumulo maggiore di trigliceridi nel fegato, SOD2 indice di stress ossidativo e infiammazione LPIN1 un gene protettivo, presente in chi sviluppa un danno epatico inferiore. dell obesità: leptina, grelina del diabete: FOX P3, LRBA, STAT1 3 (DM1)

ECOGRAFIA EPATICA E POI?

Quali test e scorespossono aiutare il clinico nella diagnosi non invasiva? score diagnostici: elaborazione di algoritmi basati su parametri clinici e bioumorali possono essere di aiuto nel selezionare i pazienti candidabili a biopsia epatica o comunque da ritenere a rischio evolutivo perché affetti da fibrosi epatica moderata severa, il principale fattore che condiziona la prognosi. il NAFLD fibrosisscore (NFS) è stato estensivamente valutato per la definizione della presenza di fibrosi avanzata od esclusione di fibrosi epatica significativa (seppure lasci ancora un ampia area grigia), e si è dimostrato in grado di predire eventi clinici a lungo termine a livello epatico e la mortalità globale. Tuttavia, indicatori ancora più semplici come il rapporto AST/ALT e lo score APRI (AST/PLT x 100)mostrano un accuratezza diagnostica solo lievemente inferiore.

Clinical Scores Clinical of fibrosis for the Scores prediction for the prediction in of NASH fibrosisin NASH AST/ALTratio AST/plateletratioindex(APRI) AST(IU/L)/(ULN)/plateletcount(x10 9 /L)x100 Score>1associatedwithcirrhosis FIB 4score agexast(iu/l)/plateletcount(x10 9 /L)x ALT(IU/L) Score < 1.3 to exclude advanced fibrosis; Score > 3.25 to diagnose advanced fibrosis NAFLDFibrosisScore 1.675+0.037xAge(years)+0.094xBMI(kg/m2)+1.13xIFG/diabetes(yes=1, no=0)+ 0.99xAST/ALTratio 0.013xplatelet(x109/l) 0.66xAlbumin(g/dl). Score < 1.455 to exclude advanced fibrosis; Score > 0.676 to diagnose advanced fibrosis Commercial Panels including ELF Test and Fibrotest As the metabolic syndrome predicts the presence of steatohepatitisin patients with NAFLD, its presence can be used to target patients for a liver biopsy (AGA/AASLD guidelines) (Williams, Gastro 1988; Wai, Hepatology2003; Harrison, Gut 2008; Vallet Pachard, 2007; Bedogni, 2006)

IN ATTESA DI FARMACI EFFICACI Nonostante non esistano tuttora certezze riguardanti il percorso diagnostico e terapeutico dei pazienti affetti da NAFLD/NASH, appare utile che il MMG si ponga comunque l obiettivo di: Identificare i pazienti a rischio di sviluppare NAFLD Sospettare e diagnosticare la NAFLD Consigliare un adeguato stile di vita Valutare la contemporanea presenza di alterazioni metaboliche che determinano aumentato rischio cardiovascolare Sospettare la presenza di NASH Consigliare un appropriato consulto specialistico Seguire il paziente in follow up.

Grazie!