La cura delle dislipidemie: Quali novità? Tra il vecchio ed il nuovo Simone Mininni
Log-Linear Relationship Between LDL-C Levels and Relative Risk for CHD 3.7 2.9 Relative Risk for Coronary Heart Disease (Log Scale) 2.2 1.7 1.3 1.0 40 70 100 130 160 190 LDL-Cholesterol (mg/dl) Grundy, S. et al., Circulation 2004;110:227-39.
LDL-C level NCEP ATP III: LDL-C Goals (2004 modifications) 190 High Risk CHD or CHD risk equivalents (10-yr risk >20%) Moderately High Risk 2 risk factors (10-yr risk 10-20%) Moderate Risk 2 risk factors (10-yr risk <10%) Lower Risk < 2 risk factors Target 160 mg/dl 160 Target 130 mg/dl Target 130 mg/dl 130 Target 100 mg/dl or optional 100 mg/dl** 100 or optional 70 mg/dl** 70 * Therapeutic option in very high-risk patients and in patients with high TG, non-hdl-c <100 mg/dl; ** Therapeutic option; 70 mg/dl = 1.8 mmol/l; 100 mg/dl = 2.6 mmol/l; 130 mg/dl = 3.4 mmol/l; 160 mg/dl = 4.1 mmol/l Grundy SM et al. Circulation 2004; 110:227-239.
IMPORTANTE!! Colesterolo totale 230 HDL 30 Trigliceridi 100 LDL 180 Colesterolo totale 230 HDL 80 Trigliceridi 100 LDL 130
CHD risk ratio CHD Risk According to HDL-C Levels The Framingham Heart Study 4.0 4.0 3.0 2.0 2.0 1.0 1.0 0 25 45 65 HDL-C (mg/dl) Kannel WB. Am J Cardiol 1983;52:9B-12B. Copyright 1983, with permission from Excerpta Medica Inc.
Framingham Heart Study Low HDL-C Predicts CHD Independent of LDL-C CAD Risk After 4 Years* HDL-C is inversely correlated with CAD risk 3 Correlation is independent of LDL-C 2 1 0 100 160 220 85 25 45 65 HDL-C mg/dl LDL-C, mg/dl *Men aged 50-70 years Castelli W. Can J Cardiol. 1988;4(suppl A):5a-10a.
5-Year Risk of Major CVD Events, % HDL-C Quintiles, a mg/dl Hazard Ratio Versus Q1* Low HDL-C Predicts Residual CVD Risk After Optimal Statin Rx: TNT Study 10 8 6 4 2 0 Q1 <37 LDL-C 70 mg/dl on Statin a,b (Treating to New Targets (TNT) Study) Case: HDL-C 32; LDL-C 67 on statin Q2 37 to <42 Q3 42 to <47 Q4 47 to <55 <38 38 to <43 43 to <48 48 to <55 >=55 a On-treatment level (3 months statin therapy); n = 2661 b Mean LDL-C, 58 mg/dl; mean TG, 126 mg/dl *P=.03 for differences among quintiles of HDL-C Barter P et al. New Engl J Med. 2007;357:1301-1310. Q5 55 0.85 0.57 0.55 0.61
Early and Late Mortality Post-DES Low HDL-C vs High HDL-C at Baseline High HDL-C Low HDL-C Wolfram RM et al. Am J Cardiol. 2006;98:711-717.
Che strumenti abbiamo a disposizione? Stile di vita Riso rosso Fibrati Statine Ezetimibe Inibitori PCSK9
Che strumenti abbiamo a disposizione? Stile di vita e Riso rosso Fibrati Statine Ezetimibe Inibitori PCSK9
LINEE GUIDA ESC/EAS Le nuove Linee Guide introducono una novità importante: all interno delle modifiche dello stile di vita, si consiglia esplicitamente l impiego di NUTRACEUTICI e alimenti funzionali, dedicando una sezione a questa opzione di trattamento, e citando espressamente il il Riso Rosso e il Policosanolo.
LINEE GUIDA ESC/EAS Sono state sviluppate strategie nutrizionali innovative per migliorare le dislipidemie; Sono basate sulla eliminazione dalla dieta di alcuni alimenti a rischio o sull incoraggiare il consumo di integratori o alimenti funzionali, definiti nutraceutici, che possono essere usati come alternativa al trattamento farmacologico o in aggiunta al trattamento farmacologico
Integratori di riso rosso fermentato Kogi plus Monacolina 10 10.7 Fitosteroli riso rosso Monacolina 10 9.57 Novalipid Monacolina 10 9.00 Colesan Monacolina 10 7.35 Rolo Monacolina 3 3.16 Colesterol control alla sera Monacolina 3 3.16 Normolip 5 Monacolina 3 3.10 Riso rosso Monacolina 3 2.43 No-Colest Omegasol Monacolina 3 2.38 Altroconsumo agosto 2013
Quanti pazienti raggiungono il valore goal?
Pazienti trattati con statine e non a target
Impatto della e-prescription sul raggiungimento del goal nei pazienti trattati con statine 49% 51% 56% 44% Clin. Cardiol. 34, 4, 254 260 (may 2011)
OMAital Terapia ipolipemizzante : perche non si raggiunge il target Atteggiamento Apatia del paziente : scarsa compliance Apatia del medico : timidezza prescrittiva inerzia terapeutica Terapie inadeguate
Scarsa compliance OMAital
TERAPIA CON STATINE- Compliance nel lungo periodo 1/2 1/3 Eur J Clin Pharmacol 2003, n.59 analisi persistenza terapeutica nella popolazione umbra
Sintesi del profilo di utilizzo di statine Pazienti aderenti (almeno 300 compresse per anno) 24% % Pazienti lievemente non aderenti (almeno 200 compresse l anno, ma non aderenti per l intero periodo) Pazienti moderatamente non aderenti (100-300 compresse per anno) Pazienti fortemente non aderenti (< 200 compresse l anno) Pazienti altamente variabili (ampie differenze nel numero di compresse all anno) 28% 16% 9% 18% Decessi 5% Poluzzi et al, Eur J Clin Pharmacol. 2008 Apr;64(4):425-32
Pazienti aderenti alla terapia con statine (patologie associate )
Timidezza prescrittiva OMAital
OMAital Paura del danno muscolare E GIUSTIFICATA?
Statine e danno muscolare Nei trial clinici controllati randomizzati, circa l 1,5-3% degli utilizzatori di statine ha sviluppato mialgia; la percentuale sale a 10-13% negli studi clinici prospettici. In un ampio studio di coorte basato sulla popolazione, condotto nel Regno Unito in medicina generale, l incidenza media di miopatia (definita come debolezza muscolare e aumento delle concentrazioni di creatina-chinasi [CK] ) in pazienti trattati con statine era pari a 1,2 per 10.000 annipersona (IC 95% 0,3-4,7) Sathasivam S, Lecky B. Statin induced myopathy. BMJ 2008; 337: 1159-62.
Statine e danno muscolare L insorgenza di rabdomiolisi in pazienti ospedalizzati, l incidenza media per 10.000 annipersona durante la monoterapia con atorvastatina, pravastatina o simvastatina era pari a 0,44 (0,20-0,84) e per la cerivastatina era pari a 5,34 (1,46-13,68). In vitro e in vivo, gli esperimenti suggeriscono che è più probabile che le statine lipofile (ad esempio, simvastatina, atorvastatina, lovastatina) producano effetti muscolari rispetto alle statine relativamente idrofile (come pravastatina, rosuvastatina e fluvastatina) Graham DJ, et al. Incidence of hospitalized rhabdomyolysis in patients treated with lipid-lowering drugs. JAMA 2004; 292: 2585-90. Rosenson RS. Current overview of statin-induced myopathy.am J Med 2004; 116: 408-16.
L inerzia terapeutica OMAital
Definizione Inerzia terapeutica: l atteggiamento del medico che, pur nella consapevolezza che il paziente non raggiunge gli obiettivi del trattamento, non adotta gli interventi atti a risolvere il problema.
MODIFICHE AL TRATTAMENTO DI PAZIENTI NON BEN CONTROLLATI Aumento Dose Aggiunta cambiamento Invariata 84% Basato su 7 246 ipertesi la cui PA diastolica non era ottimale in Francia, Germania, Italia, Spagna e Inghilterra Copyright 1992 CardioMonitor, Taylor Nelson Healthcare
Uso di ragionamenti SCUSA per evitare cambiamenti terapeutici...ma forse non segue la dieta.. sono passate da poco le feste, vedrà che nel futuro andrà meglio modificheremo la terapia alla prossima visita
I costi (Euro) Lovastatina (0.54/die) 197/anno Pravastatina (0.42/die) 153/anno Fluvastatina (0.31die) 113/anno Simvastatina (0.31/die) 113/anno Atorvastatina (0.27/die) 98/anno Rosuvastatina (0.98/die) 357/anno Ezetimibe (1.76/die) 642/anno Simvastatina + Ezetimibe (2.08/die) 759/anno
I costi (Euro) Lovastatina (0.54/die) Pravastatina (0.42/die) Fluvastatina (0.31die) Simvastatina (0.31/die) Atorvastatina (0.27/die) Rosuvastatina (0.98/die) (30/6/2017) Ezetimibe (1.76/die) (15/10/2017) Simvastatina + Ezetimibe (2.08/die)
Ma pago per ottenere cosa?????
Variazione del colesterolo LDL (%) vs. basale 0-10 -20 Confronto di efficacia delle statine sulla colesterolemia LDL a diversi dosaggi +26% 10 Riduzione media della colesterolemia LDL 20 40 80 Studio STELLAR -30-40 +17% +8% -50-60 * Pravastatina (n=485) Atorvastatina (n=634) Simvastatina (n=648) Rosuvastatina (n=473) *p<0,002 vs Atorvastatina 10 mg; Simvastatina 10, 20, 40 mg; Pravastatina10, 20, 40 mg p<0,002 vs Atorvastatina 20, 40 mg; Simvastatina 20, 40, 80 mg; Pravastatina 20, 40 mg p<0,002 vs Atorvastatina 40 mg; Simvastatina 40, 80 mg; Pravastatina 40 mg Jones PH et al. Am J Cardiol 2003;92:152-160.
Come raggiungere il TARGET? dipende da cosa voglio ottenere!!
42 Stratificazione per DDT Distanza dal target Pts (Nr., %) <10% 729 (22.6) 10-29% 970 (30.0) 30-49% 670 (20.7) >50% 863 (26.7) Totale 3,232 luca.degliesposti@clicon.it
43 Raggiungimento del target nei pazienti con DDT 50% Statina Pazienti (N) Target (N) Target (%) Δ LDL (%) PGC 80% (%) Simvastatina 322 12 3.7-32.3 26.1 Lovastatina 57 1 1.8-26.3 21.1 Pravastatina 38 0 0.0-21.8 7.9 Fluvastatina 28 0 0.0-27.1 21.4 Atorvastatina 194 15 7.7-38.3 32.0 Rosuvastatina 205 31 15.1-39.4 22.0 Simvastatina+Ezetimibe 19 2 10.5-43.2 31.6 Totale 863 61 7.1-34.5 25.3 Δ LDL : riduzione percentuale del colesterolo LDL riseptto al valore al basale PGC 80% : pazienti con copettura terapeutica 80% del periodo di osservazione luca.degliesposti@clicon.it
44 Raggiungimento del target nei pazienti con DDT 50%, analisi dei predittori OR 95% CI p Età 1.00 0.97 1.02 0.772 Maschi 0.78 0.41 1.47 0.447 Ricoveri CV prec. 2.23 0.93 5.32 0.071 Diabete 0.97 0.27 3.57 0.967 Statina - Rosuvastatina REF. - Simvastatina 0.18 0.09 0.39 <0.001 - Lovastatina 0.08 0.01 0.63 0.016 - Pravastatina * - Fluvastatina * - Atorvastatina 0.26 0.12 0.56 0.001 - Simvastatina+Ezetimibe 0.59 0.11 3.06 0.527 Aderenza>80% 1.73 0.95 3.16 0.073 LDL baseline 1.00 0.98 1.01 0.618 * Escluso dal modello per problemi di convergenza (nessun paziente a target nel gruppo) Sono stati inoltre considerati nel modello i seguenti trattamenti (qui non mostrati): antiipertensivi, ipoglicemizzanti, antiaggreganti, terapia cardiovascolare, antiinfiammatori, terapia per ostruzione delle vie respiratorie; solamente la terapia cardiovascolare è risultata correlata al raggiungimento del target terapeutico (OR=5.17 95%CI: 2.43-11.03, p<0.001) luca.degliesposti@clicon.it
45 Raggiungimento del target nei pazienti con DDT 30-49% Statina Pazienti (N) Target (N) Target (%) Δ LDL (%) Δ LDL : riduzione percentuale del colesterolo LDL riseptto al valore al basale PGC 80% : pazienti con copettura terapeutica 80% del periodo di osservazione PGC 80% (%) Simvastatina 257 88 34.2-29.8 30.4 Lovastatina 43 8 18.6-22.5 23.3 Pravastatina 27 6 22.2-21.5 0.0 Fluvastatina 12 3 25.0-21.5 33.3 Atorvastatina 176 90 51.1-35.6 39.8 Rosuvastatina 143 79 55.2-36.7 35.0 Simvastatina+Ezetimibe 12 6 50.0-28.6 33.3 Totale 670 280 41.8-31.8 32.3 luca.degliesposti@clicon.it
46 Raggiungimento del target nei pazienti con DDT 30-49%, analisi dei predittori OR 95% CI p Età 1.00 0.99 1.02 0.612 Maschi 1.21 0.84 1.75 0.307 Ricoveri CV prec. 0.11 0.06 0.20 <0.001 Diabete 0.14 0.05 0.37 <0.001 Statina - Rosuvastatina REF. - Simvastatina 0.39 0.24 0.61 <0.001 - Lovastatina 0.15 0.06 0.38 <0.001 - Pravastatina 0.30 0.11 0.86 0.024 - Fluvastatina 0.16 0.04 0.73 0.017 - Atorvastatina 0.78 0.47 1.27 0.317 - Simvastatina+Ezetimibe 0.97 0.26 3.63 0.959 Aderenza>80% 3.38 2.32 4.94 <0.001 LDL baseline 0.96 0.95 0.97 <0.001 Sono stati inoltre considerati nel modello i seguenti trattamenti (qui non mostrati): antiipertensivi, ipoglicemizzanti, antiaggreganti, terapia cardiovascolare, antiinfiammatori, terapia per ostruzione delle vie respiratorie; terapia con ipoglicemizzanti (OR=2.36, 95%CI: 1.01-5.55, p=0.048) e antiaggreganti (OR=1.83, 95%CI: 1.18-2.82, p=0.007) sono risultati correlati al raggiungimento del target terapeutico luca.degliesposti@clicon.it
47 Raggiungimento del target nei pazienti con DDT 10-29% Statina Pazienti (N) Target (N) Target (%) Δ LDL (%) PGC 80% (%) Simvastatina 388 254 65.5-26.7 32.5 Lovastatina 42 19 45.2-18.9 21.4 Pravastatina 54 25 46.3-17.8 16.7 Fluvastatina 27 13 48.1-19.4 14.8 Atorvastatina 271 170 62.7-28.0 36.5 Rosuvastatina 183 119 65.0-28.6 33.9 Simvastatina+Ezetimibe 5 4 80.0-42.4 20.0 Totale 970 604 62.3-26.5 32.0 Δ LDL : riduzione percentuale del colesterolo LDL riseptto al valore al basale PGC 80% : pazienti con copettura terapeutica 80% del periodo di osservazione luca.degliesposti@clicon.it
48 Raggiungimento del target nei pazienti con DDT 10-29%, analisi dei predittori OR 95% CI p Età 0.99 0.98 1.01 0.220 Maschi 1.14 0.85 1.52 0.397 Ricoveri CV prec. 0.24 0.13 0.44 <0.001 Diabete 0.59 0.26 1.34 0.209 Statina - Rosuvastatina 0.122 - Simvastatina 1.03 0.70 1.53 0.873 - Lovastatina 0.46 0.22 0.94 0.033 - Pravastatina 0.58 0.30 1.12 0.104 - Fluvastatina 0.60 0.25 1.42 0.245 - Atorvastatina 0.85 0.55 1.29 0.439 - Simvastatina+Ezetimibe 1.90 0.20 18.17 0.578 Aderenza >80% 4.37 3.07 6.20 <0.001 LDL baseline 0.98 0.97 0.99 0.005 Sono stati inoltre considerati nel modello i seguenti trattamenti (qui non mostrati): antiipertensivi, ipoglicemizzanti, antiaggreganti, terapia cardiovascolare, antiinfiammatori, terapia per ostruzione delle vie respiratorie; solamente la terapia con antiipertensivi è risultata correlata al raggiungimento del target terapeutico (OR=1.84 95%CI: 1.31-2.58, p<0.001) luca.degliesposti@clicon.it
Ricapitolando Se dobbiamo abbassare il colesterolo oltre il 50% Rosuvastatina o Simvastatina + Ezetimibe Se dobbiamo abbassare il colesterolo tra il 30 ed il 50% Rosuvastatina, Atorvastatina o Simvastatina + Ezetimibe Se dobbiamo abbassare il colesterolo meno del 30% Tutto va bene eccetto la Lovastatina
ma c è differenza tra utilizzare statine più potenti o associare ezetimibe? E sempre così utile stressare l inibizione dell HmgCoa reduttasi?
.è meglio utilizzare statine a dosaggi elevati o associare ezetimibe?
Pazienti con ipercolesterolemia Produttori
Pazienti con ipercolesterolemia Assorbenti (rari!!!!)
Pazienti con ipercolesterolemia Misti
% di assorbimento del colesterolo L assorbimento del colesterolo si correla con il C-LDL plasmatico 50 * 45 40 0 0 3,0 4,0 5,0 C-LDL (mmol/l)** C-LDL = low-density lipoprotein cholesterol *p<0,02 vs. decile più basso; **il numero di soggetti in ciascun gruppo è 14 Tratto da Kesäniemi YA, Miettinen TA Eur J Clin Invest 1987;17:391-395
La Regola del 6 % Riduzione del Colesterolo LDL raddoppio della dose Dose iniziale statina 6% 6% 6% INIBIZIONE DELLA SINTESI 0 10 20 30 40 50 60 Stein E Eur Heart J Suppl 2001;3(suppl E):E11-E16.
Bilancio netto del colesterolo nell uomo Colesterolo alimentare (300 mg/die) Colesterolo sintetizzato (1000 mg/die) Steroli fecali (1300 mg/die) Col = colesterolo; VLDL = very-low-density lipoprotein; LDL-R =recettore per LDL; HDL = high-density lipoprotein; CoA = coenzima A; SR-BI = scavenger receptor tipo 1 classe B Tratto da Shepherd J Eur Heart J Suppl 2001(8) ;3(suppl E):E2-E5
Variazione % media dal basale del C-LDL calcolato (settimana 12) Ezetimibe associato con simvastatina: efficacia sul C-LDL 0 Ezetimibe 10 mg + simvastatina 10 mg 10 mg 20 mg Simvastatina 40 mg 80 mg 10 20 27* 30 40 36* 36* 44 44 50 60 *p<0.01 terapia di associazione vs. statina da sola Tratto da Davidson MH et al J Am Coll Cardiol 2002;40:2125-2134
Variazione % media dal basale del C-LDL calcolato (settimana 12) Ezetimibe associato con atorvastatina: efficacia sul C-LDL 0 Ezetimibe 10 mg + atorvastatina 10 mg 10 mg 20 mg Atorvastatina 40 mg 80 mg 10 20 30 40 37* 42* 45* 50 53 54 60 *p<0,01 terapia di associazione vs. statina da sola Tratto da Ballantyne CM et al Circulation 2003;107:2409-2415
Ricapitolando L ezetimibe determina un potenziamento di circa 8 volte della dose standard di statina senza aggiungere sostanzialmente alcun effetto collaterale NB Gli effetti lesivi delle statine sono dose dipendente (ad esempio 80 mg di Atorvastatina ha un NNH di 30 per quanto riguarda la tossicità epatica e Simvastatina 80 mg è oggi sotto inchiesto e sconsigliata dalla FDA)
IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial A Multicenter, Double-Blind, Randomized Study to Establish the Clinical Benefit and Safety of Vytorin (Ezetimibe/Simvastatin Tablet) vs Simvastatin Monotherapy in High-Risk Subjects Presenting With Acute Coronary Syndrome
LDL-C and Lipid Changes 1 Yr Mean LDL-C TC TG HDL hscrp Simva 69.9 145.1 137.1 48.1 3.8 EZ/Simva 53.2 125.8 120.4 48.7 3.3 Δ in mg/dl -16.7-19.3-16.7 +0.6-0.5 Median Time avg 69.5 vs. 53.7 mg/dl
Primary Endpoint ITT Cardiovascular death, MI, documented unstable angina requiring rehospitalization, coronary revascularization ( 30 days), or stroke HR 0.936 CI (0.887, 0.988) p=0.016 Simva 34.7% 2742 events NNT= 50 EZ/Simva 32.7% 2572 events 7-year event \rates
In chi usare Ezetimibe Nei casi nei quali dobbiamo ridurre drasticamente i valori di LDL Nei casi in cui non possiamo utilizzare alte dosi di statine per intolleranza Nei casi di assoluta intolleranza alle statine
Caso Clinico MG anni 70 All età di 62 anni comparsa di angina instabile CT 350, HDL 50, TG 300, LDL 240 Viene sottoposta a PTCA e DES su IVA e CX con stabilizzazione del quadro clinico Viene iniziata terapia con ASA, ACEinibitore, beta-bloccante e statina (prima Atorva 40 poi Rosuvastatina 20 mg)
Caso Clinico MG anni 70 Dopo 2 mesi di trattamento CT 260, HDL 48, TG 250, LDL 162 Sostituita Rosuvastatina con Simvastatina/Ezetimibe 40/10 Dopo 2 mesi CT 270, HDL 50, TG 230, LDL 174
Caso Clinico MG anni 70 Viene ripristinata la terapia con Rosuvastatina 20 mg e aggiunta Ezetimibe 10 mg Dopo 2 mesi CT 180, HDL 50, TG 150, LDL 100 Dal punto di vista clinico la paziente sta bene ed anche la stenosi carotidea monitorata non mostra alcun segno di peggioramento
Inibitori PCSK9 Alirocumab ed Evolucomab Farmacologia: Anticorpo monoclonale umano che inibisce la PCSK9 PCSK9 è una proteasi che degrada i recettori LDL sugli epatociti I recettori LDL rimuovono dal sangue circolante le LDL
Alirocumab Dati basali Alirocumab (N=1553) Placebo (N=788) Age 60.4 60.6 Male 983 (63.3%) 474 (60.2%) White 1441 (92.8%) 730 (92.6%) CV history and risk factors: BMI Heterozygous FH CHD CHD risk equivalent Type 2 DM Current smoker Lipid-modifying medications: Any statin High-dose statin 30.2 276 (17.8%) 1055 (67.9%) 639 (41.1%) 542 (34.9%) 325 (20.9%) 1552 (>99.9%) 727 (46.8%) 30.5 139 (17.6%) 552 (70.1%) 323 (41.0%) 267 (33.9%) 159 (20.2%) 787 (99.9%) 368 (46.7%) LDL-C 122.7 121.9 Triglycerides 132.0 135.0 HDL-C 49.8 50.0 Robinson JG, et al. N Engl J Med. 2015;372:1489-99
Alirocumab Risultati Alirocumab (N=1530) Placebo (N=780) LS Mean Difference P-value Baseline LDL-C 122.8 122.0 -- -- Absolute level at wk 24 48.3 118.9 -- -- Percent change from baseline to wk 24 Percent change from baseline to wk 78 LDL<70 in very high risk patients or LDL<100 in high risk patients -61.0% 0.8% -61.9% <0.001-52.4% 3.6% -56.0% <0.001 80.7% 8.5% -- <0.001 LDL<70 regardless of risk 79.3% 8.0% -- <0.001 Robinson JG, et al. N Engl J Med. 2015;372:1489-99
Alirocumab Informazioni sulla prescrizione Dosi: Dose iniziale: 75 mg SC ogni 2 settimane Dose max : 150 mg SC ogni 2 settimane Costi: 636 Euro/ dose 15264 Euro/anno
Raccomandazioni sui target da raggiungere con la terapia per il colesterolo LDL In pazienti con rischio cardiovascolare molto alto (conclamata malattia cv, DM tipo 2, DM tipo 1 con danno d organo, Insufficienza renale da moderata a severa, o SCORE risk 10) il target di LDL-C da raggiungere è di 70 mg/dl e/o 50% di riduzione dell LDL-C quando il target non può essere raggiunto In soggetti con rischio moderato 1 SCORE RISK 5%, il target di LDL-C da raggiungere è di 130 mg/dl European Heart Journal (2011) 32, 1769 1818