PROTOCOLLO DIAGNOSTICO-TERAPEUTICO DELLA IPERCOLESTEROLEMIA IN ETA PEDIATRICA A cura di Caterina Munafò Con la collaborazione di Valeria Chirico, Giovanna Elisa Calabrò, Annamaria Salpietro, Rosangela Caruso Dipartimento di Scienze Pediatriche, Policlinico Universitario, Messina UOC di Genetica ed Immunologia Pediatrica INTRODUZIONE L ipercolesterolemia è un importante fattore di rischio di malattia modificabile che può essere individuato già nel bambino. Livelli elevati di colesterolo in età pediatrica sono predittivi di rischio di cardiovasculopatia arteriosclerotica (Coronary Artery Disease, CAD) in età adulta. Le sperimentazioni cliniche condotte su popolazione adulta hanno dimostrato che il rischio di malattia cardiaca coronarica è correlato alla concentrazione di colesterolo totale (TC) con una modalità di incremento lineare della curva, con rischio di CAD a livelli di TC di 250 mg/dl (6,48 mmol/l) doppio rispetto a valori di 200 mg/dl (5,2 mmol/l). Una riduzione dell 8% dei livelli di TC porta ad una riduzione del 19% di CAD negli adulti. In età pediatrica, fatta eccezione per le forme genetiche più gravi di dislipidemia, non esistono evidenze dirette che un intervento volto alla riduzione precoce dei valori di colesterolemia possa avere effetto sulla riduzione dell'incidenza di aterosclerosi in età adulta. Tuttavia, in base alla tesi che l individuazione precoce degli soggetti con un livello elevato di colesterolo potrebbe ridurre il rischio di aterosclerosi, il National Cholesterol Education Program (NCEP) e successivamente l American Academy of Pediatrics (AAP) hanno sviluppato una serie di raccomandazioni per lo screening per le dislipidemie nei bambini e nei giovani adulti. EZIOLOGIA L eziologia dell ipercolesterolemia nel bambino può riconoscere cause di tipo secondario (tabella 1) o primario (tabella 2). In genere è possibile ottenere un orientamento differenziale con l anamnesi e l esecuzione di adeguati test di laboratorio. Tab 1 Principali cause di Ipelipidemia Secondaria Colesterolo nei bambini: screening e trattamento, razionali e strategie. Journal of Clinical Ligand Assay 2001 Metaboliche ed endocrine Malattie da Accumulo Diabete mellito, Ipotiroidismo, Gravidanza, Ipopituitarismo, Lipodistrofia, Porfiria Acuta Intermittente Malattia da Accumulo di Cistina, Malattia Di Gaucher, Malattia da Accumulo di Glicogeno, Malattia giovanile di Tay Sachs, Malattia di Tay Sachs, Malattia di Niemann Pick 1
Renale Insufficienza Renale Cronica, Sindrome emolitica uremica, Sindrome Nefrosica Epatica Altre Indotta da Farmaci Colestasi Epatica benigna ricorrente, Atresia biliare congenita, Epatite Anoressia Nervosa, Ipercalcemia Idiopatica, Sindrome di Klinefelter Progeria, Lupus Eritematoso Sistemico, Sindrome di Werner, Obesità, Ustioni Corticosteroidi, Tiazidici, Anticonvulsivanti, Beta bloccanti, Contraccettivi orali Tab 2. Caratteristiche clinico-biologiche delle principali Iperlipidemie Primarie Terapia pediatrica pratica. Maglietta nona edizione. Fenotipo lipidico Quadro lipidico Colesterolo Trigliceridi Lipoproteine elevate Segni Clinici Ipercolesterolemia Isolata Ipercolesterolemia familare - eterozigote N LDL - omozigote N LDL Deficit familiare di Apo B-100 N LDL Ipercolesterolemia poligenica N LDL Aterosclerosi, xantomi, xantelasmi nella 3 a - 4 a decade di vita, elevato rischio di CAD Xantomi presenti alla nascita o entro il 2 anno; aterosclerosi tra 1 a e 2 a decade di vita Come nell Ipercolesterolemia Familiare Solitamente asintomatica fino allo sviluppo di patologia vascolare; assenza di xantomi Ipertrigliceridemia Isolata Ipertrigliceridemia Familaire N ( ) VLDL Chilomicronemia (Deficit di N ( ) CM Lipoprotein lipasi o di Apo C-2) Asintomatica; in alcuni casi sono associate obesità, intolleranza al glucosio, iperuricemia Asintomatica oppure associata a pancreatite, dolori addominali, xantomi. Non aumentato rischio di aterosclerosi Ipertrigliceridemia e Ipercolesterolemia Iperlipidemia Combinata Familiare Disbetalipoproteinemia Familiare VLDL LDL normali VLDL, IDL; LDL normali Generalmente si presenta nell età adulta; rischio precoce di malattia coronarica Xantomi tuberoeruttivi. Elevato rischio di arteriopatia coronarica e cerebrale. LDL = Lipoproteine a bassa densità; VLDL = Lipoproteine a densità molto bassa; IDL = Lipoproteine a densità intermedia; CM = Chilomicroni 2
DIAGNOSI La determinazione dell assetto lipidico non dovrebbe essere eseguita prima dei due anni di età per l eccessiva variabilità intra-individuale e l impossibilità ad eseguire alcun tipo di intervento. Deve essere effettuata dopo 12 ore di digiuno, in condizioni di benessere (alcune lipoproteine plasmatiche si comportano come indici di fase acuta) e possibilmente prima dello sviluppo puberale (gli ormoni sessuali modificano l assetto lipidico). Le indagini devono comprendere la determinazione, dopo 12 ore di digiuno, di: - Colesterolemia totale - Colesterolo HDL - Colesterolo LDL (calcolato mediante la formula: colesterolemia totale- (colesterolemia HDL+ [trigliceridemia/5] ) - Trigliceridemia I valori di colesterolo totale, HDL, LDL e trigliceridi in rapporto al sesso ed all età del soggetto sono elencati in tabella 3. E consigliabile ripetere la determinazione una seconda volta per ottenere una conferma e una media dei due valori ottenuti prima di intraprendere qualunque tipo di intervento. Per valori normali o borderline la determinazione va ripetuta dopo 3-6 mesi, mentre per valori medio-elevati dopo 1-3 mesi. Devono essere escluse forme secondarie di ipercolesterolemia. Tab 3 Distribuzione dei lipidi e delle lipoproteine in soggetti di età tra 5 e 19 anni Committee on Nutrition. Lipid screening and cardiovascular health in childhood. Pediatrics 2008 Maschi Femmine 5-9 anni 10-14 anni 15-19 anni 5-9 anni 10-14 anni 15-19 anni Colesterolo Tot., mg/dl 50 Percentile 153 161 152 164 159 157 75 Percentile 168 173 168 177 171 176 90 Percentile 183 191 183 189 191 198 95 Percentile 186 201 191 197 205 208 Trigliceridi, mg/dl 50 Percentile 48 58 68 57 68 64 75 Percentile 58 74 88 74 85 85 90 Percentile 70 94 125 103 104 112 95 Percentile 85 111 143 120 120 126 LDL, mg/dl 50 Percentile 90 94 93 98 94 93 75 Percentile 103 109 109 115 110 110 90 Percentile 117 123 123 125 126 129 95 Percentile 129 133 130 140 136 137 HDL, mg/dl 5 Percentile 38 37 30 36 37 35 10 Percentile 43 40 34 38 40 38 3
25 Percentile 49 46 39 48 45 43 50 Percentile 55 55 46 52 52 51 SCREENING DEI SOGGETTI A RISCHIO La determinazione del quadro lipidico deve essere effettuata in tutti i bambini tra i 2 ed i 9-11 anni di età appartenenti ad una delle seguenti categorie a rischio: 1. Bambini ed adolescenti appartenenti a famiglie con almeno 1 parente di I o II grado (1 genitore o 1 nonno) con evidenza di CAD precoce (prima dei 55 anni di vita); per CAD precoce si intendono sia gli eventi acuti quali infarto miocardico, angina pectoris, ictus cerebri, ischemie cerebrali, vasculopatie periferiche o morte improvvisa, sia la documentazione di una aterosclerosi coronarica mediante coronarografia, o il trattamento con angioplastica o by- pass aortocoronarico; 2. Bambini ed adolescenti con almeno 1 genitore con valori di colesterolo totale superiore a 240 mg/dl, o ipertrigliceridemia grave (>300 mg/dl), o valori ridotti di HDL (<35 mg/dl); 3. Bambini ed adolescenti con anamnesi familiare dubbia o scarsa ed incompleta che presentino fattori di rischio aggiuntivi quali obesità, ipertensione arteriosa, sedentarietà, abitudini alimentari scorrette, abitudine al fumo I valori del quadro lipidico in bambini ed adolescenti sottoposti allo screening sono di seguito elencati in Tabella 4. Tab 4. Valori di Riferimento di Colesterolo totale ed LDL in bambini e adolescenti Committee on Nutrition. Lipid screening and cardiovascular health in childhood. Pediatrics 2008 Categoria Percentile Colesterolo Totale mg/dl Colesterolo LDL mg/dl Accettabile <75 P < 170 < 110 Borderline 75-95 P 170-199 110-129 Elevato > 95 P >200 > 130 I bambini a rischio che presentano valori accettabili del quadro lipidico devono essere rivalutati dopo 5 anni; in quelli con valori borderline o con valori intermedi la rivalutazione va fatta rispettivamente dopo 1 anno o dopo 6-12 mesi (Figura 1); in caso di conferma vanno comunque 4
inviati ad un centro di riferimento per le dislipidemie pediatriche. Ogni bambino con quadro lipidico a rischio deve invece essere inviato ad un centro di riferimento fin dalla prima diagnosi. Fig 1. Algoritmo di valutazione del rischio in base ai livelli di colesterolo. La storia familiare positiva viene definita come storia di malattia cardiovascolare prematura, prima dei 55 anni, in un genitore o in un nonno. Il colesterolo totale (TC) viene considerato elevato se > 240 mg/dl. National Cholesterol Education Program Report of the Expert Panel on Blood Cholesterol Levels in Children and Adolescents. 2001 TERAPIA 5
Terapia dietetica Secondo le raccomandazioni formulate dalla Società Italiana di Nutrizione Pediatrica la dieta ideale per il trattamento dell ipercolesterolemia in bambini di età superiore ai due anni deve avere le seguenti caratteristiche: -proteine: 12-14% delle calorie totali (con rapporto proteine animali e vegetali di 1:1) -carboidrati: 60% delle calorie totali (con rapporto carboidrati complessi e semplici di 3:1) -lipidi: meno del 30% delle calorie totali, ma non al di sotto del 25%, con corretta suddivisione tra acidi grassi saturi (10% del totale), monoinsaturi (10-15%) e polinsaturi (5-10%), utilizzando solo oli vegetali polinsaturi dietetici o vitaminizzati cioè supplementati con antiossidanti -colesterolo: preferibilmente <100 mg/1000 calorie, comunque non oltre 300 mg/die -fibre: quota calcolata in base alla formula g/die= 5+ età del bambino in anni (metà solubili e metà insolubili) Le calorie giornaliere vanno ripartite in: 20% tra colazione e spuntino, 40% a pranzo, 10% a merenda, 30% a cena. La dieta giornaliera raccomandata è riportata nella Tabella 5 Tab 5. Indicazioni dietetiche per il Trattamento dell Ipercolesterolemia nel Bambino Società Italiana di Pediatria Preventiva e Sociale Società Italiana di Pediatria, 1992 - In una occasione in cui assumere latte o yougurt preferibilmente di tipo parzialmente scremato (generalmente la prima colazione, in cui è consigliato assumere cereali); - In due occasioni (pranzo e cena) in cui assumere un pasto completo con carboidrati complessi, lipidi e proteine; preferire a pranzo pasta o riso più un secondo piatto e contorno; a cena un piatto unico o una minestra. I secondi piatti settimanali vanno così variati: 3 volte la settimana: carne magra; 3-4 volte la settimana: pesce (fresco o surgelato) ricco in DHA (pesce azzurro, merluzzo, salmone, tonno); evitare crostacei e molluschi; 3-4 volte la settimana: legumi (sostituiscono la carne se uniti ai cereali in piatto unico ) 1-2 volte la settimana: formaggi magri; 1-2 volte la settimana: salumi, quali bresaola o prosciutto crudo senza grasso 1 volta la settimana: un uovo Preparazione dei cibi: moderare il consumo di sale e di condimenti, preferendo l olio extravergine di oliva Cottura: preferire la cottura al vapore, al forno, in umido con pentola antiaderente Terapia farmacologica Il trattamento farmacologico viene consigliato ai pazienti di età superiore ai 10 anni affetti da DISLIPIDEMIE GENETICHE in forma grave che, dopo 12 mesi di adeguato trattamento dietetico presentano i seguenti valori: - C-LDL> 190 mg/dl - C-LDL> 160 mg/dl e familiarità positiva per CAD (Coronary Artery Disease) precoce (prima dei 55 anni ) o con presenza di due o più FR aggiuntivi nel bambino o 6
nell adolescente (diabete, ipertensione, fumo di sigaretta, obesità severa, bassi livelli di C- HDL, inattività fisica) Gli ipolipemizzanti approvati per l uso in età pediatrica (dopo i 10 anni di età ) per il trattamento dell ipercolesterolemia familiare eterozigote sono le resine sequestranti gli acidi biliari (non devono essere prescritte in pazienti con livelli di trigliceridi superiori a 300 mg/dl, in quanto esse nelle fasi iniziali possono aumentare i trigliceridi). E raccomandata una supplementazione con vitamina D ed acido folico per evitare il rischio carenziale da malassorbimento nella terapia cronica. Le statine, comunemente impiegate in età adulta, non vengono attualmente consigliate. E opportuno che tutti i bambini candidati al trattamento di un iperlipidemia siano inviati ad un centro di riferimento. BIBLIOGRAFIA DI RIFERIMENTO 1. Journal of clinical Ligand Assay 2001. Ed.Italiana, volume 24, numero 1 2. Stephen R. Daniels, Frank R. Greer and and the Committee on Nutrition. Lipid Screening and Cardiovascular Health in Childhood. Pediatrics 2008;122;198-208 3. American Heart Association. Heart Disease and Stroke Statistics:2006 Update. Dallas, TX: 2006 4. National Cholesterol Education Program Report of the Expert Panel on blood cholesterol levels in children and adolescent. US Department of health and human services. NIH Publication n 91-2732, September 1991 5. Rodenburg J. et al. Statin Treatment in Children With Familial Hypercholesterolemia. The Younger, the Better. Circulation 2007. 6. Jennifer L Baker, Ph D, Lina W Olsen, Ph D. Childhood body-mass index and the risk of coronary heart disease in adulthood. The New England Journal of Medicine. 2007 7. Daniels SR, Greer FR. Committee on Nutrition. Lipid screening and cardiovascular health in childhood. Pediatrics 2008 8. Sarah De Ferranti. Colesterolo nei bambini: screening e trattamento, razionali e strategie. Journal of Clinical Ligand Assay, 2001; 24:33-42 9. Società Italiana di Pediatria Preventiva e Sociale Società Italiana di Pediatria. Linee Guida Sulla Prevenzione dell Aterosclerosi in Età Pediatrica. Riv Pediatr Prev Soc 1992; 42: 225-8. 7
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