E. Pizzigallo. Trattamento della CFS: l esperienza di Chieti

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1 UNIVERSITA G. D ANNUNZIO - HIETI Dipartimento Mecina e Scienze dell Invecchiamento (Sezione ) E. Pizzigal Trattamento S: l esienza hieti Sindrome da stanchezza cronica e astenia correlata ai tumori 1 onvegno Internazionale Aviano (PN), 5 maggio 2006

2 Gli stu finora effettuati sembrano incare che: la S è una malattia eterogenea probabilmente multifattoriale Essa potrebbe anche includere patogie verse da un punto vista eziopatogenetico che si manifestano con gli stessi sintomi. Stuo Stuo

3 INFEZIONE VIRALE PERSISTENTE S: PATOGENESI (1) SINDROME DA FATIA RONIA Danno neuromuscolare Sintomi neuropsicogici Alterazioni membrana Deficit enzimatici Delezioni Accumu racali liberi ecc., ecc. ALTERAZIONI SISTEMA IMMUNITARIO ALTERAZIONI NEURO-ENDORINE (Asse ipotalamo-ipofisi-surrenalico) FATTORI PSIOLOGII E OMPORTAMENTALI

4 S: PATOGENESI (2) PREDISPOSIZIONE GENETIA AGENTE INFETTIVO O ALTRI EVENTI SATENANTI DISFUNZIONE IMMUNITARIA ATTIVAZIONE IMMUNITARIA RONIA RIATTIVAZIONE INFEZIONI VIRALI

5 S: PATOGENESI DELLE 3 P ATTORI PREDISPONENTI: genetica sonalità stile vita ecc., ecc. FATTORI PREIPITANTI: stress fisici e psicogici infezioni virali acute m. Lyme interventi chirurgici traumi eventi tragici situazioni lavorative ecc., ecc. FATTORI PERPETUANTI: fattori psicogici inattività isolamento sociale mancanza supporto ambiente familiare problemi comunicazione benefici dell essere malati ecc., ecc. S

6 FORME LINIHE DI S E possibile tuttavia inviduare verse forme cliniche che spesso si sovrappongono tra ro: S post-infettiva o post-virale S con sfunzione immunitaria S neurosendocrina S secondaria ad esposizione a tossici (ambientali e/o alimentari) S psicogena o associata a depressione S associata a fibromialgia Stuo Stuo

7 TERAPIA DELLA S La terapia S ha risentito dell eterogeneità delle ipotesi eziopatogenetiche e relativa versità delle forme cliniche. Sono state tentate le più sparate forme terapia, poche delle quali tuttavia sono state oggetto indagini ben controllate e/o randomizzate (RTs). Due principali bias ne inficiano i risultati e non consentono confrontare tra ro i vari stu: a) Le verse definizioni caso adottate (D, Oxford, ecc.). b) Nessuna stinzione dei pazienti in sottogruppi sia pure nell ambito definizione caso. Stuo Stuo

8 S E TERAPIA Qual è la reale efficacia dei trattamenti fino ad ora simentati in corso S? Stuo Stuo

9 FARMAI ANTIDEPRESSIVI Razionale (1) Varia a seconda classe farmaco antidepressivo considerata: ANTIDEPRESSIVI TRIILII (es.: amitriptilina) Effetto retto control sui nocicettori iferici (possibile miglioramento delle soglie dorifiche che sono risultate ridotte nei pz con S e fibromialgia - - la S hieti). Azione sui recettori centrali serotonina e delle beta-endorfine (correggendo la ipoincrezione mostrata nei pz con S ibidem). Stuo Stuo

10 FARMAI ANTIDEPRESSIVI Razionale (2) INIBITORI DEL REUPTAKE DELLA SEROTONINA (SSRI) (es.: fluoxetina) orrezione sovraregolazione dei recettori 5HT1A ipotalamici evidenziata nei pz con S (Bakheit, 1992; ibidem). Alcuni questi farmaci potrebbero agire anche come antagonisti a livel dei recettori dopaminergici ipofisari (es.: buspirone). Da rilevare che le vie serotoninergiche ipotalamiche hanno un effetto modulatorio sull attività dell asse ipotalamo-ipofisi-surrene, anch esso coinvolto in corso S (Behan, 1994). Stuo Stuo

11 FARMAI ANTIDEPRESSIVI Razionale (3) INIBITORI DELLE MAO (es.: mocbemide) Azione simpaticomimetica dovuta ad un azione retta sul metabolismo tirosina che influenza la sintesi delle catecolamine. La ro utilità nella terapia S deriverebbe dall ipotesi più recente una ridotta attività simpaticotonica a livel del SN nei pz con S (Natelson, 1996). Stuo Stuo

12 FARMAI ANTIDEPRESSIVI Risultati e conclusioni (1) Stu limitati (3 RTs). Sembrerebbero una qualche utilità almeno controllare alcuni sintomi accompagnamento (es.: umore depresso, insonnia, ecc.), cui potrebbero rivelarsi efficaci nei pz con S associata a sindrome depressiva. Tuttavia, non tutti gli AA. sono concor in tal senso, visto che alcuni non hanno osservato variazioni significative (se non adrittura un peggioramento!) né fatica né dei sintomi depressivi rispetto a gruppi trattati con placebo. Stuo Stuo

13 FARMAI ANTIDEPRESSIVI Risultati e conclusioni (2) Sembrerebbe tanto che vi sia una genesi fferente dei sintomi depressivi in corso S rispetto a quella dei pazienti con depressione primaria. FORZA DELLA RAOMANDAZIONE: Moderata evidenza (I) contro la ro utilizzazione (D) eccetto che nelle forme S con importanti sturbi dell umore (es.: depressione primaria o reattiva). GRADO DI EVIDENZA: I d. Stuo Stuo

14 ORTIOSTEROIDI Razionale Alterata attività dell asse ipotalamo-ipofisi-surrenalico nei pz con S. In particolare deficit RH (ipocortisolismo origine centrale? - Demitrack, 1991). Potenziale maggiore efficacia nelle forme S postinfettive l effetto anti-infiammatorio dei farmac corticosteroidei. Utilità farmaci ad azione mineralcorticoide (fludrocortisone) nei pz con S ed ipotensione neurogicamente meata (Rowe, 1995). Stuo Stuo

15 ORTIOSTEROIDI Risultati e conclusioni Stu sull impiego corticosteroi limitati (4 RTs) e non comparabili tra ro chè impiegano corticosteroi con proprietà farmacogiche e con incazioni verse (sospetto iposurrenalismo e/o ipotensione neurogicamente meata). orticosteroi a basso dosaggio sembrano indurre un miglioramento clinico anche se con effetto breve e transitorio. Potrebbe essere utile una terapia a lungo termine, non scevra ò da importanti effetti collaterali ORZA DELLA RAOMANDAZIONE: oderata evidenza (I) a favore ro utilizzazione (B ottenere risultati breve durata e/o a rischio d notevoli effetti collaterali. RADO DI EVIDENZA: I d. Stuo Stuo

16 ERAPIA ANTIVIRALE E/O IMMUNOMODULANTE IgG e.v. azionale Se la causa scatenante sindrome è rappresentata da un infezione sostenuta da virus ubiquitari (es.: EBV), le IgG potrebbero contribuire alla neutralizzazione dell agente virale sistente e/o dei suoi antigeni. Le IgG potrebbero correggere il deficit (in particolare IgG1 e IgG3) evidenziato spesso nei pz con S. Le IgG potrebbero correggere le eventuali alterazioni immunitarie dei pz con S come altre malattie autoimmuni. Stuo Stuo

17 ERAPIA ANTIVIRALE E/O IMMUNOMODULANTE IgG e.v. isultati e conclusioni (1) 4 RTs) L utilizzo delle immunogbuline in corso S non può essere raccomandato versi motivi: 1) benefici non sempre mostrati, comunque modesti e transitori 2) elevato tasso eventi avversi 3) elevato costo (> l uso e.v.) 4) rischio teorico esposizione parenterale ad altri virus (HV!) Stuo Stuo

18 ERAPIA ANTIVIRALE E/O IMMUNOMODULANTE IgG e.v. isultati e conclusioni (2) E possibile ipotizzarne l impiego in casi selezionati: esoro post-infettivo, alterazioni immunogiche (in particolare, deficit IgG). FORZA DELLA RAOMANDAZIONE: Scarsa evidenza (III a) a favore ro utilizzazione () proveniente da stu mensioni limitate e non confermati da altri stu randomizzati o anche osservazionali, protratti nel tempo. Stuo Stuo

19 ERAPIA ANTIVIRALE E/O IMMUNOMODULANTE Ampligen azionale (1) atena a doppia elica RNA (poli-i:poli 12 U) dotata proprietà antivirali ed immunomodulanti. Inibisce la DNA-polimerasi variante A HHV6, la cui riattivazione è stata spesso mostrata in corso S. Bcca il pathway 2,5A Sintetasi/RNasi L, che è attivata dall HHV6 e che spesso è aumentata in corso S, rappresentando un ince attivazione del sistema immunitario, oltre che sistenza dell infezione virale. Stuo Stuo

20 ERAPIA ANTIVIRALE E/O IMMUNOMODULANTE Ampligen azionale (2) Il trattamento sembra particolarmente incato in pz con livelli RNasiL e 2,5A a 37 KDA (LMW 2,5A) aumentati. Posogia: 200 mg e.v. due volte la settimana il 1 mese; 400 mg e.v. due volte la settimana nei mesi successivi. Effetti collaterali: malessere generalizzato, rialzo Tc, mialgie ffuse, cefalea, nausea, vomito, aumento delle transaminasi (?). Stuo Stuo

21 ERAPIA ANTIVIRALE E/O IMMUNOMODULANTE Ampligen isultati e conclusioni (1) 1 RT ed altri stu osservazionali) Stu in fase II numericamente limitati sembrano incare una buona efficacia, anche se mancano dati sul folw-up post-trattamento. Stu in fase III ancora in corso sembrano incare che il farmaco possa rappresentare un trattamento efficace le forme S particolarmente debilitanti e severe. Stuo Stuo

22 ERAPIA ANTIVIRALE E/O IMMUNOMODULANTE Ampligen isultati e conclusioni (2) La sua utilità potrebbe essere maggiore nei pz con segni infezione da HHV6 riattivata. Non sponibile in Italia. FORZA DELLA RAOMANDAZIONE: Moderata evidenza (I) a favore sua utilizzazione (B) nelle forme più severe S e/o post-virali, con risultati a lungo termine non ancora noti. GRADO DI EVIDENZA: I d. Stuo Stuo

23 ERAPIA ANTIVIRALE E/O IMMUNOMODULANTE Acycvir Razionale: EBV ed altri virus erpetici quale causa scatenante la sindrome. Stuo: 27 pz con S (criteri D) e IgG antiea pos. sudvisi in 2 braccia: a) acycvir (A) 500 mg/m 2 e.v. ogni 8 h 7 gg., poi 800 mg os ogni 6 h 30 gg. b) placebo (PL). Dopo 6 settimane wash-out: crossover dei 2 gruppi. Meto valutazione: test psicometrici. Risultati: miglioramento clinico (transitorio!) in 11/24 A e 10/24 PL. Limiti: 3 drop-outs insufficienza renale da A. Eventi avversi gastroenterici e a carico del SN in A>PL. Stuo Stuo

24 SUPPLEMENTI DIETETII Magnesio azionale (1) Il Magnesio (Mg 2+ ) ha un ruo cruciale nell attivazione numerosi enzimi (ca 300!), in particolare quell deputati alla sintesi dell ATP, inspensabile le funzioni cellulari, tra cui la contrazione muscolare. Altri processi fisiogici correlati all attivazione d enzimi Mg-pendenti: crescita, termoregolazione attività neuromuscolare, attività caraca immunocompetenza. Inoltre gioca un ruo importante nel determinare le concentrazioni intracellulari K+. Stuo Stuo

25 SUPPLEMENTI DIETETII Magnesio azionale (2) La stanchezza e la facile esauribilità, insieme a molti altri sintomi minori S, si ritrovano, oltre che in verse conzioni morbose, anche nel deficit magnesio. ox (1991) ha mostrato ridotti livelli Mg 2+ intraeritrocitario nei pz con S (ox, 1991), non confermati ò da altri Autori (Deufeu, 1991; Gantz, 1991). Anche noi abbiamo riscontrato livelli magnesiemia minuiti in corso S rispetto ai controlli sani (Dragani, 1992). Stuo Stuo

26 SUPPLEMENTI DIETETII Magnesio Risultati e conclusioni (1) (1 RT) Dati in letteratura contrastanti sulla presenza un deficit Mg 2+ in corso S. Stu limitati sull impiego del magnesio nel trattamento S. Un trattamento con Mg 2+ solfato potrebbe tuttavia rivelarsi utile almeno in quella quota pz con deficit magnesio documentato. Stuo Stuo

27 SUPPLEMENTI DIETETII Magnesio Risultati e conclusioni (2) A tal proposito, occorrono altre determinazioni del magnesio oltre a quel intra-eritrocitario, il quale non intramonocitario Mg, test da carico con Mg e.v., riflette il contenuto effettivo magnesio dell organismo (contenuto muscolare e ecc.). FORZA DELLA RAOMANDAZIONE: Scarsa evidenza (III), ricavata da stu scarsa qualità e dall esienza clinica, a favore sua utilizzazione (). Stuo Stuo

28 SUPPLEMENTI DIETETII Gli EFA costituiscono il substrato essenziale molti sistemi cellulari, inclusi la fosforilazione ossidativa mitocondriale a livel muscolare, ed il metabolismo I minuiti livelli EFA, che si osservano in corso infezioni virali acute e croniche, possono contribuire nel determinismo sintomi quali malessere e facile Inoltre, gli EFA giocano un ruo importante eicosanoi, la famiglia sostanze biogicamente Aci grassi essenziali (EFA) Razionale neuronale. affaticabilità. nell attività del arachidonico sistema immunitario, rappresenta il in quanto precursore l acido degli attive (es.: prostaglanne e leucotrieni). Stuo Stuo

29 SUPPLEMENTI DIETETII Aci grassi essenziali (EFA) Risultati e conclusioni (2 RTs) I risultati contrastanti dei due RTs possono pendere in parte dalla fferente selezione dei pz (pz ad esoro post-infettivo nel primo stuo). Inoltre, il placebo era composto da sostanze verse nei due stu, con versa tollerabilità (paraffina liquida nel primo stuo, olio nel secondo). FORZA DELLA RAOMANDAZIONE: Evidenza scarsa (III) a favore ro utilizzazione (); stu controllati non ancora sufficienti; evidenza derivata dal parere esti e osservazioni cliniche non controllate. Stuo Stuo

30 NADH Razionale oenzima inspensabile la produzione ATP. Azione antiossidante essendo un componente chiave la riparazione del DNA e la rigenerazione cellulare. Stimolante la sintesi dopamina, noradrenalina serotonina. Stuo Stuo

31 NADH Risultati e conclusioni asati sull evidenza un so RT: Forsyth, 1999: 52 pz con S. NADH 10 mg/e vs placebo. Risultati: miglioramento nel 31% pz trattati vs 7% pz trattati con placebo. FORZA DELLA RAOMANDAZIONE: Moderata evidenza (I d), ricavata da un so RT limitate mensioni, a favore sua utilizzazione (B). Stuo Stuo

32 TERAPIA FISIO-RIABILITATIVA Razionale Riposo Disinteresse l attività fisica Atrofia muscolare Esercizio fisico Interesse l attività fisica Itrofia muscolar pessimismo ottimismo formance muscolare ic negativo pre-trattamento formance muscolare ic positivo post-trattamento Stuo Stuo

33 TERAPIA FISIO-RIABILITATIVA la S hieti Saggini, 2006 (1) 20 pz con S trattati con: a) tecniche rilassamento e stretching 3 mesi; poi wash-out 1 mese; infine b) esercizio aerobico submassimale altri 3 mesi, realizzato con il sistema Galileo 2000 ( una piattaforma che induce vibrazioni meccaniche [18 Hz nei primi 2 mesi, 24 Hz nei mesi successivi], caratterizzate da sollecitazioni verticali sinusoidali che provocano moficazioni breve durata lunghezza delle fibre muscolari). Stuo Stuo

34 TERAPIA FISIO-RIABILITATIVA entro la S hieti Saggini, 2006) (2) Meto valutazione: profi estesiogico parietale; valutazione fatica meante scala anago-visiva (VAS), valutazione forza espsiva muscolare meante namometro IBEX Risultati: Tutti i pazienti hanno riferito un peggioramento dei sintomi nelle 24 ore successive l inizio del trattamento aerobico ed un progressivo miglioramento dalla seconda settimana trattamento in poi. Stuo Stuo

35 TERAPIA FISIO-RIABILITATIVA la S hieti Saggini, 2006 (3) L esercizio aerobico submassimale con vibrazioni meccaniche praticato tre mesi ha indotto in maniera significativa una variazione delle soglie dorifiche dei muscoli deltoide (p<0.05) e quadricipite (p<0.001) (tabella 1). Stuo Stuo

36 abella 1. Mee DS delle soglie dorifiche nei pz con S. Analis mparativa dei vari prima e dopo i due tipi trattamento retching (controlli) vs vibrazioni meccaniche. usco ontrolli (n=24) Vibrazioni meccaniche (n=12) V. basali 1 Fine trattam. V. basali 2 Fine trattam. uadricipite 4.9 ± ± a 4.7± ± * eltoide 3.8 ± ± a 3.8 ± ± * apezio 3.8 ± ± a 3.8 ± ± tatisticamente non significativo; *p<0.05; **p<0.001 t-test dati appaiati..s. t-test dati non appaiati v.basali 2 vs v. basali 1. Stuo Stuo

37 TERAPIA FISIO-RIABILITATIVA la S hieti Saggini, 2006 (4) I vari V.A.S. dopo tre mesi esercizio aerobico submassimale con l impiego delle vibrazioni meccaniche sono risultati significativamente ridotti (p<0.001) (tabella 2). Limiti: casistica relativamente esigua. Stuo Stuo

38 tatisticamente non significativo; p<0.001 Wilcoxon test..s. U-Mann Whitney test v. basali 2 vs v. basali 1. abella 2. V.A.S. nei pz con S. Analisi comparativa dei vari, espressi com eana (10-90 centile), prima e dopo i due tipi trattamento: stretchin ontrolli) vs vibrazioni meccaniche. ariabile ontrolli (n=24) Vibrazioni meccaniche (n=12) Vari basali 1 Fine trattam. D Vari basali 2 Fine trattam. D atica 9.8 ( ) 8.5 ( ) -1.3 a 9.3 ( ) 3.2 ( ) -6.1 ialgie 9.6 ( ) 9.0 ( ) -0.6 a 9.3 ( ) 4.1 ( ) -5.2 more 8.8 ( ) 8.5 ( ) -0.3 a 8.8 ( ) 2.8 ( ) -6.0 ualità vita 9.0 ( ) 8.8 ( ) -0.2 a 8.5 ( ) 2.9 ( ) -5.6 apacità lavorativa 9.0 ( ) 8.3 ( ) -0.7 a 9.7 ( ) 2.9 ( ) -6.8

39 TERAPIA FISIO-RIABILITATIVA Risultati e conclusioni (9 RTs) Un attività fisico-sportiva graduale sembra essere in grado, anche in base ai numerosi altri stu non controllati effettuati nei pazienti con S, determinare un miglioramento sintomatogia astenica. FORZA DELLA RAOMANDAZIONE: Buona evidenza (I a) a favore raccomandazione (A) ricavata da numerosi RTs e metanalisi stu clinici controllati e non. Stuo Stuo

40 RIPOSO PROLUNGATO Benchè non esistano stu controllati al riguardo, il riposo prolungato sembra invece innescare un circo vizioso: musco deconzionato esacerbazione dei sintomi dopo minimo sforzo. iò è stato osservato sia in soggetti sani che in soggetti in fase convalescenza da malattie infettive ad eziogia virale. FORZA DELLA RAOMANDAZIONE: Moderata evidenza (III) contro la raccomandazione (D) ricavata dall opinione esti e da stu clinici non controllati. Stuo Stuo

41 ERAPIA OGNITIVO-OMPORTAMENTALE (BT Razionale (1) La BT rappresenta un opzione terapeutica valida molte conzioni psichiatriche: depressione, ansia, fobia attacchi panico, sturbi ossessivo-compulsivi, sorni alimentari. Inoltre si è rivelata un utile supporto nel trattamento de sturbi psichiatrici associati a malattie quali tumori fibromialgia, sindrome del con irritabile, ecc. Stuo Stuo

42 ERAPIA OGNITIVO-OMPORTAMENTALE (BT Razionale (2) Rappresenta un possibile approccio razionale convivere con i sintomi una malattia la cui patogenes non è definita e la quale non esistono terapie sicuramente efficaci. La sua utilizzazione nella S si basa sull ipotesi che alcune convinzioni e determinati comportamenti del pz relativi alla sua malattia possano petuare i sintomi e la sabilità fungendo da ostaco alla guarigione. Stuo Stuo

43 ERAPIA OGNITIVO-OMPORTAMENTALE (BT Razionale (3) onvinzioni del pz Fattori ambientali (es.: sentirsi peggio ) (es.: prescrizione ripos Fattori comportamentali (es.: misure evitamento ) Fattori umorali (es.: stato ansioso) Fattori fisiogici (es.: ridotta tolleranza dell attività fisica) Stuo Stuo

44 ERAPIA OGNITIVO-OMPORTAMENTALE (BT Razionale (4) La BT vuole interrome il circo vizioso che s determina tra fattori cognitivi (es.: false convinzion relative alla malattia) e ambientali (es.: erronee comportamentali oltre che fisiogici (es.: ridotta tolleranza dell attività fisica), focalizzando l attenzione più che sulla base organica del processo (altro insufficientemente nota), sulla risposta psicogica alla Essa si avvale anche dei programmi attività fisica e riabilitativa già descritti ottenere un risultato prescrizioni come l assoluto riposo), umorali e malattia. ottimale. Stuo Stuo

45 ERAPIA OGNITIVO-OMPORTAMENTALE (BT Risultati e conclusioni (1) (13 RTs) La BT ha mostrato poter ridurre l intensità fatica e altri sintomi adzionali, aumentando le capacità funzionali, particolarmente nei pz più giovani. I migliori risultati sono stati ottenuti in centr specializzati i cui terapisti hanno accumulato e mantenuto una specifica esienza sulla S. Sembrerebbe inspensabile tuttavia un programma d attività fisico-riabilitativa supporto. FORZA DELLA RAOMANDAZIONE: Buona evidenza (I b) proveniente da RTs e metanalis RTs a favore raccomandazione (A). Stuo Stuo

46 ERAPIA OGNITIVO-OMPORTAMENTALE (BT Risultati e conclusioni (2) E interessante rilevare che nel 2001, due stu, rispettivamente hisholm e Ridsdale, non hanno evidenziato fferenze significative tra un gruppo pz trattati con BT ed un gruppo control nel quale era stato semplicemente effettuato un counseling mirato. Stuo Stuo

47 ALTRI STUDI ASO-ONTROLLO O ONTROLLATI SULLA TERAPIA DELLA S (1) erapia folw-up n pz meto valutazione efficaci (mesi) erfenane 9 30 Fis., QoL nessun N-alfa Lab., QoL nessun mantana 8 28 Fis., lab., QoL nessun ancicvir QoL nessun lbutiamina Psicol., QoL nessun alantamina 2 49 Fis., psicol., QoL nessun

48 ALTRI STUDI ASO-ONTROLLO O ONTROLLATI SULLA TERAPIA DELLA S (2) erapia Folw-up N pz Meto valutazione Efficac (mesi) stratti epatici 2 15 Fis., psicol., QoL nessun tegratori 7 12 Fisici + omeopatici Fis., psicol. nessun omeopatici QoL + sioterapia 5 20 Fis., psicol., lab. + H Fisici nessun ransfer factor Fis., psicol., QoL nessun accino antitossina aficoccica PRS + Stuo Stuo

49 Pazienti esaminati presso la dell Università G. D Annunzio hieti ( ) Non S 326 pz (58.2%) S 234 pz (41.8%) Altra agnosi 224 pz (68.7%) DM S-like 32 pz (9.8%) FS 30 pz (9.2%) FI 44 pz (13,5%) FP 28 pz (8,6%) 102 (31.2%) = depressione maggiore; FS= Fibromialgia; Stuo Stuo

50 FLOW-HART DEI PAZIENTI ON STORIA DI FATIA DEFINIZIONE DI ASO (D, 1994) ANAMNESI ed ESAME OBIETTIVO ESLUSIONE DI ALTRE IPOTESI DIAGNOSTIHE ALTRE IPOTESI DIAGNOSTIHE ATIA PROLUNGATA (FP) (>1mese <6mese) FATIA RONIA IDIOPATIA (FI) SINDROME DA FATIA RONIA (S) (+/- Fibromialgia o +/- Espos.a tossici) INDAGINI SPEIFIHE dagini su eventuali infezioni e/o sfunzioni immunitarie VALUTAZIONE PSIHIATRIA (Tests psicometrici) ESITO DIAGNOSTIO DIVERSO DA FP, FI e gressione 6 mesi) Persistenza (> 6 mesi) Depressione maggiore o altre sindromi psichiatriche maggiori Disturbi psichiatrici minori associati alla S o FI Nessun sturbo psichiatrico Diagnosi S o FI esclusa Diagnosi S o FI confermata Diagnosi S o FI confermata

51 FI S sami confermare la agnosi e elezionare le terapie: determinazione del magnesio sierico test da carico al buspirone valutazione algogica (soglie dorifiche) esame ortottico esame ORL con decay test Esami routinari + esami escludere altre ipotesi agnostiche e selezionare le terapie del caso Esami ematogici specifici Esclusione endocrinopatie specifiche cortiso ATH prolattina TSH DHEA-S Disfunzioni endocrine S o FI tre indagini specifiche confermare la agnosi: sturbi neuropsicogici: SPET cerebrale --> alterata fusione (prevalentemente ipofusione) P.A. e Holter caraco + tilt table test --> ipotensione neurogicamente meata EMG, test ergometrico e biopsia muscolare --> alterazioni muscolari anatomiche e/o funzionali (miopatia mitocondriale?) immunogbuline tipizzazione linfocitaria immunocomplessi, 3-4 beta-endorfine citochine (IL-2, IL-6, TNF) autoanticorpi AE Disfunzioni immunitarie Esclusione specifiche patogie immuni IgM+IgG antiebv, MV, HSV, VZV, HHV-6, toxoplasma anticorpi anti-hiv markers HBV, HV, HAV anticorpi anti-coxsackie-echoviru anticorpiantiborrelia (se la storia epidemiogica è positiva) anticorpi anti-brucella tito antistreptolisinico esame parassitogico delle feci S o FI Esclusione infezioni attive o recenti S o FI post-infettiva

52 lassificazione dei pazienti Diagnosi N. 1) Sindrome da Fatica ronica (S) 234 Post-infettiva (S-PI) 113 Non Post-Infettiva 121 S + fibromialgia (S + FS) 34 Post-esposizione a tossici (S-T) 7 2) Fatica prolungata (FP) 28 Post-infettiva (FP-PI) 7 3) Fatica ronica Iopatica (FI) 44 Post-infettiva (FI-PI) 9 4) S + depressione maggiore (S + DM) 32 Post-infettiva (S-PI + DM) 21

53 TERAPIA EFFETTUATA NEI PZ ON S DEL ENTRO DI RIFERIMENTO DI HIETI (1) TERAPIA DI BASE Vitamina E: 300 mg x 2 6 mesi -1 anno Efamarine* (omega-3, omega-6): 2 capsule da 500 mg 3-4 volte al dì 6 mesi-1 anno. * omposizione Efamarine: Evening Primarose Oil 360 mg Ac. gamma-linolenico 40 mg Vitamina E 5 mg Olio pesce marino 134 mg Ac. Eicosapentaenoico 20 mg Ac. Docosaexaenoico 14 mg Stuo Stuo

54 RAZIONALE Substrato patogenetico fatica (1) Nell ambito degli stu volti ad inviduare il substrat patogenetico fondamentale fatica (iferica e/ centrale), un ruo determinante è stato attribuito, in questi ultimi anni, al danno ossidativo, che second l ipotesi avanzata da Pall (2000), deriverebbe dal rilasci citochine pro-infiammatorie indotto dalla caus scatenante (es.: infezione virale). Queste attiverebbero la forma inducibile dell enzim ossido nitrico-sintetasi (inos) e quin stimolerebbero l produzione ossido nitrico che, a sua volta interagirebbe con altre sostanze debolmente reattive quali l anione suossido, portare alla formazion finale un composto altamente reattivo come i ossinitrio (OONO). Stuo Stuo

55 Teoria del ossinitrito nella S (Pall, 2000) FATIA E ALTRI SINTOMI Infezione virale e/o LPS o altri antigeni batterici IL-1, IL-6, TNF-a, IFN-g Induzione i NOS e aumento dell ossido nitrico Aumento del ossinitrito Disfunzione mitocondriale Perossidazione lipica Aumento a 2+ intracellulare Attivazione del NF-k-B Altri danni DISFUNZIONE DELL HPA E DI ALTRI ORGANI

56 RAZIONALE Substrato patogenetico fatica (2) Un ridotto metabolismo tipo ossidativo, con produzione acido lattico, era già stato da noi evidenziato nel musco scheletrico pz. con S. Più recenti ricerche del nostro gruppo hanno inviduato nella S, a livel muscolare, alterazioni del metabolismo ossidativo, con accumu dei racali liberi e conseguente alterazione dei lipi membrana (Fulle et al, 2000). Stuo Stuo

57 unità arbritarie STRESS OSSIDATIVO MUSOLARE IN ORSO DI S: AUMENTO DEI MARKERS DEL DANNO OSSIDATIVO *p<0.05; **p<0.01 Fulle et al, Free Rad Biol Med, 2000; 29: Stuo Stuo S

58 attività specifica (% vs cont.) STRESS OSSIDATIVO MUSOLARE IN ORSO DI S: AUMENTO DELL ATTIVITA DEGLI ENZIMI DEL SISTEMA ANTIOSSIDANTE *p<0.002; ***p< Fulle et al, Free Rad Biol Med, 2000; 29: Stuo Stuo S

59 STRESS OSSIDATIVO MUSOLARE IN ORSO DI S: AUMENTO DELLA FLUIDITA DI MEMBRANA Fulle et al, Free Rad Biol Med, 2000; 29: Stuo Stuo S

60 STRESS OSSIDATIVO MUSOLARE IN ORSO DI S: ALTERATA OMPOSIZIONE DELLA MISELA DI LIPIDI DI MEMBRANA variazioni % rispetto ai controlli aci grassi Fulle et al, Free Rad Biol Med, 2000; 29: Stuo Stuo S

61 STRESS OSSIDATIVO MUSOLARE IN ORSO DI S: DIMINUITA ATTIVITA DELL ENZIMA DESATURASI attività specifica (unità arbritarie) enzimi engazione delle catene laterali degli aci grassi si Fulle et al, Free Rad Biol Med, 2000; 29: Stuo Stuo S

62 RAZIONALE Substrato patogenetico fatica (3) Lo stuo Fulle (2000) in 6 pz con S e 3 pz con fibromialgia ha quin evidenziato aumentati livelli degl enzimi del sistema antiossidante (es.: catalasi, SOD ecc.), fenomeno compensatorio del danno ossidativo pure osservato (aumento deossiguanosina e manaldeide, inci danno a carico del DNA e delle proteine, rispettivamente). Inoltre, i livelli aumentati glutatione potrebbero spiegare una ridotta capacità funzionale del musco. In altri stu è stata da noi evidenziata anche una chiara correlazione tra i sintomi musco-scheletrici de pazienti con S ed i marcatori del stress ossidativo nel sangue (Vecchiet et al, 2003; Racciatti et al, 2003) confermando altro un osservazione ricercator australiani. Stuo Stuo S

63 G. D ANNUNZIO UNIVERSITY HIETI Faculty of Mecine and Surgery LINI OF INFETIOUS DISEASES (Director: Prof. Eligio Pizzigal) Racciatti D., ipolne F., Vecchiet J., Falasca K., Dalessandro M., De esare D., Mezzetti A., Pizzigal E. Oxidant/antioxidant imbalance in hronic Fatigue Syndrome (S) AAS Sixth International onference January 30 February 2, 2003 Westfields Marriott,, hantilly, VA

64 ASISTIA 21 pz con S (14 F e 7 M; età mea: 42 ± 8.1 aa.) Durata mea malattia: 44.5 ± 27.6 mesi Esoro post-infettivo: 7 casi Associata sindrome fibromialgica: 7 casi 20 controlli sani (11 F e 9 M; età mea 46 ± 10 aa.) Stuo Stuo S

65 METODI Valutazione del sistema ossidante/antiossidante : TBARS (analisi spettrofotometrica) Lag-phase Livelli vitamina E nel plasma e nelle LDL (HPL) Determinazione del sintomo fatica (V.A.S.) Valutazione estesiogica delle soglie del dore dei tessuti cutaneo, sottocutaneo e muscolare (algometro Fischer) Stuo Stuo S

66 Livelli TBARs nei pazienti con S e nei controlli 0.50 * 0.42 nmol/mg pro S ontrolli * p< Stuo Stuo S

67 Lag-Phase nei pazienti con S e nei controlli 120,0 min 100,0 * 80,0 S ontrolli * p< Stuo Stuo S

68 Livelli vitamina E nel plasma e nelle LDL dei pazienti con S e nei controlli plasma LDL mmol/l * mmol/mg LDL 10 * 0 S ontrolli 0 S ontrolli * p<0.005 Stuo Stuo S

69 200 Soglie del dore muscolari vs Lag Phase Soglie del dore muscolar vs Vit E nel plasma min 100 umol/l ma ma Fatica vs Lag Phase Fatica vs Vit E nel plasma umol/l VAS (mm)

70 ONLUSIONI (I) Nei pazienti con S sono stati evidenziati elevati livelli circolanti markers danno ossidativo e minuiti livelli sostanze antiossidanti. I parametri esaminati del sistema ossidante/antiossidante hanno mostrato una correlazione significativa con i livelli fatica e sensibilità muscolare al dore. Stuo Stuo S

71 ONLUSIONI (II) Lo stress ossidativo può rivestire un ruo cruciale nella patogenesi S. Terapie tipo antiossidante (specialmente la vitamina E) potrebbero risultare risolutive sintomatogia presentata dai pazienti con S. Stuo Stuo S

72 Livelli TBARs nei pazienti con S prima e dopo terapia con vitamina E * * nmol/mg pro prima dopo * p< 0.02 Stuo Stuo S

73 Lag-Phase nei pazienti con S prima e dopo terapia con vitamina E 120,0 100,0 * * min 80,0 60,0 40,0 20,0 0,0 prima dopo * p< Stuo Stuo S

74 Livelli vitamina E nel plasma e nelle LDL nei pazienti con S prima e dopo terapia 70 plasma * 20 LDL * mmol/l * mmol/mg LDL 10 * 10 0 prima dopo 0 prima dopo * p<0.000 Stuo Stuo S

75 TERAPIA DI BASE NEI PZ ON S DEL ENTRO DI RIFERIMENTO DI HIETI Razionale (4) La terapia base che viene effettuata nel nostro si basa quin sul razionale che stress ossidativo rappresenti l elemento unificante che collega tra ro le varie ipotesi patogenetiche Fatica. Esso mette allargare il scorso dalla S alle altre numerose patogie croniche in cui rappresenta spesso il sintomo più rilevante. Tra queste vi sono anche le infezioni croniche da HV e da HIV che possono rappresentare, proprio ché ben definite da un punto vista eziogico, un terreno fertile gli approfonmenti orne patogenetico prima e gli sviluppi orne terapeutico poi.

76 STRESS OSSIDATIVO VIRUS-INDOTTO eplicazione virale, omponenti virali HIV gp 41, core V) INFEZIONE VIRALE IFN-? INDUZIONE DI i NOS Th1 Th2 SOVRAPRODUZIONE DI NO ANTIOSSIDANTI (vit. E, NADH, ecc.) AIDI GRASSI POLI-INSATURI

77 TERAPIA EFFETTUATA NEI PZ ON S DEL ENTRO DI RIFERIMENTO DI HIETI TERAPIE INTEGRATIVE (nei casi deficit documentato e fino a normalizzazione) - Deidroepiandrosterone (DHEA) - Magnesio solfato ( via orale o endovenosa) - Acido folico/vitamina B12 Stuo Stuo S

78 TERAPIA EFFETTUATA NEI PZ ON S DEL ENTRO DI RIFERIMENTO DI HIETI TERAPIE ANTIDEPRESSIVE E ANSIOLITIHE (nei casi documentata coesistenza depressione primaria e/o reattiva) - Venlafaxina - Sertralina - Mirtazapina - Benzoazepine Stuo Stuo S

79 TERAPIA EFFETTUATA NEI PZ ON S DEL ENTRO DI RIFERIMENTO DI HIETI TERAPIE ANTI-INFETTIVE (nel caso infezioni latenti e/o croniche associate) - AYLOVIR ( le infezioni erpetiche) - INTERFERONE e RIBAVIRINA ( i portatori HV) - EFTRIAXONE ( le infezioni da Borrelia) - DOXIILINA o AZITROMIINA ( le infezioni uro-genitali da clamia o da micoplasmi) Stuo Stuo S

80 Prevalenza infezioni uro-genitali nei pz con S* ( hieti) 50 % (65%). trachomatis U. urealyticum M. hominis (24%) 4 (11%) MST * Tot. pz = 37 Stuo Stuo S

81 Miglioramento fatica dopo eracazione dell agente infettivo 100 % 50 7 (78%) Micoplasmi lamia 9 (32%) 0 Pz Stuo Stuo S

82 EVOLUZIONE E DEORSO DI 147 PAZIENTI ON FS SEGUITI PRESSO IL ENTRO DI RIFERIMENTO DI HIETI ON FOLLOW-UP DI ALMENO 5 ANNI 147 pz 19 (12,9%): guarigione entro 4 anni dalla prima osservazione 57(38,8%) : miglioramento sistente da almeno 6 mesi 71 (48,3%): stazionari o con relapse Stuo Stuo

83 ENTRO DI RIFERIMENTO PER LO STUDIO DELLA SINDROME DA FATIA RONIA ( ) Thank you - niversita G. d Annunzio hieti (Direttore: Prof. E. Pizzigal)