I farmaci biologici un nome soave per risultati forti Marco Matucci Cerinic Università degli Studi di Firenze

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1 ASIAM Novembre 2017 I farmaci biologici un nome soave per risultati forti Marco Matucci Cerinic Università degli Studi di Firenze

2 Che cosa è un farmaco? Si definisce, in senso lato, farmaco qualsiasi sostanza che sia capace di influenzare i processi vitali

3 Biologico o Biotecnologico? FARMACI BIOLOGICI Un medicinale biologico, propriamente, è quello che contiene una o più sostanze attive derivate da una fonte biologica; alcune di queste sostanze attive possono essere già presenti nell uomo (es. insulina, ormone della crescita, eritropoietina). I medicinali biologici sono molecole più grandi e più complesse rispetto ai medicinali non biologici. Soltanto gli organismi viventi sono in grado di riprodurre tale complessità. (EMA/837505/2011) FARMACI BIOTECNOLOGICI Sono una categoria di farmaci, comunemente, ma impropriamente anche chiamati biologici a struttura macromolecolare (proteine e glicoproteine) ottenuti mediante processi di estrazione e purificazione a partire da substrati cellulari/animali che hanno subito un procedimento di ingegnerizzazione genetica (inserzione del gene di interesse) o modifica (fusione cellulare, linee continue, monoclonali) di varia entità.

4 Cosa è un farmaco biotecnologico? Farmaco progettato mediante la tecnologia del DNA ricombinante. Farmaco di sintesi per cui sono usate pratiche biotech nella fase di progettazione e valutazione Farmaco strutturalmente simile a normali proteine presenti nell organismo Farmaco che agisce riproducendo i meccanismi naturali fisiologici di inibizione dell infiammazione Blocca l azione delle citochine proinfiammatorie

5 1982: Il primo prodotto biotecnologico Primo farmaco approvato per usi terapeutici: insulina umana biosintetica. Denominazione: rhi, Source: J. Mascaro: Regulatory evaluation of therapeutic biological medicines, Aug 15, 2007

6 Perfect Candidates-Growth Hormone and Insulin First two rdna proteins approved in 80s with extensive human data available from multiple manufacturers. Known mechanism of action and validated biomarkers. Small, simple, non-glycosylated and highly purified protein with proven structures and known impurities. Physico-chemical tests and public reference standard (WHO and EP) available. Clinically relevant bioassays. Source: J. Mascaro: Regulatory evaluation of therapeutic biological medicines, Aug 15, 2007

7 I Biologici hanno strutture complesse Primaria Catena aminoacidica codificata dalla sequenza di DNA Secondaria Conformazione sub-strutturale spaziale regolare e ripetitiva ad alfa elica e/o foglietti beta Terziaria Corretta conformazione tridimensionale assunta da una proteina, indispensabile per la sua attività biologica Quaternaria La struttura tridimensionale definitiva risulta dalle varie subunità polipeptidiche organizzate fra di loro 1. Martin DW, et al. Harper s Review of Biochemistry. 20 th ed. 1985;37.

8 I biotecnologici ed i mab biotecnologici sono caratterizzati da una grande complessità strutturale Esempi di molecole Esempi di strutture simvastatina tacrolimus ormone della crescita epoetina G-CSF infliximab rituximab etanercept Source: J. Mascaro: Regulatory evaluation of therapeutic biological medicines, Aug 15, 2007 Piccole molecole biotecnologici non-mab mab biotecnologici Complessità di produzione Complessità di caratterizzazione Possibilità di microeterogeneità

9 Nel 1982 venne approvato il primo prodotto biotecnologico ottenuto ingegnerizzando un sistema vivente (batterico): insulina umana Farmaci Biotecnologici Anche l ormone umano della crescita è stato rapidamente ingegnerizzato. Prima ( ) l insulina si purificava dal pancreas di suini e bovini. Precedentemente estratto dai cadaveri.

10 Farmaci Biotecnologici La maggior parte dei farmaci biotech sono proteine altamente complesse, macromolecole che crescono in sistemi viventi, alcune delle quali costituite da numerosi componenti. Acido acetilsalicilico: Peso molecolare 180 Interferone beta: peso molecolare

11 SMALL CHEM. ENTITY vs BIOTECHNOLOGIS dimensioni - struttura Small molecules ( Daltons) mab, cytokines, growth factors Daltons a ASA Ciclosporina mab Source: J. Mascaro: Regulatory evaluation of therapeutic biological medicines, Aug 15, 2007

12 Complessità biologica I farmaci biologici sono molecole più grandi e più complesse delle piccole molecole sintetizzate chimicamente MAb 150,000 Da ASPIRINA 180 Da INSULINA 5,700 Da

13 Farmaci Biotecnologici

14 Farmaci Biotecnologici: produzione 1. Clonazione 2. Master cell bank e working cell bank 3. Fermentazione 4. Purificazione 5. Formulazione Si inizia da piccolissime quantità di cellule (qualche ml) per poi arrivare oltre L nella fase della fermentazione. Dopo la purificazione, alla fine del processo, si può ottenere invece qualche decina di litri di principio attivo.

15 Che cosa è un Biosimilare? Il Biosimilare : è un medicinale simile, ma non identico, a un prodotto biologico di riferimento in termini di qualità, sicurezza ed efficacia. Con il termine biosimilare viene indicato un medicinale simile a un prodotto biologico di riferimento già autorizzato nell Unione Europea e per il quale sia scaduta la copertura brevettuale. Un biosimilare e il suo prodotto di riferimento, essendo ottenuti mediante processi produttivi essenzialmente non identici, non sono identici, ma simili in termini di qualità, sicurezza ed efficacia Biosimilar Schellekens H. NDT Plus. 2009;2:i27-i36.; AIFA Second concept paper (giugno 2016)

16 Biosimilari di seconda generazione sono differenti da quelli di prima generazione Biosimilari di prima generazione Biosimilari di seconda generazione (per es. ormone della crescita, eritropoietina, fattore di crescita midollare), caratterizzati da una struttura molecolare e farmacologica più semplice inferiore rispetto alla seconda generazione Anticorpi monoclonali caratterizzati una struttura molecolare e farmacologica ancora più complessa rispetto ai biosimilari di prima generazione. farmaci «sintomatici» o che agiscono su un target specifico strettamente connessi alla patologia farmaci antireumatici che modificano l'andamento della malattia (DMARD) e agiscono in un punto intermedio della cascata fisiopatologica -- Più di dieci anni dall introduzione nel mercato - Esperienza clinica accumulata in termini di efficacia e di sicurezza di impiego - letteratura scientifica prodotta nella pratica clinica anche nei pazienti trattati con i biosimilari per indicazioni terapeutiche estrapolate. La loro introduzione nella pratica clinica dovrà avvenire gradualmente, sotto la responsabilità e l attento monitoraggio dei medici, soprattutto per le indicazioni autorizzate con la procedura dell estrapolazione. Un ruolo molto importante sarà svolto da un attenta, responsabile e consapevole attività di farmacovigilanza. Alla luce della complessità di ciascun farmaco biologico/biotecnologico, maggiore è la complessità in generale del farmaco biosimilare tanto più sarà necessario avere dati clinici a supporto di un più vasto utilizzo successivo alla prima fase di commercializzazione S.I.F. : Società Italiana di Farmacologia 2016

17 Biosimilari attualmente approvati in Europa Omnitrope Human growth hormone (somatropin) Abseamed Binocrit Epoetin Alfa Hexal Retacrit Erythropoietin (epoetin alfa, zeta) Zarzio Nivestim Biograstim Silapo rg-csf Ratiograstim Tevagrastim Filgrastim- Hexal Grastofil Anti-TNF- monoclonal antibody (infliximab & Etanercept) Inflectra Remsima Benepali Anti CD 20 monoclonal antibody (Rituximab ) Truxima Follicule-stimulating hormone (follitropin alfa) Ovaleap *None FDA-approved as of February FDA, Food and Drug Administration 1. EMA. European Public Assessment Reports. Biosimilar Medicines Authorized by the Agency [website]. Accessed Feb 5, 2014; 2. FDA. Information for Consumers Biosimilars [website]. Accessed Feb 5, 2014

18 Farmaci Biosimilari Richiesta da parte dell EMA di togliere l albumina che veniva usata come stabilizzante dell eritropoietina, sulla base del rischio potenziale nella trasmissione della sindrome della mucca pazza. Un azienda farmaceutica Inserisce come stabilizzatore il polisorbato 80 Con questo semplicissimo cambiamento pare che si introduca una problematica di immunogenicità importantissima. Anche il farmaco innovatore, quando se ne cambia in minima parte il processo, diventa esso stesso un biosimilare.

19 Quota murina Farmaci biologici: struttura

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23 Ruolo del TNF-alpha nell artrite reumatoide

24 Il TNF-α Effetti Negativi di elevati livelli di TNFα Generali RA Psoriasi Crohn Attivazione di monociti/ macrofagi Attivazione di condrociti che rilasciano collagenasi Attivazione di osteoclasti, soppressione osteoblasti Attivazione di fibroblasti sinoviali Attivazione e iperproliferazione di cheratinociti Deterioramento delle funzioni di barriera della mucosa intestinale Infiammazione Deterioramento Cartilagine Riassorbimento ed erosione dell osso Formazione di Pannus Formazione delle Placche Mucosa intestinale

25 Severity (arbitrary units) Evoluzione dell Artrite Reumatoide Early RA Intermediate Late Disability X-ray damage Inflammation Disease duration (years)

26 Evoluzione dell Artrite Reumatoide Raggiungere la remissione al più presto possibile Ridurre l attività malattia Ridurre disabilità Prevenire il danno strutturale

27 WINDOW OF OPPORTUNITY Periodo iniziale di malattia particolarmente sensibile all azione dei DMARDs durante il quale sembra possibile incidere significativamente sulla sua progressione. X Quinn M.A., Emery P. Clin Exp Rheumatol 2003;21(5Suppl31):S154-7 Quinn M.A.,Emery P. Rheum Dis Clin North Am. 2005;31(4):763-72

28 SDAI Score What is the Importance of a Rapid Response? A Patient s Response at 3 Months of Treatment Predicts Disease Activity in the Long-Term Absolute SDAI Values Over Time in Patients with Early RA who Achieved Remission or Low, Moderate or High Disease Activity at 1 Year Analysis of Pooled Data from RA Clinical Trials (MTX, ADA, ETA, IFX) High disease activity (HDA) Weeks Moderate disease activity (MDA) Low disease activity (LDA) Remission (REM) In absolute values, patients achieving remission at 1 year had the lowest mean disease activity at baseline, but especially at 1, 2, and 3 months after initiation of therapy Patients who achieved low disease activity or remission at 1 year were already well into the moderate disease activity category (SDAI 11 to 26) at 3 months From Week 12, long-term response can be predicted Disease activity cut-points: REM 3.3, LDA 11, MDA 26, HDA >26 Aletaha et al. Arthritis Rheum. 2007;56:

29 Mean DAS28(ESR) Predicting Sustained Response Certolizumab Pegol RAPID 1 Trial (OLE): 5 Year DAS28(ESR) Improvements Mean DAS28(ESR) Score CZP ITT Population (n=783) CZP Completers (n=508) OLE entry (week 52) Improvements in DAS28(ESR) from RAPID 1 were maintained to 5 years All patients in the RAPID 1 OLE received CZP 400 mg every two weeks, which was subsequently reduced to 200 mg every two weeks Missing values imputed by LOCF For maintenance, CZP 400 mg every 2 weeks is not an approved dose Keystone et al. Ann Rheum Dis Published online ahead of print

30 Mean change from baseline SAMURAI: change in radiographic scores at w52 (ITT)-monotherapy 7 6 P< DMARDs TCZ 8 mg/kg 5 P<0.001 P< Total Sharp Score Erosion score Joint space narrowing Nishimoto N, et al. Ann Rheum Dis 2007

31 Benefici dei farmaci biologici Remissione della malattia Prevenzione delle erosioni Prevenzione della disabilità Mantenimento della workability Abbattimento dei costi indiretti Problemi dei farmaci biologici Effetti collaterali- Infezioni Perdita efficacia per immunogenicità

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34 Biosimilari Biosimilari sono una nuova classe di prodotti medicinali Non sono generici come inteso per le piccole molecole di sintesi...

35 Farmaci Generici: definizione Per i prodotti che derivano da una sintesi chimica il generico o equivalente, per definizione, contiene lo stesso principio attivo dell originatore

36 Biosimilari Biosimilari sono una nuova classe di prodotti medicinali Non sono generici come inteso per le piccole molecole di sintesi L EMEA ha stabilito ottimi standard per l approvazione Una serie di importanti domande deve trovare una risposta solo dopo l approvazione Rimangono punti di discussione che riguardano l introduzione dei biosimilari nella pratica clinica INN Regole per la sostituibilità automatica Farmacovigilanza Labelling Scelta del nome Significativo vantaggio rappresentato dalla riduzione dei costi ma introducono il problema dello switch!!!

37 Rapporti con i MMG Il MMG è in realtà fondamentale per noi 1.È colui che ci permette di identificare precocemente il paz con artrite 2. E colui che ci aiuta a gestire il paz quando viene rimandato sul territorio, soprattutto i paz trattati con farmaci biologici

38 George W. Sledge, Jr; J Clin Oncol, 2005 FARMACI INTELLIGENTI (TARGETED THERAPY) ad oggi non abbiamo ancora compreso tutti i bersagli esatti da colpire, purtroppo i nostri pazienti soffrono ancora per questa mancanza..ogni terapia, per definizione, ha un bersaglio.

39 Dept Geriatric Medicine & Div Rheumatology AOUC Dept Experimental & Clinical Medicine University of Florence Dr. ML Conforti Dr. G Fiori Dr. D Melchiorre Dr. S Bellando Randone Dr R De Luca Dr R Terenzi Dr. J Blagojevic Dr F Galluccio Dr F Bartoli Dr F Nacci Dr T Barskova Laboratory Unit Dr M Manetti Dr B Fioretto Dr E Romano Dr I Rosa Dr A Martiradonna Dr C Bruni Dr M Orlandi Dr G Lepri Dr M Capassoni Dr C Bruni Regional Reference Centre for Systemic Sclerosis Regional Reference Center for Systemic Autoimmune Diseases Young Adults Clinic Prof F Falcini Clinical Trial Unit Dr. F Nacci Scleroderma Unit Digital Ulcers Unit Dr S Guiducci Signora T Pucci Dr Esmeralda Recalde Leon