Le nuove prospettive cliniche

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1 VI Meeting Progetto Multicentrico Piemontese di standardizzazione dei percorsi diagnostici di coliti IBD e NON IBD alla prima diagnosi Le nuove prospettive cliniche Dott. Marco Astegiano AO Città della Salute e della Scienza di Torino SC Gastroenterologia U Venerdì 17 marzo 2017

2 Le nuove prospettive cliniche Mesalazina generica e Brand Aderenza alla terapia Farmaci biosimilari IFI16

3 Mesalazina generica e Brands

4 TERAPIA REGOLA 80/20

5 MESALAZINA Dose d attacco: g/die Mantenimento: g/die Compliance alla terapia in fase di mantenimento: 50%? Controllo tossicità: parametri epatici, pancreatici, renali (trimestrali per il primo anno e poi annuali)

6 MESALAZINA Rilasciamento ph-tempo dipendente Generico Vie di somministrazione Terapia combinata Nuove possibilità -sistema MMX: monosomministrazione-alto dosaggio-distribuzione uniforme

7 5ASA risposta circa 60-80% RCU lievemoderata 5ASA prima linea di terapia di mantenimento nella RCU

8 Mesalazina (5ASA) azione topica per cui il farmaco deve essere disponibile nel sito dell'infiammazione per essere efficace

9 Differenti preparazioni di mesalazina con formulazioni a rilascio modificato o con meccanismo pro-farmaco (olsalzina/balsalazide)

10 Caratteristiche di rilasciamento diverse e individuali in vitro con differenti disponibilità del farmaco in tratti diversi dell'apparato gastroenterico e con parametri differenti di farmacocinetica

11 A dispetto di una mancanza di evidenza con trials controllati comparativi adeguati, i profili di rilasciamento specifici delle differenti preparazioni sono considerati clinicamente importanti per cui i clinici utilizzano in modo diverso le varie preparazioni

12 Quando somministrata per os, una mesalazina non protetta (non formulata in una preparazione a rilascio modificato o non somministrata come profarmaco) è facilmente, rapidamente e quasi completamente assorbita dallo stomaco e dall'intestino prossimale con conseguente minima quantità di farmaco che raggiunge la sede desiderata

13 Differenti formulazioni e differenti profili di rilascio di mesalazina orale possono determinare diversi livelli plasmatici del farmaco inoltre possono determinare livelli di escrezione renale e di 5ASA acetilazione diversi differenze nelle caratteristiche di rilasciamento possono quindi determinare variazioni dei profili di sicurezza ed efficacia

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16 La sede e l'estensione dell'infiammazione, il numero totale delle compresse da assumere e il profilo di tollerabilità di una specifica formulazione possono portare a scegliere un prodotto piuttosto che un altro Inoltre deve essere considerata la differenza dei costi tra i vari prodotti

17 Se il paziente presenta una riacutizzazione durante la terapia con una determinata formulazione e l'aumento della dose non causa una remissione, si può cambiare la formulazione prima dell'utilizzo dello steroide o di altri farmaci

18 La natura long term della terapia comporta che il paziente rimanga in terapia di mantenimento con una specifica mesalazina per molti anni in modo soddisfacente il prescrivere una nuova formulazione (farmaco generico per es.) può creare ansia nel paziente soprattutto se regime, numero, forma, grandezza delle compresse, la confezione o le informazioni sono diverse

19 FARMACI GENERICI l'uso dei farmaci generici è vantaggioso per il controllo dei costi nel SSN ed è incoraggiato dalle amministrazione e dai manager

20 Per essere dichiarato clinicamente equivalente un prodotto deve avere la stessa composizione qualitativa e quantitativa in termini di principio attivo e deve avere la stessa forma farmaceutica

21 L'equivalenza terapeutica fra 2 prodotti può essere dimostrata con trial clinici controllati Nel caso dei generici può essere dimostrata in modo indiretto mediante studi di bioequivalenza

22 Studi di dissoluzione (legata al ph) duodeno: ph 6.4 per es. Asacol minima dissoluzione a ph 6.4 e quindi è improbabile che ci sia un sostanziale rilasciamento nel digiuno prodotto che si disintegra sotto ph 6.6 ha un assorbimento sistemico maggiore e una minore concentrazione luminale

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26 1 Novembre Giugno 2016 Aderenza alla terapia nelle IBD Studio San Giovanni Antica Sede-TO Primo in Italia su unico team di medici gastroenterologi coordinatori ed esecutori, con medesimo background culturale

27 ADERENZA ALLA TERAPIA Vernero et al

28 DISCUSSIONE (1) L aderenza alla terapia è del 57,4% (vs. 53% di Pallone et al., supplemento di M.D. XX, 2, 2013) I maschi sembrano essere più aderenti delle femmine, soprattutto nella MC (P = 0,015) Nella MC l aderenza si riduce nel passaggio tra il gruppo di malattia di 6-10 anni e quelli con malattia di anni (p = 0.06) Nella RCU i pazienti con diagnosi da 2-5 anni sono significativamente più aderenti di quelli che hanno ricevuto la diagnosi da meno di 2 anni (P = 0.05) WHO 1946 Vernero et al

29 DISCUSSIONE (2) Circa il 17% dei pazienti diminuisce/sospende la terapia se si sente meglio Aderenza significativamente più elevata nei pazienti in trattamento con farmaco biologico rispetto a quelli in terapia con mesalazina (P = 0.024) o con probiotici e supplementi vitaminici (P = 0.009) Nella MC i pazienti plurioperati sono più aderenti dei non operati o di quelli che si sono sottoposti ad un solo intervento chirurgico (P = 0.001) I pazienti con migliore compliance hanno meno complicanze (P = 0.014). Vernero et al

30 Farmaci biosimilari Definizione Requisiti regolatori: fase pre-clinica + clinica Sorveglianza attiva Switching

31 Definizione Per medicinale biosimilare si intende UN MEDICINALE SVILUPPATO IN MODO DA RISULTARE SIMILE A UN MEDICINALE BIOLOGICO CHE È GIÀ STATO AUTORIZZATO (il medicinale di riferimento originator) IL PRINCIPIO ATTIVO DI UN BIOSIMILARE E QUELLO DEL SUO MEDICINALE DI RIFERIMENTO SONO DI FATTO LA STESSA SOSTANZA BIOLOGICA [ ] tuttavia possono essere presenti differenze minori dovute alla loro natura complessa e alle tecniche di produzione [ ] Come il medicinale di riferimento, il biosimilare presenta un certo grado di variabilità naturale [ ] Un biosimilare viene approvato quando è stato dimostrato che tale variabilità naturale ed eventuali differenze rispetto al medicinale di riferimento non influenzano la sicurezza o l efficacia European Medicines Agency. EMA/837805/2011. Questions and answers on biosimilar medicines (similar biological medicinal products) (accessed via accessed AIFA, Position Paper Farmaci Biosimilari Materiale di training ad esclusivo uso interno Vietata la distribuzione a Medici e/o altri operatori sanitari

32 I farmaci biologici rappresentano la principale voce di spesa nel settore farmaceutico, sia per il loro crescente impiego sia a causa del loro costo elevato. L European Agency for Medicines (EMA) è stato il primo ente regolatorio a realizzare una normativa specifica per l approvazione dei biosimilari. Dal 2005, data della prima regolamentazione europea in materia di biosimilari, sono stati fatti notevoli progressi e lo scenario dei prodotti biosimilari approvati e delle loro relative linee guida si è molto evoluto.

33 Nessun prodotto biotecnologico, e quindi anche il farmaco originatore è sempre identico a se stesso, ma presenta una variabilità continua che comparirà da lotto a lotto o in seguito a cambiamenti maggiori. La comparabilità clinica e non clinica garantisce che eventuali differenze osservate in termini di qualità non abbiano alcun impatto sulla sicurezza ed efficacia del medicinale biosimilare rispetto al medicinale originator. L indagine conoscitiva sulla situazione italiana dimostra un quadro di utilizzo non omogeneo sul territorio. Tali differenze sono dovute alle politiche regionali con specifiche delibere diverse da regione a regione.

34 Position paper di AIFA Si suggerisce ai prescrittori di avviare i pazienti naive direttamente ai farmaci biosimilari Si sono avute inoltre evidenze a supporto dello switch da originatori a biosimilare nei pazienti già avviati al trattamento (epoietine)

35 ECCO Statement 2013

36 Il razionale scientifico per l'estrapolazione dell efficacia nelle indicazioni è basata sulla caratterizzazione globale e comparazione delle caratteristiche fisico-chimiche, legame recettoriale e caratteristiche funzionali del prodotto biosimilare e originator; risultati simili sono stati dimostrati in una vasta serie di saggi funzionali in vitro ed ex vivo, inclusi modelli sperimentali specifici per IBD. Due studi clinici sono stati condotti in pazienti con artrite reumatoide o spondilite anchilosante, mostrando efficacia, sicurezza, e profili di immunogenicità comparabili nelle due dosi raccomandate per il prodotto innovatore, in monoterapia e in combinazione con metotressato. Nessuna problematica di farmacocinetica o di sicurezza è nota per essere specifica per le IBD e la popolazione più reattiva (artrite reumatoide) è stata utilizzata per indagare l immunogenicità; questi risultati clinici consentono pertanto l'estrapolazione dei dati di farmacocinetica e di sicurezza per i pazienti con IBD. Kurki P. et al. Journal of Crohn's and Colitis (2014) 8, 258

37 ECCO Updated survey 2016 CONCLUSION Compared with in 2013, there are now fewer concerns and more confidence about their use in clinical practice

38 Sostituibilità Automatica e Switching La centralità del Medico nella condotta terapeutica è un principio imprescindibile, allo stesso tempo, però, l equivalenza terapeutica, sancita dal processo di Registrazione (EMA) è presupposto per un adottabilità automatica del Biosimilare nel trattamento del paziente naive Per lo stesso principio (equivalenza terapeutica) rimane scientificamente non comprensibile, per una stessa indicazione terapeutica, un impiego diverso, caso per caso, del Reference o del Biosimilare Il potenziale immunogenico dei farmaci biologici (sia Reference che Biosimilari) suggerisce l adozione di una continuità terapeutica e comunque una rigida tracciabilità nei primi 5 anni (quelli coperti dai PSUR) dopo l introduzione sul mercato di un farmaco biologico, che sia ORIGINATOR o BIOSIMILARE

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40 Lo studio NOR-SWITCH UNO STUDIO RANDOMIZZATO, IN DOPPIO CIECO, A GRUPPI PARALLELI, PER VALUTARE LA SICUREZZA E L'EFFICACIA DEL PASSAGGIO DA INFLIXIMAB ORIGINATOR A BIOSIMILARE RISPETTO AL TRATTAMENTO CONTINUATO CON IL SOLO ORIGINATOR Patologie: - Artrite reumatoide - Colite ulcerosa - Spondiloartrite - Malattia di Crohn - Artrite psoriasica - Psoriasi cronica Numero pazienti: 500 Inizio: Ottobre 2014 Stima chiusura: Maggio 2016

41 NOR-SWITCH: OBIETTIVI Primari: Per valutare se il CT-P13 è non-inferiore a INX-Ref nei pazienti che sono stati in trattamento stabile INX per almeno 6 mesi, per quanto riguarda il peggioramento della malattia Secondari: Per valutare la sicurezza e l'immunogenicità di CT-P13 rispetto ai INX su pazienti che sono stati in trattamento stabile INX per almeno 6 mesi Per confrontare CT-P13 a INX in pazienti che sono stati in trattamento stabile con INX per almeno 6 mesi, mediante outcome generali e outcome specifici per la malattia Esplorativo: Per confrontare costo/efficacia di CT-P13 rispetto a INX nei pazienti che sono stati in trattamento stabile con INX per almeno 6 mesi

42 A. Soldi Materiale di training ad esclusivo uso interno Vietata la distribuzione a Medici e/o altri operatori sanitari

43 A. Soldi Materiale di training ad esclusivo uso interno Vietata la distribuzione a Medici e/o altri operatori sanitari

44 Biosimilars in Inflammatory Bowel Disease: Facts and Fears of Extrapolation Shomron Ben-Horin; Niels Vande Casteele; Stefan Schreiber; Peter Laszlo Lakatos For CT-P13, the only anti-tnf biosimilar currently approved in IBD, real-world efficacy and safety data appear to support extrapolation to CD and UC indications, but more data are pertinent, including those from ongoing phase III RCTs in IBD. Clin Gastroenterol Hepatol. 2016;14(12):

45 IFI16 Interferon-γ inducible protein Healthy organism express it in hematopoietic, endothelial cell and keratinocytes [1] De novo expression in intestinal mucosa epithelium of the colon of active UC patients [2] 1.Unterholzner L et al. Nat Immunol Vanhove W et al. Inflamm Bowel Dis. 2015

46 Anti-IFI16 1.Caneparo V,et al. Lupus 2013 SLE [1] Scleroderma [2] 2.Costa S. et al. Rheumatology (Oxford) Alunno A. et al. Arthritis Res Ther Alunno A. et al. Arthritis Care Res (Hoboken) 2015 Sjogren Sd [3] RA [4]

47 Mean IBD CS p Anti-IFI16 titres: IBD vs CS IgG [U/mL] 165,61 52,95 0,003 IgA [U/mL] 9,80 4,30 0,0009 Grafico come sopra IgA CS IBD CS IBD

48 Anti-IFI16 IBD vs CS Sens 97,5% Spec 74,3% Sens 53,8% Spec 94,6% 45,55 U/mL 113,09 U/mL IgG IgG IgA NO IBD NO CS IgA 5,60 U/mL 8,77 Um/L Sens 80,0% Spec 80,4% Sens 40,0% Spec 93,5%

49 Diagnosi differenziale MC andamento stenosate o penetrante vs infiammatorio: curva ROC e nuovo cut off IgA anti-ifi16 >6.49 [U/mL] OR 95% IC p TOP-DOWN inflammatory anti-tnfα STEP-UP stricturing+penetrating infiammatorio 1.00 AZA/MTX stenosante + penetrante steroids 5-ASA

50 Possibili implicazioni cliniche nel futuro prossimo Diagnosi? IBD vs funzionali Personalizzare la terapia Marcatore di aggressività

51 Grazie