La MESALAZINA è, ad oggi, una delle molecole raccomandate nell induzione e nel mantenimento della remissione nella Rettocolite Ulcerosa in fase di

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2 La MESALAZINA è, ad oggi, una delle molecole raccomandate nell induzione e nel mantenimento della remissione nella Rettocolite Ulcerosa in fase di attività lieve e moderata. Il farmaco, somministrato per via orale,esplica la sua azione antiinfiammatoria a livello topico sul versante luminale della mucosa intestinale. La molecola viene rapidamente assorbita dallo stomaco e del piccolo intestino e metabolizzata a N acetil 5 ASA dal fegato.

3 PROBLEMA Garantire l arrivo della molecola di mesalazina e quindi la propria attività antiinfiammatoria a livello della mucosa del colon che, nella RCU, è la regione bersaglio dalla malattia

4 SOLUZIONI ELABORATE Accoppiare la molecola di mesalazina ad una molecola carrier sulfasalazina, bensalamina, balsalazina Modificare la molecola di mesalazina generando un pro-farmaco non assorbibile attivato nel lume dal colon dal clivaggio dei ponti di azoto ad opera della flora batterica olsalazina Dotare il farmaco di un rivestimento a rilascio ritardato Asacol, Clavesal Creare microgranuli di 5 ASA rivestiti di ethyl cellulosa in grado di rilasciare il principio attivo in molte ore Pentasa.

5 AD OGGI NESSUNA DELLE FORMULAZIONI REALIZZATE HA GARANTITO UNA DISTRIBUZIONE UNIFORME E SODDISFACENTE DEL FARMACO IN QUESTIONE A LIVELLO DEL COLON OBBLIGANDO SPESSO, SOPRATTUTTO PER LOCALIZZAZIONI DELLA MALATTI NEL COLON SINSTRO AD ASSOCIARE ALLA SOMMINISTRAZIONE PER OS UN USO TOPICO DEL FARMACO TRAMITE CLISTERI, SUPPOSTE E SCHIUME RETTALI

6 NUOVA FORMULAZIONE L utilizzo della tecnologia Multi Matrix System (MMX), un avanzato sistema di rilascio multimatrice formato da 3 componenti:

7 Componente A: rivestimento gastroresistente che richiede un ph >7 per dissolversi assicurando così che il farmaco non sia rilasciato fino a che la compressa non raggiunge l ileo terminale

8 Componente B: una matrice idrofila che rilascia lentamente microparticelle di 5 ASA durante il transito attraverso il colon

9 Componente C: una matrice lipofila che incapsula la maggior parte delle particelle di 5ASA per prolungare il rilascio del principio attivo nell arco di 24 ore.

10 si dissolve a ph >7 ileo terminale prolunga il rilascio del 5-ASA (respinge acqua evita il passaggio in soluzione del 5-ASA) compressa si rigonfia rallenta fuoriuscita di 5-ASA nel colon

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13 Brunner et al. Aliment Pharmacol Ther 17, La presenza nel sigma-retto inizia dopo 13 ore e si mantiene fino a 24 ore

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16 Variabili di efficacia I pazienti sono stati valutati clinicamente: basale / week 4 / week 8 Variabile 1 aria: Remissione clinica: CAI score 4 a 8 settimane Variabili 2 arie: Tempo per la scomparsa dei sintomi: valutato dal diario dei pazienti Variazioni endoscopiche ed istologiche: procedura effettuata a inizio e fine studio Compliance alla terapia Sicurezza Prantera et al., Inflamm Bowel Dis 2005, 11, 421

17 Parametri oggetto di valutazione CAI score: 7 variabili N di scariche di diarrea nella settimana precedente Scariche di diarrea con sangue Dolore addominale Valutazione dello stato di salute da parte del medico Febbre Eventuali manifestazioni extraintestinali Variazioni dei parametri di laboratorio (VES, Hb) Remissione separata per CAI ed EI Prantera et al., Inflamm Bowel Dis 2005, 11, 421

18 Caratteristiche pazienti al basale MMX 3.6 g (n=40) Clisma 4 g (n=39) M/F 24/16 23/16 Età media (anni) Durata malattia (media in anni) Estensione RCU: Proctosigmoidite Colite sinistra CAI basale (media, range) 7.75 (6-13) 7.67 (6-12) EI basale (media, range) 6.73 (2-12) 6.49 (1-11) 5-ASA per os nell ultimo mese 29 (73%) 26 (67%) Prantera et al., Inflamm Bowel Dis 2005, 11, 421

19 Prantera et al., Inflamm Bowel Dis 2005, 11, 421

20 Remissione clinica (%) 4 settimane 8 settimane MMX 3.6 g (n=40) Clisma 4 g (n=39) CAI (media) 4 settimane 8 settimane Remissione endoscopica (%) EI (media) 8 settimane Prantera et al., Inflamm Bowel Dis 2005, 11, * 2.1* * 3.8* 2.8* * *p< 0.05 vs basale

21 Prantera et al., Inflamm Bowel Dis 2005, 11, 421 *p<0.05

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23 Obiettivi dello studio Primario: EFFICACIA: Confronto della % di pz in remissione clinica ed endoscopica dopo 8 settimane [UC-Dai score 1] Sanguinamento score 0 / scariche di diarrea score 0 Score sigmoidoscopico: riduzione di almeno 1 punto Secondari: Cambiamenti dell ISTOLOGIA del sigma e del retto Correlazione tra dose orale e concentrazioni mucosali e plasmatiche di 5-ASA e Ac-5-ASA Compliance alla terapia Sicurezza D Haens et al., Aliment Pharmacol Ther 2006, 24, 1087

24 Caratteristiche demografiche dei pazienti Popolazione ITT MMX 1.2 g QD MMX 2.4 g QD MMX 4.8 g QD (n=13) (n=14) (n=11) M/F 9/4 7/7 8/3 Età (mediana, anni) Tempo da diagnosi [durata malattia] mediana, mesi (range) 28.3 ( ) 47 ( ) 22.3 ( ) Estensione RCU (%) Colon sn Coinvolgim. colon trasv Pancolite D Haens et al., Aliment Pharmacol Ther 2006, 24, 1087

25 Obiettivo primario: pz in remissione 38 pazienti colite ulcerosa lieve-moderata Dopo 8 settimane 13 pz 5-ASA MMX 1.2 g QD 0 pz in remissione (0%) 14 pz 5-ASA MMX 2.4 g QD 4 pz in remissione (30.8%) 11 pz 5-ASA MMX 4.8 g QD 2 pz in remissione (18.2%) Compliance media: 80% D Haens et al., Aliment Pharmacol Ther 2006, 24, 1087

26 Popolazione ITT MMX 1.2 g QD MMX 2.4 g QD MMX 4.8 g QD (n=13) (n=14) (n=11) UC-DAI PGA Score diarrea Score sanguinamento Score endoscopico Score bioptico (sigma) Peggior Score bioptico (retto) Pazienti in remissione (n) D Haens et al., Aliment Pharmacol Ther 2006, 24, 1087

27 Valutazione dei campioni bioptici raccolti a termine terapia Popolazione ITT MMX 1.2 g QD MMX 2.4 g QD MMX 4.8 g QD (n=13) (n=14) (n=11) PLASMA 5-ASA Ac-5-ASA MUCOSA 5-ASA Ac-5-ASA D Haens et al., Aliment Pharmacol Ther 2006, 24, 1087

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29 Obiettivi dello studio Primario: Remissione clinica + endoscopica a 8 settimane [UC-DAI score modificato 1] Sanguinamento score 0 / scariche di diarrea score 0 Assenza friabilità della mucosa 1 punto dello score endoscopico Secondari: Miglioramento clinico [ di almeno 3 punti dello score UC-DAI modificato vs basale] Remissione clinica [score 0 per sanguinamento e scariche di diarrea ] Miglioramento endoscopico Compliance alla terapia Sicurezza Lichtenstein et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2007, 5 (1):

30 IIT = 262 (pz che hanno assunto almeno 1 dose di farmaco) Lichtenstein et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2007, 5 (1):

31 Caratteristiche demografiche dei pazienti Popolazione ITT Placebo (n=85) MMX 2.4 g/die b.i.d. (n=88) MMX 4.8 g/die o.d. (n=89) M/F (%) 48/52 53/47 54/46 Età (media, anni) Tempo da diagnosi (media, settimane) Estensione RCU (%) Colon sx Trasverso Pancolite Severità (%) Lieve Moderata

32 Lichtenstein et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2007, 5 (1): ***P<0.01 **P=0.009 vs placebo

33 Lichtenstein et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2007, 5 (1): ***P<0.001 **P<0.01 *P<0.05 vs placebo

34 43 gg 44 gg Time to initial clinical remission (the first day of 3 consecutive days of complete symptom resolution) Lichtenstein et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2007, 5 (1):

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36 Obiettivi dello studio Primario: Remissione clinica + endoscopica a 8 settimane [UC-DAI score modificato 1] Sanguinamento score 0 / scariche di diarrea score 0 Assenza friabilità della mucosa 1 punto dello score endoscopi co Secondari: Miglioramento clinico [ di almeno 3 punti dello score UC-DAI modificato vs basale] Remissione clinica [score 0 per sanguinamento e scariche di diarrea ] Miglioramento endoscopico Compliance alla terapia Sicurezza Kamm, Gastroenterology 2007, 132, 66

37 Kamm, Gastroenterology 2007, 132, 66 ITT: 341 pazienti

38 Caratteristiche demografiche dei pazienti Popolazione ITT Placebo (n=86) MMX 2.4 g o.d. (n=84) MMX 4.8 g o.d. (n=85) Asacol 2.4 g (n=86) M/F (%) 50/50 46/54 46/54 48/52 Età (media, anni) Tempo da diagnosi (media, settimane) Estensione RCU (%) Colon sx Trasverso Pancolite Severità (%) Lieve Moderata Nuova diagnosi (%) Kamm, Gastroenterology 2007, 132, 66

39 40.5% 41.2% 32.6% 22.1% ***P=0.01 ***P=0.007 vs placebo Kamm, Gastroenterology 2007, 132, 66

40 Sottoanalisi Severità: Lieve (UC-DAI score modificato pari a 4 o 5) Moderata (UC-DAI score modificato tra 6 e 10) Estensione: Colon sx Colon trasverso o Pancolite

41 Placebo MMX 2.4 g MMX 4.8 g ASACOL 2.4 g (n = 86) (n = 84) (n = 85) (n = 86) SEVERITA [n (%)] Lieve 6/29 (20.7) 13/29 (44.8) 17/35 (48.6) 12/32 (37.5) Moderata 13/57 (22.8) 21/54 (38.9) 18/50 (36.0) 16/53 (30.2) ESTENSIONE [n (%)] Colon sx 15/63 (23.8) 22/59 (37.3) 26/67 (38.8) 22/69 (31.9) Pancolite 4/23 (17.4) 12/25 (48.0) 9/18 (50.0) 6/17 (35.3)

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43 Similitudini tra i due studi Stessi Autori degli articoli relativi agli studi 301 e articoli: Popolazione generale Sottogruppi di pazienti Criteri omogenei di inclusione, metodologia, cecità, valutazione Abolizione del gruppo Asacol dello studio 302 MMX 2.4 g (1.2 g b.i.d. e 2.4 g o.d.), MMX 4.8 g o.d. e placebo

44 280 pazienti colite ulcerosa lieve-moderata UC-DAI modificato 4-10; score endoscopico >= 1; PGA <=2 [nuova diagnosi o recidive (entro 6 settimane dal basale)] 93 pz Placebo 93 pz 5-ASA MMX 2.4 g/die B.I.D 94 pz 5-ASA MMX 4.8 g/die Q.D 343 pazienti colite ulcerosa lieve-moderata UC-DAI modificato 4-10; score endoscopico >= 1; PGA <=2 [nuova diagnosi o recidive (entro 6 settimane dal basale)] 86pz Placebo 86 pz 5-ASA MMX 2.4 g/die Q.D 85 pz 5-ASA MMX 4.8 g/die Q.D 86 pz ASACOL 2.4 g/die T.I.D

45 Sandborn, Aliment Pharmacol Ther 2007, 26, 205 ITT: 517 pz

46 Popolazione ITT Placebo (n= 171) MMX 2.4 g (n= 172) MMX 4.8 g (n= 174) M/F (%) 49/51 49/51 50/50 Età (media, anni) Tempo da diagnosi (media, anni) Estensione RCU (%) Colon sx Trasverso Pancolite Non precisato Severità (%) Lieve (UC-DAI <6) Moderata Non precisata Sandborn, Aliment Pharmacol Ther 2007, 26, 205

47 Sandborn, Aliment Pharmacol Ther 2007, 26, 205 ***P<0.001 vs placebo

48 Sandborn, Aliment Pharmacol Ther 2007, 26, 205 ***P<0.001 vs placebo

49 Placebo MMX 2.4 g MMX 4.8 g (n = 179) (n = 177) (n = 179 ) Pazienti con EA (%) Lievi Moderati Severi EA attribuiti al Trattamento (%) EA seri (n) EA con interruzione Sandborn, Aliment Pharmacol Ther 2007, 26, 205

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51 Studio clinico 303 Estensione degli studi 301 e segmenti: Pazienti non in remissione => fase di estensione => trattamento con MMX 4.8 g/die b.i.d. (8 w) Pazienti in remissione => fase di mantenimento => randomizzazione a MMX 2.4 g/die (o.d. o b.i.d.)

52 Scopi dello studio 303 Estensione Sicurezza e tollerabilità Efficacia del trattamento per 8 settimane con la dose più alta di MMX (4.8 g/die b.i.d.) nell ottenere la remissione in pazienti precedentemente resistenti Mantenimento Sicurezza e tollerabilità a lungo termine Valutare la posologia ottimale di MMX per il mantenimento (2.4 g/die b.i.d. o o.d.)

53 ESTENSIONE DELLO STUDIO 280 pz dello studio pz dello studio 302= 558 pz arruolati per lo studio pz che effettivamente entrano nello studio 303 8pz esclusi per mancata compliance 304 popolazione efficace dello studio di estensione del trattamento con mesalazina MMX ad alte dosi (4.8 gr x b.i.d.) 181/304 (59.5%) pz in remissione clinica e endoscopica dopo 8 settimane 123/304 (48.5%) non in remissione dopo 8 settimane

54 Kamm, Inflamm Bowel Dis 2009, 15, 1

55 Primo segmento: tollerabilitàe sicurezza 156 eventi avversi riferiti da 72 pazienti (23% del totale pazienti) Per lo più lievi moderati: cefalea, peggioramento della RCU e vomito 60 eventi avversi attribuiti al trattamento in 27 pazienti (8.7%) per lo più eventi gastrointestinali (peggioramento della RCU, diarrea, nausea e vomito) 9 SAE: solo 1 correlato al trattamento (pancreatite)

56 Commentano gli autori Dallo studio emerge l esistenza di una possibilità di remissione clinica ed endoscopica di casi di UC in forma lieve e moderata con una terapia protratta con mesalazina MMX a dosi massimali sommisitrata per un periodo prolungato (in totale 16 settimane( 60% di remissioni nel pool dei pz che non evevano risposto dopo 8 settimane). Si riduce in tale modo la necessità al ricorso a terapie più aggressive con uso di steoridi e/o immunosoppressori.

57 Popolazione accedente alla fase di mantenimento dello studio pazienti in remissione dagli studi 301 e 302: 184 pazienti in vera remissione 62 pazienti non in vera remissione, ma su decisione del medico 213 pazienti provenienti dalla estensione dello studio 303 Totale 459 pazienti

58 Maintenance phase 83% Kamm, Gut 2008, 57, 893

59 Kamm, Gut 2008, 57, 893 Remissione a 12 mesi: 65-70%

60 MMX MMX 2.4 g o.d. 2.4 g/die b.i.d. n (%) di pazienti Pazienti con EA 88 (39.1) 86 (36.8) EA Lievi 62 (27.6) 63 (26.9) Moderati 44 (19.6) 38 (16.2) Severi 7 (3.1) 5 (2.1) EA seri 9 (4.0) 9 (3.8) EA con sospensione 11 (4.9) 10 (4.3) EA attribuiti al trattamento 25 (11.1) 22 (9.4) Più frequenti: Dolore addominale 3 (1.3) 2 (0.9) Peggioramento RCU 4 (1.8) 1 (0.4) Diarrea 3 (1.3) 2 (0.9)

61 Commentano gli autori La mesalazina MMX alla dose di 2.4 gr /die usata per un periodo di 12 mesi risulta essere ben tollerata Gli eventi avversi registrati sono stati di natura gastrointestinale e di intità lieve e moderata. La mesalazina MMX è in grado di mantenere la remissione clinica ed endoscopica per un periodo di 12 mesi nel 64.4 % di pazienti cui veniva somministrata la dose singola e nel 68.5% dei pazienti cui veniva eseguita la somministrazione frazionata (no differenza statisticamente significativa tra i due regimi terapeutici p=o.351) Non sono state registrate differenze nei due gruppi di trattamento per quanto riguarda il tempo di comparsa di recidiva

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63 Tipologia di studio Primo studio comparativo vs farmaco attivo 12 mesi: valutazione mantenimento della remissione Confronto: MMX 2.4 g/die o.d. vs Asacol 2.4 g/die b.i.d. Studio multicentrico, randomizzato, doppio cieco, double dummy: 3 compresse/die: 2 mattina e 1 sera (2 MMX + 1 placebo, oppure 2 Asacol + 1 Asacol) Pazienti Proctosigmoidite o colite sn (esclusa proctite) in remissione: UC-DAI 1 da almeno 1 mese + 1 ricaduta negli ultimi 12 mesi Prantera et al. Aliment Pharmacol Ther 30, may 2009

64 Metodologia dello studio Centri: Italia (34), Polonia (7), Ucraina (6) 6 visite nei 12 mesi (screening, randomizzazione, 3, 6, 9 e 12 mesi) A 12 mesi (o fine studio): sigmoidoscopia o colonscopia Diario del paziente: registrare frequenza delle scariche e sanguinamento rettale Prantera et al. Aliment Pharmacol Ther 30,

65 Obiettivi PRIMARI: Confrontare dopo 12 mesi: SECONDARI Valutare: % pz in remissione clinica [UC-DAI 1] Tempo di comparsa di una recidiva [UC-DAI 1] % pazienti in remissione clinica + endoscopica Sicurezza e tollerabilità Prantera et al. Aliment Pharmacol Ther 30,

66 Prantera et al. Aliment Pharmacol Ther 30,

67 Popolazione ITT MMX 2.4 g (n= 162) Asacol 2.4 g (n= 169) Complessiva (n= 331) M/F; % 61.1/ / /39.3 Età; media (DS) 45.4 (13.5) 44.5 (13.5) 44.9 (13.8) Estensione RCU; n (%) Colon sx 70 (43.2) 66 (39.1) 136 (41.1) Retto sigma 92 (56.8) 103 (60.9) 195 (58.9) Durata malattia; anni (DS) 7.02 (6.07) 6.96 (6.28) 6.99 (6.17) N ricadute ultimo anno; % Score UC-DAI; % missing

68 Pazienti in remissione dopo 12 mesi Rem clinica (n=156) 5-ASA MMX Clinica + endoscopica (n=156) Rem clinica (n=167) Asacol Clinica + endoscopica (n=167) mitt Remissione; % 68.0* 60.9** 65.9* 61.7** *differenza 2.1% P=0.69 ; **differenza 0.8% P=0.89 ^differenza 10.7% P=0.053 Prantera et al. Aliment Pharmacol Ther 30,

69 Remissione clinica per Paese Italia mitt mitt+diari Polonia mitt mitt+diari Ucraina mitt mitt+diari % remissione Differenza 5-ASA vs MMX Asacol Asacol P value Prantera et al. Aliment Pharmacol Ther 30,

70 MMX Asacol Complessivo 2.4 g o.d. 2.4 g/die b.i.d. (n=162) (n=169) (n=331) n (%) di pazienti Pazienti con EA 92 (56.8) 99 (58.6) 191 (57.7) EA seri 6 (3.7) 5 (3.0) 11 (3.3) EA con sospensione 3 (1.9) 3 (1.8) 6 (1.8) EA attribuiti al trattamento 92 (56.8) 99 (58.6) 191 (57.7) Più frequenti: Disordini g.i. 77 (47.5) 76 (45.0) 153 (46.2) Prantera et al. Aliment Pharmacol Ther 30,

71 La parola agli autori La monosomminstrazione giornaliere di 5 ASA MMX sembra avere un efficacia e una sicurezza sovrapponibileall Asacol nel mantenimento della remissione della UC alla luce di ciò la monosomisitrazione soprattuttto nel lungo perodo potrebbe migliorare la compliance alla terapia e quindi la sua efficacia. Prantera et al. Aliment Pharmacol Ther 30,

72 .Take home message Masalazina MMX Elevata efficacia nell indurre la remissione clinica ed endoscopica della colite ulcerosa lieve e moderata Elevata efficacia nel mantenimento della remissione a 12 mesi Unica mesalazina ad alto dosaggio in monosomministrazione con sistema di rilascio MMX Elevato profilo di tollerabilità