I FARMACI BIOLOGICI NELLE MALATTIE INFIAMMATORIE CRONICHE INTESTINALI. Rettocolite Ulcerosa. Manuela De Bona U.O.C. Gastroenterologia Feltre

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Michela Stefani
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1 I FARMACI BIOLOGICI NELLE MALATTIE INFIAMMATORIE CRONICHE INTESTINALI Rettocolite Ulcerosa Manuela De Bona U.O.C. Gastroenterologia Feltre

2 RCU: EPIDEMIOLOGIA Incidenza casi/100,000/anno Prevalenza /100,000 Sesso M:F = 1.5:1 Bambini: predominanze di RCU nelle bambine Età Picco di prevalenza tra i anni Danese, Fiocchi N Engl J Med 2011 Di Sabatino et al., Intern Emerg Med 2012

3 Global variation in incidence rates for UC no data > 12 per 100,000 population Talley et al., AJG 2011

4 RCU: pattern clinici Solberg et al, Scand J Gastroenterol 2009

5 ECCO 2012, le nuove linee guida

6 Definizioni Remissione: completa assenza di sintomi e lesioni mucosali Colite refrattaria Colite steroido-refrattaria: malattia clinicamente attiva nonostante prednisolone 0.75 mg/kg/die per un periodo di 4 settimane Colite refrattaria ad immunomodulatori: malattia attiva o recidiva nonostante trattamento tiopurine a dosaggio adeguato per almeno 2 mesi (azatioprina mg/kg, mercaptopurina mg/kg/die) Colite distale refrattaria: persistenza sintomi legati a proctite o colite sinistra nonostante terapia con steroidi per os e locali piu 5-ASA per 4-8 settimane Colite steroido-dipendente: impossibilità di ridurre steroidi a <10 mg/die in 3 mesi dall inizio terapia senza riattivazione clinica riattivazione di malattia entro 3 mesi dalla sospensione dello steroide

7 Target della terapia Condition Diabetes Treatment target <7% HbA 1c Blood pressure: 140/90 mm Hg Hypertension Rheumatoid arthritis Ulcerative colitis (135/80 mm Hg for diabetes patients) LDL-cholesterol: 70 mg/dl to decrease incidence of cardiac events Remission; low disease activity; prevent disability Remissione senza steroidi, guarigione mucosale

8 Mucosal Healing predice l outcome dopo il primo ciclo di steroidi in pz con prima diagnosi di RCU % p< p< p< CR: Complete response PR: Partial response NR: No response p< Il mancato raggiungimento di MH è fattore predittivo indipendente di outcome negativo Ardizzone et al., Clin Gastroenterol Hepatol 2011

9 Early MH with IFX is associated with improved longterm clinical outcomes in UC 466 IFX & 222 placebo pts who did not have a colectomy by week 8 were analyzed for time to colectomy through 54 weeks after the first dose Colombel et al., Gastroenterology 2011

10 APPROPRIATA STRATEGIA TERAPEUTICA RCU ATTIVA Attività di malattia Sede delle lesioni Proctite fino a 15 cm dalla linea dentata Colite sinistra fino alla flessura splenica Pancolite fino/oltre il trasverso Pattern di malattia frequenza delle recidive risposta a trattamenti precedenti profilo di sicurezza dei farmaci manifestazioni extraintestinali Età all esordio Durata di malattia

11 RCU E FARMACI BIOLOGICI: QUALI PAZIENTI? MALATTIA ATTIVA REFRATTARIA AGLI STEROIDI e.v. REFRATTARIA AGLI STEROIDI per os REFRATTARIA AGLI IMMUNOMODULATORI PROCTITE REFRATTARIA MALATTIA IN REMISSIONE TERAPIA DI MANTENIMENTO MALATTIA CON MANIFESTAZIONI EXTRAINTESTINALI POUCHITE REFRATTARIA

12 RCU ATTIVA FATTORI PREDITTIVI DI RISPOSTA ATTIVITA SEVERA ANCA-neg Omozigosi varianti gene IL23R Efficace terapia di salvataggio nel ridurre la necessità di colectomia Colectomia 7/24 I vs 14/21 Pl, OR 4.9 a 3 mesi (n=54, dose singola) 2 o più infusioni vs 1 riducono colectomia a 2 mesi (OR 9.53)(n=83) Jurgens et al. Am J Gastroenterol 2010 Kohn et al. Aliment Pharmacol Ther 2007 Jamerot et al.gastroenterol 2005 Rutgeerts et al. NEJM 2005

13 RCU ATTIVA NUOVA INDICAZIONE RISPETTO AL 2008 ESCLUDERE CMV, Cl. difficile, cancro ACT1-2 56% pz (408/728) Steroid-free remission: a 30 settimane: 21% vs 7% a 12 mesi: 26% vs 9% 390 pz Clinical remission a 8 settimane: 18.5% vs 9.2% 494 pz, Steroid free remission a 52 sett: 13.3% vs 5.7%

14 Adalimumab induces and maintains clinical remission in pts with Moderate-to-Severe UC 494 pts with moderate/severe UC treated CCs or ISs (stratified based on prior exposure to antitnf) Adalimumab 160 mg (w 0) 80 mg (w 2) 40 mg eow or placebo. *P <.05; **P <.005 Sandborn et al., Gastroenterol 2012

15 RCU ATTIVA INFLIXIMAB ACT % pz (334/728) Steroid-free remission a 8 sett significativamente superiore al PLO (% non riportate) ADALIMUMAB 39.7% pz (155/390) 160/80/40mg eow Clinical remission: a 8 settimane: 15.1% vs 3.8% Pl

16 THERAPEUTIC GAP STEROID-FREE REMISSION INFLIXIMAB 21% a 7 mesi 26% a 12 mesi ADALIMUMAB 13.3% a 52 settimane Studio osservazione di coorte: pari efficacia di IFX e ADA con risposta clinica >80% Uso terapie concomitanti: COMBO-THERAPY, con steroid-free remission >40% a 16 sett Selezione dei pazienti: età avanzata, ANCA+ve/ASCA-ve, bassi livelli ematici di IFX, profilo genetico Gies et al. Aliment Pharmacol Ther 2010

17 UC-SUCCESS Trial: COMBO-therapy Pz STEROIDO-REFRATTARI naïve agli immunomodulatori RCU moderatamente attiva

18 POUCHITE CRONICA REFRATTARIA NUOVE INDICAZIONI RISPETTO AL 2008 PROCTITE/COLITE DISTALE REFRATTARIA STEROIDE E.V. INFLIXIMAB CICLOSPORINA ORALE/TOPICA TACROLIMUS ORALE/TOPICO CHIRURGIA?

19 RCU: TERAPIA DI MANTENIMENTO RECIDIVA: 29-43% a 6 mesi 38-76% a 12 mesi

20 RCU: TERAPIA DI MANTENIMENTO CON BIOLOGICI INFLIXIMAB 52 sett (ACT-1) 35% in remissione (vs 17% PLO) 24% steroid-free remission (vs 10% PLO) ADALIMUMAB 25.6% in remissione a 52 sett Reinisch et al. J Crohn and Colitis, 2011 Van Assche et al. Gastroenterol 2008 Rutgeerts et al. NEJM 2005

21 RCU: TERAPIA DI MANTENIMENTO CON BIOLOGICI ACT-EXTENSION (n=229) Little or no activity 92% weeks 56 (n=181) 97% weeks 104 (n=92) A 2 anni steroid-free remission 75% X PER QUANTO TEMPO? A QUALI PAZIENTI SOSPENDERE IL TRATTAMENTO? ADALIMUMAB (n=360) 25.6% weeks 52 Mancano dati oltre 1 anno COMBO-THERAPY Stop AZA?

22 Nuovi biologici

23 GOLIMUMAB anti-tnf s.c. PURSUIT Study Induction of remission: same % of other anti-tnf Sandborn DDW 2012; abstract 943 d

24 GOLIMUMAB anti-tnf s.c.: PURSUIT Study Maintenance of remission: CLINICAL RESPONSE TO WEEK 54 CLINICAL RESPONSE WEEKS 30 & % PAZIENTI ,4 p= ,1 p< ,6 Placebo 50 mg 100 mg % PAZIENTI ,4 p= ,5 p= ,6 Placebo 50 mg 100 mg 0 0 Patients responder to induction!!! Sandborn DDW 2012; abstract 943 d

25 Vedolizumab induction therapy for UC: results of GEMINI I, a randomized, placebo-controlled, double-blind, multicenter phase 3 trial VDZ, N=225 Plb, N = 149 p< p= % of the ITT population had prior anti-tnfα failure % p= Moderate/severe UC 6 w follow-up Rutgeerts, The GEMINI I Working Group. Gut 2012; 61 (Suppl 3) A65 (Abstract UEGW 2012)

26 VDZ maintenance tp for UC: results of GEMINI I trial Moderate/severe UC (at least 1 prior therapy had failed) responder to induction doses of VDZ; 52 w follow-up ITT population 373 p< p< % p< Clinical remission & durable clinical response rates were greater with VDZ than PBO in TNF failure and TNF p< naive pts p= Rutgeerts, The GEMINI I Working Group. Gut 2012; 61 (Suppl 3) A65 (Abstract UEGW 2012)

27 CONCLUSIONI In pazienti con RCU attiva moderato-severa refrattaria agli steroidi e/o immunomodulatori la terapia con farmaci biologici è efficace nell indurre remissione clinica, promuovere la guarigione mucosale e ridurre la necessità di colectomia nel breve termine L efficacia è confermata anche nel mantenimento a lungo termine A fronte di questi risultati positivi, esiste un therapeutic gap significativo se l obiettivo del trattamento è la steroid-free remission La Combo-therapy in pz con RCU attiva naive agli immunomodulatori porta a steroid-free remission nel 40% dei soggetti I nuovi farmaci biologici ampliano le possibilità di trattamento in caso di perdita di risposta

28 CASE REPORTS IN IBD Bakken JS, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2011; 9(12):1044. Damman CJ, et al. Am J Gastroenterol 2012; 107:

29 IFX-treated pts with lower endoscopy subscores at w 8 in corticosteroid-free symptomatic remission W30: 269 IFX pts;139 placebo pts W54: 143 IFX pts;79 placebo pts Corticosteroids at baseline P<0.001 P<0.001 % Pts Colombel et al, Gastroenterology 2011

30 Early MH with IFX is associated with improved longterm clinical outcomes in UC W 30: 484 IFX pts; 244 placebo pts W 54: 243 IFX pts; 121 placebo pts % IFX pts in symptomatic remission P<0,0001 P<0,0001 Colombel et al., Gastroenterology 2011

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