Diagnostica clinica e di laboratorio delle patologie gastroenteriche

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1 6 convegno di immunometria del Sud Italia Diagnostica clinica e di laboratorio delle patologie gastroenteriche Aggiornamenti nelle terapie biologiche delle Malattie Infiammatorie Croniche dell Intestino Alessandro Azzarone U.O.C.Gastroenterologia P.O. San Paolo Direttore Dr Michele Dicillo Palace Hotel Bari, 28 marzo 2014

2 CONCLUSIONI Controllano la sintomatologia Percent of Patients Achieving Response (CDAI<150) Targan et al, week trial Schreiber et al, week trial 4 33 Hanauer et al, week trial 38 * * 36 * *Significantly different from placebo. In patients with baseline CRP 10 mg/l. Note: These are individual data taken from non-comparative trials.

3 CONCLUSIONI Riducono il ricorso alla chirurgia Jarnerot et al. Gastroenterology 2005

4 conclusioni Migliorano la qualità di vita

5 Pre and Post biologico

6 nuovo ENDPOINT Mucosal healing Ottenimento precoce della guarigione mucosale si accompagna ad un più lunga e sostenuta remissione ed ad un effettivo cambiamento dell aggressività di malattia

7 L evoluzione degli obiettivi terapeutici Obiettivo Parametri clinici Outcome Risposta Miglioramento dei sintomi Miglioramento della QoL Remissione No sintomi Valori di laboratorio nella norma Riduzione dei ricoveri ospedalieri Deep remission Endoscopia normale guarigione mucosale Mancata necessità di intervento chirurgico Minima/nessuna disabilità MANTENUTI NEL TEMPO Hommes D et al. Journal of Crohn s and Colitis (2012) 6S2, S224 S234 Panaccione R et al. Journal of Crohn s and Colitis (2012) 6S2, S235 S242

8 Cosa si intende per terapia biologica? Ab monoclonali (MAB) diretti a neutralizzare i mediatori della flogosi. INFLIXIMAB NATALIZUMAB CERTULIZUMAB ADALIMUMAB GOLIMUMAB VEDOLIZUMAB USTEKINUMAB

9 LUMINAL ANTIGENS INJURY & REPAIR TRIGGER APC PRO-INFLAMMATORY MEDIATORS CELL ATTRACTION

10 R.C.U. ASPETTI ENDOSCOPICI Attività moderata Attività moderato-severa q Scomparsa pattern vascolare q Numerose ulcere con fibrina q Edema diffuso q Essudato q Scomparsa pattern vascolare q Ulcere con fibrina q Fragilità al contatto q Tubularizzazione del viscere

11 Endothelial and Leukocyte Adhesion: a4 Integrins 1. Adhesion and Extravasation a4b1 (VLA-4) a4b7 VCAM-1 MAdCAM-1 Endothelial Cells Reactive Oxygen Intermediates, etc 2. Activation Extracellular Matrix (ECM) CS1

12 SAM Inhibition: Implications for Crohn s Disease Therapy Leukocyte Chemoattractant Signal a4b7 a4b1 (VLA-4) Blood Vessel Lumen Endothelial Cells MAdCAM-1 Tissue VCAM-1 Leukocyte Infiltration and Gut Inflammation a4b1 (VLA-4) Blood Vessel Lumen Endothelial Cells Tissue Leukocyte Chemoattractant Signal a4b7 VCAM-1 MAdCAM-1 Reduced Leukocyte Infiltration and Gut Inflammation

13 Endothelial and Leukocyte Adhesion: a4 Integrins a4 b1/b7 Leukocyte membrane glycoproteins b1 and b7 subunits Interact with endothelial ligands VCAM-1, fibronectin, and MAdCAM-1 Mediate leukocyte adhesion and trafficking Springer TA. Cell. 1994;76: Butcher EC, et al. Science. 1996;272:60-66.

14 CELL ATTRACTION Anti-a 4 Natalizumab a 4 b 1 / VCAM-1 Vedolizumab a 4 b 7 / MAdCAM-1

15 Natalizumab: A Humanized mab against α4 b 1 Complementarity-Determining Regions (CDRs) CDR grafted from murine Ab Human IgG4 framework Retains full potency Does not bind complement Human IgG4 Framework

16 ENACT-2: Maintenance of Sustained Clinical Response CD Patients who maintained response (%) p=0.005 p<0.001 Natalizumab 300 mg (n=168) Placebo (n=170) p<0.001 p<0.001 p< Time (months) 61.3% 28.8% Start ENACT-2 Sandborn et al. N Engl J Med. 2005; 353:

17 Study CD 202 : Mean IBDQ Scores ITT LOCF population Mean IBDQ * * * * Placebo Week 0 Week 6 Week 12 Visit * p=<0.05

18 progressive multifocal leukoencephalopathy (PML): Main Pathologic Features A. MRI of a patient with PML showing lesions of subcortical white matter. B. Dense, enlarged oligodendroglial nuclei in biopsy tissue from patient with PML. C. Bizarre and enlarged astrocytes from biopsy tissue of a patient with PML. 1. Journal of Infectious Diseases 2002; 186(Suppl 2):S180-6

19 Systemic effects of blocking VCAM-1 and MAdCAM-1 addressin and a 4 b 1 / a 4 b 7 integrins gut Brain, bone marrow, skin integrins natalizumab a 4 b 1 leukocytes a E b 7 etrolizumab a 4 b 7 natalizumab vedolizumab etrolizumab addressins VCAM-1 MAdCAM-1 Endothelial Cells Endothelial Cells Aliment Pharmacol Ther 2014; 39:

20 Vedolizumab: A Humanized, Monoclonal Antibody (mab) Against a4b7 Integrins Targets only a4b7 integrin Created by insertion of ACT-1 CDRs into human IgG1 framework Two amino acid substitutions abrogate Fcreceptor binding and complement fixation (ADCC) IV infusion over minutes N N CDR1 CDR2 CDR3 C C C H1 C V H C C H2 C H3 N C L N VL

21 Vedolizumab For Active Crohn s Disease Remission at Week 8 * * p-value < 0.05 * * ITT population Feagan Clinical Gastroenterology & Hepatology 2008

22 Vedolizumab (Anti- a4b7 Integrin) For Maintenance of Response in Moderately-to-Severely Active Crohn s Disease: Results at Week 52 in 461 Patients Maintenance ITT Population Patients, % ** ** * ** * * Δ17.4 Δ14.7 Δ13.4 Δ15.3 Δ7.2 Δ2.0 Δ15.9 Δ12.9 *P<0.05 **P<0.01 CS tapering began in responders at 6 weeks; for others, as soon as a clinical response was achieved. Sandborn W. N Engl J Med 2013

23 PRO-INFLAMMATORY MEDIATORS Anti-IL P40 subunit IL12/23 Ustekinumab

24 IL-12 and IL-23 Blockade in IBD Anti-p40 Ab IL-12 Anti-p40 Ab IL-23 p40 p35 p40 p19 IL-12Rb1 IL-12Rb2 IL-12Rb1 IL-23R IL-12 and IL-23 share common p40 subunit and common b1 receptor IL-12 and IL-23 activate different subpopulations of T cells IL-12 p40 neutralizing antibodies are therapeutic in mouse colitis models and in human CD Adapted from Trinchieri G. Nat Rev Immunol. 2003;3:

25 Ustekinumab (Anti-IL-12/23p40) for Induction of Moderate to Severe Crohn s Disease Clinical Response + Clinical Remission p<0.05 vs. PBO by CMH test Sandborn WJ. N Engl J Med 2012; 367:

26 Ustekinumab (Anti-IL-12/23p40) for Maintenance of Moderate to Severe Crohn s Disease p<0.001 p=0.029 Sandborn WJ. N Engl J Med 2012; 367:

27 PRO-INFLAMMATORY MEDIATORS

28 PRO-INFLAMMATORY MEDIATORS Anti-TNF Infliximab Adalimumab Certolizumab

29 Anti-TNF Agents Chimeric monoclonal antibody Human recombinant antibody Humanized Fab' fragment VL VH CH1 Mouse Human 75% Human 100% Human Infliximab Adalimumab Fc=constant fragment; CDR=complementarity-determining region; VL=immunoglobulin light chain; VH=immunoglobulin heavy chain; CH1=complementary heavy chain; PEG=polyethylene glycol. Hanauer SB. Rev Gastroenterol Disord. 2004;4(suppl 3):S18-S24. PEG PEG 95% Human Certolizumab

30 Infliximab: Clinical Response and Remission at Week 4 Percent of Patients Placebo 5mg/kg 10mg/kg 20mg/kg Overall Response Remission N=108 Targan S, et al. N Engl J Med. 1997;337:

31 ACCENT I Clinical Response at Week 54 Week 2 Responders

32 Infliximab: Corticosteroid Sparing at 54 Weeks Median Corticosteroid Dose (mg/day) Single dose 5 mg/kg infliximab 10 mg/kg infliximab N=335. Weeks Hanauer SB, et al. Lancet. 2002;359:

33 CHARM: durata di malattia e tassi di remissione* clinica Placebo All adalimumab Pz in remissione* clinica settimana 56 (%) /23 20/ /36 25/57 <2 anni 2 a <5 anni 5 anni *Remissione clinica definita come CDAI <150 Tutti i pazienti hanno ricevuto terapia di induzione con Adalimumab 80/40mg,i responders ( 70 riduzione del CDAI alla sett 4) sono stati randomizzati ad adalimumab 40mg eow o settimanale o a placebo Dati per responders randomizzati CDAI: Crohn s disease activity index; ew: every week; eow: every other week 44 Durata di malattia /111 82/233 Schreiber S, et al. Gastroenterol 2007;132(Suppl 2):A147 35

34 Certolizumab: Clinical Response Clinical Response (%) * * * Week 2 Week 12 Placebo CDP mg CDP mg CDP mg N=292; *P<0.05. CDP870 (100, 200, or 400 mg) at weeks 0, 4, and 8. Clinical response=decrease in CDAI 100 points or CDAI 150 points at week 12. Schreiber S, et al. Gastroenterology. 2005;129:

35 Certolizumab: Clinical Response in Patients With Baseline CRP 10 mg/l Clinical Response (%) * * * Week 2 Week 12 Placebo CDP mg CDP mg CDP mg N=118; *P<0.05; P<0.01. Clinical response=decrease in CDAI 100 points or CDAI <150 points at week 12. Schreiber S, et al. Gastroenterology. 2005;129:

36 Infliximab, Adalimumab and Golimumab Evoluzione Evolution of Technology Infliximab Adalimumab Golimumab Chimeric Phage Display Transgenic Baker D, et al. Rev Gastroenterol Dis. 2004;4(4):

37 Phage Display vs Transgenic Mouse Factors such as instability and aggregation, which contribute to the immunogenicity of protein therapeutics, may be selected against in B-cell development. 1 i.e. Phage technology selects primarily for binding i.e. Transgenic technology selects for binding, specificity, decreased antigenicity, stability and solubility. Lonberg N. Nat Biotechnol. 2005;23:

38 GOLIMUMAB PURSUIT- SC Study results at week 6 PURSUIT SC Study results GDL 200/100 at 0 and 2 weeks (%) GDL 400/200 at 0 and 2 weeks (%) Placebo (%) Clinical responce 51 54,9 30,3 Clinical remission 17,8 17,9 6,4 Mucosal healing 42,3 45,1 28,7 Clin Exp Gastroenterol. 2014; 7:

39 GOLIMUMAB PURSUIT-Maintenance trial results 54 weeks PURSUIT mantenance GDL 50 mg every 4 weeks (%) GDL 100 mg every 4 weeks (%) Placebo (%) Clinical responce 47 49,7 31,2 Clinical remission 23,2 27,8 15,6 Mucosal healing 41,7 42,4 26,6 Clin Exp Gastroenterol. 2014; 7:

40 Controindicazioni alla terapia con anti -TNFα Rischio cardiovascolare IG-IBD raccomandazione 13B Infliximab e adalimumab sono formalmente controindicati nei pazienti in classe NYHA III-IV [LE 1, GR A]. Gli agenti anti-tnfα dovrebbero essere impiegati con cautela nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia o ridotta funzione ventricolare sinistra (pazienti in classe NYHA I II); la terapia andrebbe sospesa qualora comparissero sintomi di aggravamento dell insufficienza cardiaca [LE 2, GR B]. Digestive and Liver Disease 43 (2011) 1 20

41 Controindicazioni alla terapia con anti -TNFα Prevenire le infezioni IG-IBD raccomandazione 10F Durante la terapia con farmaci anti-tnfα sussiste un rischio più elevato di riattivazione in pazienti con infezioni da HBV precedenti e occulte [LE 4]. Prima di iniziare la terapia anti-tnfα, è obbligatorio uno screening per HBV [LE 5, GR D]. Uno screening appropriato include transaminasi, HBsAg e Anti-HBc. Digestive and Liver Disease 43 (2011) 1 20

42 Controindicazioni alla terapia con anti -TNFα IG-IBD raccomandazione 10B Prima di iniziare un anti- TNFα, è d obbligo uno screening per la TBC che include una completa anamnesi medica, l esame obiettivo, il test cutaneo alla tubercolina o il test IGRA, e una radiografia del torace. [LE 1, GR A]. IG-IBD raccomandazione 10C Tutti i pazienti positivi (tubercolina un indurimento cutaneo 5 mm o un test IGRA positivo), e per i quali è prevista una terapia con anti-tnfα, dovrebbero sottoporsi a chemioprofilassi per la TBC [LE 5, GR D]. Digestive and Liver Disease 43 (2011) 1 20

43 Controindicazioni alla terapia con anti -TNFα Screening neoplasie IG-IBD raccomandazione 8A Il rischio globale di neoplasie non sembra essere maggiore nei pazienti trattati con farmaci anti-tnfα [LE 1a]. L utilizzo di questi farmaci incrementa il rischio di linfoma nei pazienti affetti da MdC che assumono contemporaneamente immunomodulatori, sebbene il rischio assoluto sia basso [LE 1a]. è opportuno evitare una terapia di mantenimento combinata con agenti anti-tnfα e immunosoppressori convenzionali, specie in pazienti giovani, per il rischio di linfoma epatosplenico a cellule T [LE 4, GR C]. Se una precedente storia di neoplasie rappresenti una controindicazione per la terapia con anti-tnfα è questione controversa ed è opportuna una valutazione caso per caso [LE 5, GR D]. Prima di utilizzare un agente anti-tnfα, sono raccomandati i programmi di screening convenzionali [LE 5, GR D]. Digestive and Liver Disease 43 (2011) 1 20

44 Effetti collaterali REAZIONI INFUSIONALI 20% PRECOCI: LIEVI: FEBBRE E BRIVIDI 3% RITARDATE: SEVERE: ANAFILASSI <1% PRURITO, CEFALEA SUDORAZIONE, MIALGIA RUSH, DISFAGIA, FEBBRE, POLIARTRITE, LEUCOCITOSI. INFEZIONI: TBC; EPATITE SEVERA IN HBsAg+; POLMONITI NEOPLASIE: POSSIBILE INCREMENTO NON ACCERTATO (problema di trattamento o intrinseco alla malattia?)

45 Costi della terapia con anti -TNFα Costi per 1 anno di terapia a dosaggio standard e comprensivi di induzione. Adalimumab: Euro 465 x 31 = Euro Infliximab: Euro 443 x 4 x 8 = Euro

46 Indicazioni terapeutiche IBD resistenti a terapia convenzionale IBD cronicamente attive corticoresistenti o corticodipendenti IBD resistenti a terapia immunosoppressiva

47 considerazioni Stiamo curando solo i sintomi e non la malattia! La ricerca scientifica sugli aspetti eziologici si muove con una velocità drasticamente inferiore rispetto a quella fisiopatologica e farmacologica!

48 Luminal antigens IBD Genetic susceptibility Environmental triggers

49 GRAZIE per la vostra pazienza