Consiglio Sanitario Regionale Regione Toscana

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1 Consiglio Sanitario Regionale Regione Toscana LINEE GUIDA PER LA DIAGNOSI E CURA DELLA EPILESSIA Coordinatore: L. Gabbani Membri: A. Amadori, F. Ammannati, P. Balestri, M.R. Bardini, N. Battistini, A. Bianchi, A. Bonelli, P. Bonanni, P. Brovedani, D. Buti, R. Campostrini, G. Cardamone, G. Carriero, N. Di Lorenzo, A. Filippini, C. Fonda, C. Francois, R. Galli, P. Gallina, A. Gaudenzi, G. Graziani, M. Guarnieri, A. Mariottini, E. Mazzeschi, L. Murri, G.C. Muscas, M. Paganini, P. Palumbo, B. Pucci, A. Pupi, R. Rocchi, G.P Vatti, G. Zaccara, E. Zammarchi. Indirizzo per la corrispondenza: Data definitiva di stesura: Marzo

2 Indice Analitico I. Metodologia 7 1. Peso 8 2. Livelli di prova e forza delle raccomandazioni 9 3. Sintesi e raccomandazioni 9 II. Definizioni e alcuni dati epidemiologici Crisi epilettica Epilessia Classificazione Incidenza Prevalenza Eziologia Prognosi Mortalità Costi Sintesi e raccomandazioni 18 III. Diagnosi di epilessia Si tratta di epilessia? Definire il tipo di crisi ed i fattori precipitanti Definire il tipo di sindrome e l eziologia Sintesi e raccomandazioni 23 IV. Esplorazioni neurofisiologiche Elettroencefalogramma (EEG) Strumentazione e materiali EEG in età pediatrica 27 a. Pretermine 27 b. Neonati e bambini Metodiche di registrazione Monitoraggio EEG e video-eeg EEG digitale e jerk back averaging Potenziali evocati Stimolazione magnetica transcranica Magnetoelettroencefalografia Referto EEG 32 2

3 11. Sintesi e raccomandazioni 32 V. Immagini cerebrali Metodiche morfologiche Metodiche funzionali Sintesi e raccomandazioni 38 VI. Indagini di laboratorio e genetica Indagini di laboratorio Indagini cromosomiche e genetiche Sintesi e raccomandazioni 42 VII. Neuropsicologia Valutazione del livello cognitivo globale Valutazione di idoneità a compiti specifici Valutazione di disturbi soggettivi di rilevanza clinica Valutazione delle competenze cognitive lobari Valutazione neuropsicologica in età evolutiva Sintesi e raccomandazioni 48 VIII. Terapia farmacologia Quando iniziare una terapia antiepilettica Probabilità di ricorrenza dopo una prima crisi Primo farmaco da utilizzare nelle crisi parziali e tonico-cloniche (sindromi epilettiche focali sintomatiche) Epilessie focali benigne dell età evolutiva (sindromi epilettiche focali idiopatiche) Primo farmaco da utilizzare nelle crisi generalizzate (sindromi epilettiche generalizzate idiopatiche) Epilessie generalizzate sintomatiche Crisi non classificabili Cosa fare se il primo farmaco è inefficace Monitoraggio plasmatici dei farmaci antiepilettici Interruzione della terapia Sintesi e raccomandazioni 59 IX. Altre opzioni farmacologiche e terapie alternative Stimolazione vagale Dieta chetogena Farmaci immunomodulanti e plasmaferesi 69 3

4 4. Calcio antagonisti Acetazolamide Stimolazione magnetica transcranica Yoga Trattamenti psicologici 7 9. Marijuana Sintesi e raccomandazioni 71 X. Chirurgia delle epilessie Indicazioni generali per la selezione di pazienti con epilessia intrattabile potenziali candidati alla chirurgia Valutazione prechirurgica Specifici approcci chirurgici Sintesi e raccomandazioni 77 XI. Crisi epilettiche acute o occasionali Convulsioni febbrili Crisi epilettiche associate al trauma cranico Crisi acute in corso di affezioni mediche e chirurgiche Sintesi e raccomandazioni 86 XII. Gli stati epilettici Trattamento dello SEGC 92 a. Stato epilettico iniziale (primi 30 minuti) 92 b. Stato epilettico definito (>30 minuti fino a minuti) 94 c. Stato epilettico refrattario Sintesi e raccomandazioni 96 XIII. Epilessia nelle donne Epilessia e ormoni sessuali Contraccezione Gravidanza Parto e puerperio Sintesi e raccomandazioni 103 XIV. Problemi medici e anestesiologici in pazienti con epilessia Sintesi e raccomandazioni 107 XV. Disturbi psichiatrici ed epilessia Comorbilità psichiatrica in epilessia Utilizzo di farmaci psicotropi in pazienti con epilessia 110 4

5 3. Le crisi psicogene Sviluppo cognitivo ed epilessia Sintesi e raccomandazioni 112 XVI. Problematiche sociali, lavorative e medico-legali L approccio multidisciplinare La scuola Il lavoro Il servizio militare La patente di guida Gioco e sport Disabilità ed epilessia Esenzione ticket Associazioni Sintesi e raccomandazioni 122 XVII. Bibliografia 124 XVIII. Allegati 159 -Allegato 1 GLOSSARIO DEI TERMINI CHE DESCRIVONO LA SEMIOLOGIA DELLE CRISI EPILETTICHE 159 -Allegato 2 TIPI DI CRISI 166 -Allegato 3 SINDROMI EPILETTICHE E CONDIZIONI CORRELATE 170 -Allegato 4 MALATTIE SPESSO ASSOCIATE A CRISI E SINDROMI EPILETTICHE Allegato 5 - DISTURBI CHE DEVONO ESSERE CONSIDERATI IN DIAGNOSI DIFFERENZIALE DELLE CRISI EPILETTICHE 181ì0 - Allegato 6 FARMACI UTILIZZATI NEL TRATTAMENTO DELLE CRISI EPILETTICHE Allegato 7- PRINCIPALI INTERAZIONI FARMACOCINETICHE DEI FARMACI ANTIEPILETTICI Allegato 8- PERCORSO DIAGNOSTICO-TERAPEUTICO Allegato 9- PANEL DI ESPERTI 196 5

6 Glossario delle abbreviazioni significative AAN: American Accademy of Neurology CF: Convulsioni Febbrili CFC: Convulsioni Febbrili Complesse CFS: Convulsioni Febbrili Semplici EEG: Elettroencefalogramma fmri: Risonanza magnetica funzionale GOIF: Gruppo Operativo Interdisciplinare Funzionale GOM : Gruppi Operativi Multi Professionali Hp: Iperventilazione ILAE: International League Against Epilepsy IMAO: Inibitori della monoaminoossidasi PCOS: Sindrome Dell ovaio Policistico PET: Tomografia ad emissione di positroni RM: Risonanza Megnetica SE: Stato Eilettico SEGC: Stato Epilettico Generallizato Convulsivo SENC: Stato Epilettico Non Convulsivo SLI: Stimolazione luminosa intermittente SPECT: Tomografia ad emissione di singolo fotone SSRI: Inibitori Selettivi della Ricaptazione della Serotonina TC: Tomografia computerizzata 6

7 I. Metodologia La malattia Epilessia scelta per queste Linee Guida è rilevante in termini epidemiologici e presenta alti costi di gestione che possono variare notevolmente da situazione a situazione. Questo documento non è stato ideato per essere, né deve costituire, uno standard per l assistenza ai pazienti con epilessia. Gli standard per l assistenza sono determinati sulla base di tutti i dati clinici disponibili per il singolo caso e sono soggetti a cambiare secondo i progressi della conoscenza scientifica e tecnologica. I parametri pratici contenuti in queste Linee Guida sono stati scelti analizzando le principali prove presenti in letteratura al momento della loro redazione ma non includono tutti i metodi appropriati per l assistenza ed è possibile che vi siano altri metodi in grado ad ottenere gli stessi risultati. L aderenza ai parametri riportati non assicura automaticamente un esito favorevole in tutti i casi e nemmeno che la procedura o il piano di trattamento raccomandati siano quelli più appropriati per quel singolo paziente. Lo scopo è solo quello di aiutare tutti gli operatori ad avere un accesso rapido alle principali informazioni mentre il giudizio ultimo nel singolo caso deve essere sempre effettuato dal professionista alla luce dei dati clinici presentati e delle opzioni diagnostiche e terapeutiche disponibili in quel momento. Se tuttavia ci si discosta dalle procedure raccomandate le ragioni dovrebbero essere documentate nelle note personali del paziente al momento in cui una decisione rilevante viene presa. La costituzione dei gruppi che hanno collaborato allo sviluppo di queste Linee Guida si è basata sulla scelta di professionisti che per funzione esercitata all interno del Sistema Sanitario Regionale Toscano, per specifica competenza e curriculum fossero considerati esperti in questa malattia. Un nucleo iniziale di membri convocati dal Consiglio dei Sanitari della Regione Toscana ha successivamente coinvolto altri professionisti esperti su specifici argomenti. I gruppi sono stati costituiti considerando la multiprofessionalità e le diverse specializzazioni mediche. I membri di ciascun gruppo sono affiliati a varie società scientifiche. Ciascun membro che ha partecipato alla stesura di queste Linee Guida ha dichiarato di non avere conflitti d interesse tali da impedire la partecipazione al progetto. I quesiti specifici cui dare risposta sono stati stabiliti durante una prima riunione durante la quale sono stati definiti anche i gruppi di lavoro. Sono state prese in considerazione, inizialmente, varie Linee Guida presenti nella letteratura internazionale ed è stato deciso di fare principale riferimento alle Linee Guida sulle Epilessie dello Scottish Intercollegiate Guideline Network (SIGN) (1) ed al Manuale Metodologico del Programma Nazionale per le Linee Guida (2). Altri documenti consultati sono stati: le Clinical Evidence distribuite dal Ministero della Salute (3), gli standard e le Linee Guida dell American Accademy of Neurology (AAN) (4) e dell International League Against Epilepsy (ILAE) (5). 7

8 Ai redattori è stato chiesto di basare le raccomandazioni sulle prove disponibili in letteratura. La raccolta delle prove ha adottato una struttura gerarchica di ricerca e valutazione delle evidenze. Queste sono state ricercate, innanzi tutto, nella Cochrane Library (6). Qualora questo tentativo si fosse rilevato infruttuoso sono stati identificati singoli trial e/o studi comparativi non randomizzati utilizzando il database MEDLINE (7). Sono stati considerate, infine, le opinioni condivise dalla maggioranza della comunità scientifica riportate in review, monografie o libri. La ricerca è stata limitata alla lingua inglese ed agli studi sull uomo considerando gli studi definiti rilevanti dai singoli gruppi di lavoro. Una volta raccolte e valutate le prove i vari gruppi hanno steso una prima versione condivisa che è stata sottoposta all attenzione di tutti i partecipanti per eventuali commenti. La bozza è stata rivista e cambiata sulla base dei commenti ricevuti dopodiché è stato designato un comitato di redazione per la stesura definitiva ed uniforme dei vari contributi. Problemi ed opinioni ulteriori sono stati esaminati durante la seconda ed ultima riunione plenaria. Nelle Linee Guida le raccomandazioni sono state quantificate con un certo grado di livello di prova (LDP) e forza della raccomandazione (FDR) espressi rispettivamente in cinque livelli con numeri romani e tre livelli in lettere da A a C. LDP si riferisce alla probabilità che un certo numero di conoscenze sia derivato da studi pianificati e condotti in modo tale da produrre informazioni valide e prive d errori sistematici; la FDR è stata stabilita in accordo allo schema della US Agency for Healthcare Research and Qualità (AHRQ) già utilizzata in altre Linee Guida (2). 1. Peso Indicata Non indicata Indicata solo Ottimale Integrativa In sospeso Tecnica diagnostica o terapia indispensabile in tutti i casi Tecnica diagnostica o terapia non consigliabile Tecnica diagnostica o terapia da adottare in sottogruppi di pazienti (specificandoli) Tecnica diagnostica o terapia utile ma applicabile solo in centri specializzati Tecnica che porta ad una maggiore conoscenza delle cause Procedura sulla quale non è possibile dare un giudizio definitivo. Il pannel d esperti di queste Linee Guida considera o non considera indicata una specifica procedura sulla base della propria esperienza. 8

9 2. Livelli di prova e forza delle raccomandazioni FDR LDP A I Prove ottenute da più studi clinici controllati randomizzati con bassi falsi positivi e negativi e/o metanalisi e revisioni sistematiche di studi randomizzati adeguatamente eseguite B II Prove ottenute da studi controllati randomizzati con alti falsi positivi o alti falsi negativi III Prove ottenute da studi non randomizzati contemporanei a studi di coorte C IV Prove ottenute da studi di coorte non randomizzati con controlli storici V Prove basate su serie di casi aneddotici, sull opinione di esperti autorevoli o su comitati di esperti come indicato in linee guida o consensus conference, o basate su opinioni dei membri del gruppo di lavoro responsabile di queste linee guida. 3. Sintesi e raccomandazioni Sintesi 1-1: Lo scopo di queste Linee Guida è di aiutare tutti gli operatori ad avere un accesso rapido alle informazioni mentre il giudizio ultimo nel singolo caso deve essere sempre effettuato dal professionista alla luce dei dati clinici presentati e delle opzioni diagnostiche e terapeutiche disponibili in quel momento. Sintesi 1-2: Le raccomandazioni riportate sono state quantificate con un certo grado di livello di prova (LDP) e forza della raccomandazione (FDR) espressi rispettivamente in cinque livelli con numeri romani e tre livelli in lettere da A a C. 9

10 II. Definizioni e alcuni dati epidemiologici Le crisi epilettiche e l epilessia sono disturbi neurologici molto frequenti. Si possono presentare a qualsiasi età ma non sono ugualmente distribuiti nelle varie popolazioni con importanti differenze tra paesi industrializzati e paesi in via di sviluppo. Uno dei problemi maggiori nell interpretazione dei vari studi epidemiologici è rappresentato dalla variabilità dei dati dovuta alla diversa metodologia utilizzata per definire e classificare i disturbi e per accertare i casi. L ILAE riporta una serie di precisazioni circa la terminologia e le misure epidemiologiche raccomandate (8, 9). Considerando tali standard sono riportati di seguito alcuni termini e misure epidemiologiche derivate dai principali studi presenti in letteratura. 1. Crisi epilettica E un evento presumibilmente conseguente ad un attività abnorme ed eccessiva di un gruppo di neuroni cerebrali. La manifestazione clinica consiste in un fenomeno improvviso e transitorio che è in relazione alle aree cerebrali coinvolte dalla scarica. Tali variazioni includono sintomi motori, sensoriali, autonomici o mentali, rilevati dal paziente o da un osservatore, durante i quali il paziente può o meno presentare una turba di coscienza (10-14) (vedi per la terminologia il glossario riportato nell Allegato 17.1). Seguendo la classificazione ILAE del 2001 il tipo di crisi epilettica viene definito come un evento ictale che si pensa rappresenti un unico meccanismo patofisiologico e substrato anatomico. Questa è una entità diagnostica con implicazioni eziologiche, terapeutiche e prognostiche. Nello schema derivato da questa classificazione e riportato nell Allegato 17.2, vengono distinte crisi autolimitate o continue (stati epilettici) (13). Si devono, inoltre, considerare altre due principali caratteristiche: Crisi focale. La semiologia iniziale della crisi indica, o è consistente, con l iniziale attivazione di una singola parte di un emisfero cerebrale. Il termine focale è sinonimo, ma da preferire, a parziale. La distinzione tra crisi parziali semplici (senza disturbo di coscienza) e complesse (con disturbo di coscienza o crisi dialeptica) non è più consigliata nell ultima proposta classificativi della ILAE (13, 14). Crisi generalizzata. La semiologia iniziale della crisi indica, o è consistente, con un coinvolgimento più che minimo di entrambi gli emisferi cerebrali. In realtà nelle crisi generalizzate il cervello non è colpito in modo totale e, a seconda del tipo di crisi, della sua partenza e del suo sviluppo, alcune aree corticali possono essere interessate più o meno di altre. Tuttavia il termine viene mantenuto per indicare sia la bilateralità sia la non focalità dei fenomeni. Una crisi che inizia in modo focale può successivamente evolvere verso una secondaria generalizzazione (13, 14). 10

11 Altri termini utilizzati per descrivere alcune specifiche situazioni comprendono: Convulsione. E una manifestazione motoria tipica della crisi epilettica di grande male caratterizzata dalla comparsa di movimenti ritmici delle estremità (movimenti clonici o clonie). Il termine viene spesso utilizzato per indicare le crisi epilettiche che hanno una semiologia motoria nell ambito di specifiche situazioni come le convulsioni febbrili e gli stati epilettici convulsivi (8-13). Crisi febbrile. E una crisi epilettica che si verifica in un bambino di età superiore ad un mese, in associazione con una malattia febbrile, non causata da un infezione del sistema nervoso centrale, in assenza di una precedente storia di crisi, o di crisi non provocate o di crisi acute sintomatiche (8, 9, 13). Crisi neonatali. Sono crisi epilettiche che si verificano nelle prime quattro settimane di vita (8, 9, 13). Crisi non provocate. Sono crisi che insorgono spontaneamente in assenza di un danno acuto cerebrale o di un fattore scatenante. La terminologia adottata negli studi per designare l eziologia distingue tra: - crisi remote sintomatiche conseguenti ad una condizione che ha determinato un danno cerebrale non evolutivo. Tali casi si verificano in individui in cui l epilessia insorge dopo la risoluzione della fase acuta di un infezione, di un trauma cranico, di un ictus, o di altre patologie che causano, come esiti, una lesione statica. - crisi non provocate ad eziologia sconosciuta. In tali situazioni non può essere identificato un chiaro antecedente. Ove possibile questi casi devono essere denominati in base alla terminologia adottata dalla ILAE che distingue le epilessie idiopatiche da quelle probabilmente sintomatiche (termine da preferire a criptogenetiche). - crisi sintomatiche di un encefalopatia progressiva. Vengono compresi in questo gruppo i casi conseguenti ad un disturbo cerebrale progressivo (tumori, infezioni, virus lenti, infezioni da HIV, parassitosi, malattie autoimmuni, malattie metaboliche, malattie neurodegenerative) (8, 9, 13). Crisi provocate (acute sintomatiche). Sono crisi che si verificano in una stretta associazione temporale con un alterazione acuta sistemica, metabolica o tossica (p.e. infezioni, neoplasie, ictus, traumi cranici, emorragie cerebrali, intossicazioni acute o sospensione di alcool). Sono eventi spesso isolati, associati ad una situazione acuta, ma possono anche ricorrere quando la condizione acuta si ripresenta, come ad esempio nelle crisi da sospensione alcolica. Possono anche evolvere in uno stato epilettico (8, 9, 13). Crisi riflesse. Sono crisi precipitate da stimoli sensoriali. Crisi riflesse isolate possono presentarsi in situazioni che non implicano di per sé la diagnosi di epilessia. Crisi precipitate da 11

12 specifiche circostanze come la febbre, la sospensione di alcool, non sono da considerare crisi riflesse (8, 9, 13). Crisi singola o isolata. E un termine utilizzato per indicare che una o più crisi si sono presentate in un periodo non superiore alle 24 ore. Negli studi più crisi che si verificano in un periodo di 24 ore sono considerati, per convenzione, un singolo evento (8, 9, 13). Eventi non epilettici. Sono le manifestazioni cliniche parossistiche che vengono considerate non correlate alla scarica abnorme di un gruppo di neuroni cerebrali. Un termine molto utilizzato in letteratura per definire tali eventi è quello di Manifestazioni Parossistiche non Epilettiche (MPNE). Esse comprendono: a) disturbi della funzione cerebrale (vertigini, sincopi, disturbi del movimento e del sonno, aure emicraniche, amnesia globale transitoria, enuresi notturna etc.) e b) pseudocrisi (disturbi del comportamento, improvvisi, di origine non epilettica che vengono considerati come di esclusiva natura psichica). Il termine di crisi psicogene è un termine utilizzato per indicare l esclusiva natura psichica dell evento non epilettico e viene da molti preferito a quello di pseudocrisi (8, 9). In Allegato 17.5 sono riportate alcune delle principali condizioni che possono porre dei problemi di diagnosi differenziale con le crisi epilettiche. Stato epilettico. Viene definita come una stabile e duratura condizione epilettica caratterizzata da una crisi di durata superiore a 30 minuti oppure da una serie di crisi ravvicinate senza recupero delle funzioni corticali tra una crisi e la successiva. Un episodio di stato epilettico dove essere considerato come un evento singolo (8, 9, 13). 2. Epilessia Il termine collettivo Epilessia è comunemente impiegato per indicare i disturbi o le malattie che si accompagnano a crisi epilettiche. Nella definizione proposta dalla Commissione ILAE per l epidemiologia l epilessia è caratterizzata da crisi epilettiche ricorrenti (due o più), non provocate da una causa immediatamente identificabile (8, 9). Alcuni dei termini comunemente utilizzati per descrivere questi disturbi sono: Disordine epilettico. E una condizione neurologica caratterizzata da crisi epilettiche ricorrenti non provocate da una causa immediatamente identificabile (13). Encefalopatia epilettica. E una condizione in cui si pensa che le anormalità epilettiche di per sé contribuiscano al progressivo disturbo della funzione cerebrale (13). Epilessia (farmaco)resistente o intrattabile. E l epilessia di un paziente le cui crisi persistono nonostante l utilizzo adeguato di farmaci antiepilettici con minimo due farmaci di prima linea, sia come monoterapia sia in combinazione, appropriati per la sindrome epilettica. I farmaci 12

13 dovrebbero essere utilizzati fino al limite della tolleranza ed i livelli plasmatici dei farmaci dovrebbero essere monitorizzati allo scopo di valutare la compliance (15). Epilessia attiva. Un caso prevalente di epilessia attiva è quello di un paziente che ha avuto per lo meno una crisi epilettica nei cinque anni precedenti, indipendentemente dalla presenza del trattamento con farmaci antiepilettici. Un caso prevalente sottoposto a trattamento è quello in cui un soggetto con una diagnosi di epilessia, assume farmaci antiepilettici nel giorno di accertamento (8, 9). Epilessia in remissione. Un caso prevalente di epilessia in remissione è quello di un paziente in trattamento con farmaci antiepilettici senza crisi per 5 anni. Si distingue tra remissione in trattamento farmacologico e senza trattamento farmacologico a seconda che il paziente assuma o meno la terapia nel giorno di accertamento (8, 9). Malattia epilettica. E una condizione patologica che ha un eziologia singola, specifica e ben definita. Così la malattia di Unverricht-Lundborg rientra nel gruppo delle sindromi dell epilessie miocloniche progressive assieme alla malattia di Lafora, alla sialidosi e così via (13). Sindrome epilettica. Una sindrome rappresenta un complesso di segni o sintomi che, associati tra di loro, determinano un unica e caratteristica entità. Si distinguono anche: Sindrome epilettica idiopatica. E una sindrome caratterizzata dalla presenza di un epilessia, comunemente ad insorgenza età-dipendente, in assenza di lesioni strutturali encefaliche od altri segni o sintomi neurologici. Il termine idiopatico indica la presumibile influenza genetica sulla suscettibilità alle crisi. Sindrome epilettica sintomatica. E una sindrome in cui le crisi epilettiche sono il risultato di una o più lesioni cerebrali strutturali accertabili. Sindrome epilettica probabilmente sintomatica. E una sindrome in cui si ritiene che le crisi epilettiche siano il risultato di una lesione cerebrale anche se questa non è stata identificata. Probabilmente sintomatica è un termine sinonimo, ma da preferire, a criptogenetico. Sindrome epilettica benigna. E una sindrome caratterizzata da crisi epilettiche facilmente trattabili, o che non richiedono trattamento, ed in cui vi è una remissione senza sequele. Sindrome epilettica riflessa. E una sindrome in cui le crisi sono precipitate da stimoli sensoriali (13, 14). 13

14 3. Classificazione L elaborazione di un sistema di classificazione delle crisi e delle sindromi epilettiche rappresenta uno strumento indispensabile per consentire la comunicazione fra coloro che si occupano di epilessia e per poter confrontare i dati ed i risultati degli studi e delle ricerche. L ILAE è l organizzazione che ha dato i maggiori contributi alla classificazione ed alla terminologia con cui indicare le crisi e le sindromi epilettiche (5). Quest ultime nella classificazione del 1989, ancora oggi spesso utilizzata, vengono distinte, in base al tipo di crisi, in generalizzate e focali e, in base all eziologia, in idiopatiche (non legate ad un danno cerebrale e con presumibile base genetica) e sintomatiche/criptogenetiche (in cui è identificabile/presumibile una lesione cerebrale alla base del disturbo) (14). Nel corso degli anni questo schema è stato rivisto e nell ultima stesura del 2001 viene proposto l utilizzo di una terminologia standardizzata ma sufficientemente flessibile da prendere in considerazione alcuni aspetti pratici e dinamici della diagnosi (13). Lo schema proposto è diviso in cinque livelli od assi: L Asse I riporta la descrizione fenomenologica delle sintomatologia ictale ed utilizza un glossario standardizzato della terminologia descrittiva indipendente da altri fattori come l EEG e l eziologia (Allegato 17.1) (12). L Asse II riporta il tipo, od i tipi, di crisi presentati dal paziente. A questo proposito viene individuata una lista di crisi che prevede una distinzione in crisi autolimitate e continue (forme di stati epilettici) a loro volta classicamente distinte in generalizzate e focali. Viene inoltre indicata la localizzazione per le crisi focali e i fattori scatenanti per le crisi riflesse (Allegato 17.2) (5, 13). L Asse III riporta la diagnosi sindromica che viene derivata da una lista di sindromi epilettiche ampiamente accettate e riconosciute. Viene tuttavia specificato che una diagnosi sindromica non è sempre possibile in tutti i casi e che nella lista vengono identificate delle condizioni in cui la presenza di crisi non implica di per se la diagnosi di epilessia (p.e. crisi neonatali benigne, crisi febbrili). Inoltre viene sottolineata la presenza di sindromi ancora in discussione od in sviluppo. (Allegato 17.3) (5, 13). L Asse IV riporta, quando è conosciuta, l eziologia derivata da una lista di malattie specifiche frequentemente associate alle crisi e sindromi epilettiche. (Allegato 17.4) (5, 13). L Asse V, tuttora in fase di preparazione, riporta il grado di compromissione causato dalla condizione epilettica. Il riferimento attuale è quello derivato dallo schema proposto dalla WHO ICIDH-2 (5, 13). 14

15 4. Incidenza Le prime crisi non provocate nei paesi industrializzati hanno un valore aggiustato per età compreso tra 18,9 e 69,5 per (gli studi più recenti mostrano valori più alti) (16, 17). Combinando i tassi d incidenza per le convulsioni singole o isolate e le crisi ricorrenti, l incidenza per tutte le crisi epilettiche nello studio di Rochester, uno degli studi metodologicamente più completi, è risultata essere compresa tra 72,9 e 86,1 (18). Nei paesi in via di sviluppo i tassi d incidenza possono risultare fino a 190 per (19). L incidenza di epilessia nei paesi industrializzati è compresa tra 24 e 53 per e sembra essere simile nelle varie aree geografiche. Tuttavia in alcuni studi nei paesi in via di sviluppo sono riportati valori che superano i 100 casi per L incidenza cumulativa di epilessia nei paesi industrializzati è compresa tra 1,7 e 3,1% all età di 80 anni (16). Gli studi più recenti sull incidenza rilevano, ma solo nei paesi industrializzati, alcune differenze di distribuzione in relazione all età. L incidenza dell epilessia e delle crisi non provocate è più alta nel primo anno, successivamente decresce e si riduce ulteriormente durante l adolescenza rimanendo relativamente bassa durante l età adulta per poi crescere nuovamente nell età più avanzata (16, 17). Questo tipo di distribuzione è anche tipico delle crisi acute sintomatiche il cui rischio durante la vita è del 3,6% (20). Le convulsioni febbrili sono il disturbo neurologico più frequente nell età pediatrica dato che si verificano fino nel 5% dei bambini entro il terzo anno di vita (21). Riguardo al sesso alcuni studi riportano tassi d incidenza per le prime crisi e l epilessia maggiori nel maschio che nella femmina (rapporto M/F: 1,2 1,7). Vi sarebbero anche delle differenze nella razza rilevate soprattutto per gli stati epilettici. Tuttavia molti degli studi effettuati sono troppo complicati da fattori socio-economici e le reali differenze legate sia al sesso sia alla razza non sono ancora spiegabili in termini di fattori di rischio specifici per la malattia (16, 17). Sempre per gli stati epilettici sono riportati, negli Stati Uniti per le forme convulsive, valori compresi tra e casi ogni anno (22, 23). L incidenza degli stati epilettici sembra essere cresciuta per l aumento dei casi nell anziano e degli stati mioclonici associati ad un danno cerebrale dopo un arresto cardiaco (24, 25). 5. Prevalenza La prevalenza è una misura epidemiologica che rappresenta più la gravità e la cronicità dell epilessia che la sua frequenza nella popolazione. Nella maggior parte degli studi la prevalenza 15

16 durante la vita esprime il numero sia dei pazienti con epilessia attiva sia con epilessia in remissione. Nei paesi industrializzati la prevalenza dell epilessia attiva è compresa tra il 3,5 e 10,7 per (16). Un esiguo numero di studi effettuati nei paesi in via di sviluppo mostra tassi di prevalenza notevolmente più alti di quest intervallo ma si tratta di piccoli studi effettuati in aree geografiche isolate dove fattori genetici ed ambientali unici possono essere predominanti (16,17). Il punto di prevalenza nei paesi industrializzati è compreso tra 3,7 e 8 (16). 6. Eziologia L accertamento dei casi e la conoscenza della malattia varia da paese a paese in relazione al sistema sanitario in cui l indagine è condotta e nei vari studi la causa della malattia non è sempre riportata poiché essa richiede, comunemente, un minimo di indagini strumentali che non sono sempre possibili. Per questo i casi d epilessia attribuibili ai vari fattori eziologici variano considerevolmente secondo il tipo di studio considerato, dall età e dall area geografica in cui viene condotto (8, 9, 16, 17). L Allegato 17.5 riporta l elenco delle condizioni specifiche più frequentemente associate ad epilessia. Nella maggior parte degli studi condotti nei paesi industrializzati una causa specifica delle crisi epilettiche o dell epilessia è riportata solo in circa il 25-30% dei casi (16, 17). I casi di epilessia ad insorgenza in età infantile hanno prevalentemente un eziologia genetica (epilessie idiopatiche) o sono secondari alla presenza di un encefalopatia non progressiva dovuta a lesioni cerebrali occorse in epoca prenatale o perinatale (16, 17, 26). In relazione soprattutto a fattori genetici bisogna ricordare che il 10% dei soggetti tra i 7 e 19 anni con crisi epilettiche hanno una fotosensibilità (27). Fino ai 3-4 anni di vita la febbre rappresenta la causa che induce più frequentemente crisi epilettiche mentre nell età adulta e nell anziano prevalgono i casi sintomatici di traumi e di ictus. Analogamente l aumentata incidenza di crisi epilettiche e di epilessia riportata nei paesi industrializzati nell anziano è, probabilmente, in relazione all aumentata incidenza in questa età di malattie cerebrovascolari (16, 17, 20, 21). Il rischio di sviluppare un epilessia cronica dopo le convulsioni febbrili è del 2-7% (28). Le convulsioni febbrili prolungate sono un fattore di rischio per lo sviluppo, in età giovanile-adulta, di un epilessia temporale associata alla presenza di una sclerosi mesiale temporale (29, 30). Bisogna inoltre ricordare che in età infantile la febbre può essere un fattore scatenante per vere crisi epilettiche, situazione diversa dalle convulsioni febbrili (31). Altri fattori di rischio importanti nell età adulta per lo sviluppo di crisi epilettiche sono l abuso di alcool, o la sua sospensione (32-34), le intossicazioni di farmaci o droghe (35-42) ed il trauma cranico (43). In pazienti in cui le 16

17 crisi si verificano entro una settimana da un trauma cranico il rischio di sviluppare una successiva epilessia è considerato attorno al 25%, e del 33% se il paziente ha più di 16 anni (44). Le crisi che si verificano subito dopo un evento non sembrano associate a successive ricorrenze (45). Se non si verificano crisi precocemente dopo un trauma i fattori associati ad un alto rischio d epilessia sono la presenza di un ematoma (31%) e di una frattura depressa (15%) (44). 7. Prognosi Il rischio di presentare una nuova crisi dopo una prima non provocata è alto (46, 47) anche se i farmaci antiepilettici appaiono in grado di ridurre tale rischio (48). Tuttavia la prognosi dell epilessia riguardo al controllo delle crisi dopo trattamento farmacologico appare essere buona e la maggioranza dei pazienti riesce ad ottenere una prolungata remissione (49-51). In alcuni casi è possibile anche sospendere il trattamento ma i fattori di rischio per una ricaduta non sono completamente identificati. Quello che sappiamo è che vi sono sindromi epilettiche a prognosi buona, altre a prognosi incerta e cattiva e che il numero di pazienti che presenta ancora crisi nonostante il trattamento farmacologico è tutt altro che trascurabile (52, 53). Infatti è stata riscontrata una prevalenza di pazienti con epilessia grave fino a 90 su (54) ed una prevalenza di pazienti adulti con 12 crisi focali all anno di 0,96 su 1000 (55). 8. Mortalità I dati dei paesi industrializzati indicano che le persone con epilessia hanno una maggiore mortalità rispetto a quelle senza epilessia. Il rischio è maggiore nelle persone con epilessia cronica, in particolare giovani, ed in quelli con un eziologia definita. In alcuni studi è riportato un rapporto standardizzato di mortalità (SMR) di 8. Tale rapporto è lievemente più alto (SMR 1,6) anche nelle epilessie idiopatiche. I traumi, i suicidi, le polmoniti, e le crisi sono le cause di morte più frequenti nelle persone con epilessia rispetto alla popolazione generale (9). La morte improvvisa è anch essa una causa riconosciuta, specialmente nei pazienti con epilessia grave (56). 17

18 9. Costi Molti pazienti con epilessia presentano disabilità significative e complicazioni fisiche, neuropsicologiche e comportamentali (57, 58). La conoscenza della dimensione del problema appare necessaria per la programmazione sanitaria e per contribuire ad allocare le risorse nei vari settori (farmaceutico, diagnostico, riabilitativo, sociale etc.) che consideri i reali costi-benefici degli interventi. In un recente studio condotto in Lombardia è stato riscontrato che i costi dell epilessia variano notevolmente a seconda si considerino i pazienti di nuova diagnosi, i pazienti che presentano differenti risposte ai farmaci ed i candidati alla chirurgia. Le maggiori differenze dei costi per paziente variano in relazione alla severità ed alla frequenza delle crisi (59). Inoltre in altri studi condotti in differenti situazioni sanitarie (Dipartimenti Universitari, Ospedali Generali, Servizi Ambulatoriali) è stato osservato anche che i costi differenti dipendevano anche dal tipo di struttura di riferimento (60)e che i costi diretti erano significativamente più alti nei pazienti sotto i 18 anni rispetto agli anziani (61). Le ammissioni ospedaliere ed i farmaci appaiono la maggiore fonte di spesa (62). Considerando la grande variabilità di condizioni che sottendono i disturbi epilettici, anche allo scopo di controllare da una parte l appropriatezza degli interventi e dall altra la spesa, è consigliabile che i pazienti affetti da queste malattie siano prevalentemente gestiti da neurologi o da altri specialisti esperti. Essi devono, cioè, aver conseguito durante il proprio curriculum formativo un esperienza specifica nella gestione di questi pazienti e devono essere impegnati in un continuo aggiornamento professionale (4, 5). 10.Sintesi e raccomandazioni Sintesi 2-1: Le crisi epilettiche e l epilessia sono disturbi neurologici molto frequenti. Nei paesi industrializzati le prime crisi non provocate hanno un valore aggiustato per età compreso tra 18,9 e 69,5 per (gli studi più recenti mostrano valori più alti). L incidenza cumulativa di epilessia nei paesi industrializzati è compresa tra 1,7 e 3,1% all età di 80 anni. Sintesi 2-2: Gli studi più recenti sull incidenza mostrano alcune differenze di distribuzione in relazione all età. Nei paesi industrializzati l incidenza dell epilessia e delle crisi non provocate è più alta nel primo anno, successivamente decresce e si riduce ulteriormente durante l adolescenza rimanendo relativamente bassa durante l età adulta per poi crescere nuovamente nell età più avanzata. Questo tipo di distribuzione è anche tipico delle crisi acute sintomatiche. 18

19 Sintesi 2-3: Nei paesi industrializzati la prevalenza dell epilessia attiva è compresa tra il 3,5 e 10,7 per Sintesi 2-4: I casi di epilessia ad insorgenza in età infantile hanno prevalentemente un eziologia genetica (epilessie idiopatiche) o sono secondari alla presenza di un encefalopatia non progressiva dovuta a lesioni cerebrali occorse in epoca prenatale o perinatale. Sintesi 2-5: Fino ai 3-4 anni di vita la febbre rappresenta la causa più frequente di crisi epilettiche mentre nell età adulta e nell anziano prevalgono i casi sintomatici di traumi e di ictus. Analogamente l aumentata incidenza di crisi epilettiche e di epilessia nell anziano è, probabilmente, in relazione all aumentata incidenza in questa età di malattie cerebrovascolari e di altre malattie legate all invecchiamento. Sintesi 2-6: Vi sono sindromi epilettiche a prognosi buona, altre a prognosi incerta e cattiva. La prevalenza di pazienti che presenta ancora crisi nonostante il trattamento farmacologico è stimabile in circa 1 caso su Sintesi 2-7: Le persone con epilessia hanno una maggiore mortalità rispetto a quelle senza epilessia. Il rischio è maggiore nelle persone con epilessia cronica. Sintesi 2-8: Molti pazienti con epilessia presentano disabilità significative e complicazioni fisiche, neuropsicologiche e comportamentali. La conoscenza della dimensione del problema appare necessaria per la programmazione sanitaria e per contribuire ad allocare le risorse nei vari settori (farmaceutico, diagnostico, riabilitativo, sociale etc.) che consideri i reali costi-benefici degli interventi. Raccomandazione 2.1. (Grado C) E indicato che i pazienti affetti da epilessie siano prevalentemente diagnosticati da neurologi o da altri specialisti esperti i quali devono aver conseguito durante il proprio curriculum formativo un esperienza specifica nella gestione di questi pazienti e devono essere impegnati in un continuo aggiornamento professionale. 19

20 III. Diagnosi di epilessia Nella diagnosi di un paziente con sospetta epilessia vi sono due importanti passi da effettuare. Il primo è stabilire il tipo di crisi presentate dal paziente, il secondo è quello di stabilirne la causa e l eventuale inquadramento sindromico. 1. Si tratta di epilessia? Il primo passo verso la diagnosi di epilessia è quello di stabilire se l evento clinico presentato può essere compatibile con una crisi epilettica. Una storia accurata interrogando il paziente o un testimone fornisce informazioni insostituibili per la diagnosi ed i medici di medicina generale, i pediatri di famiglia, i medici dell emergenza territoriale e dell accettazione ospedaliera giocano un ruolo unico nell ottenere questi dati (63, 65). Infatti distinguere una crisi epilettica da un evento non epilettico, in particolare una sincope o una crisi psicogena, non è sempre facile (66, 67). Una sincope può essere associata a scosse miocloniche, versione degli occhi verso l alto e brevi automatismi (67-70) e le crisi psicogene possono imitare molto bene una crisi epilettica (particolarmente quelle di origine frontale) (71-73). D altra parte una crisi epilettica può manifestarsi con una sintomatologia simile alla sincope, con sintomi bizzarri che mimano una crisi psicogena o anche con sintomi che possono essere associati ad altri disturbi come l emicrania (73-87). L Allegato 17.5 riporta le principali condizioni che possono porre dei problemi di diagnosi differenziale con l epilessia. 2. Definire il tipo di crisi ed i fattori precipitanti Le crisi epilettiche possono presentarsi in modo drammatico o subdolo, essere autolimitate, continue, isolate o ricorrere a breve distanza (8-14). L Allegato 17.3 riporta l elenco dei vari tipi di crisi epilettiche e le loro principali caratteristiche cliniche. Vengono anche riportati alcuni degli stimoli che possono indurre crisi epilettiche. Crisi epilettiche minori come le assenze, le crisi miocloniche, alcune crisi focali, possono non essere diagnosticate per molti anni od essere considerate dal paziente, o da i suoi familiari, come eventi non patologici. Al contrario una crisi maggiore, come la generalizzata tonico-clonica, viene sottoposta precocemente all attenzione del medico (46-48, 88-90). 20

21 La descrizione delle crisi deve includere i sintomi preictali incluse le variazioni affettive e del comportamento prima della crisi, le sensazioni soggettive del paziente (aura), i sintomi vocali (stridore/pianto, emissione di parole rallentate, frasi deformate), i sintomi motori (versione della testa o degli occhi, tipo di postura, presenza di scosse -ritmiche- o d irrigidimento, automatismi, movimenti focali o generalizzati), il tipo di respirazione (variazioni del pattern, arresto, cianosi), le variazioni autonomiche (dilatazione pupilare, ipersalivazione, variazioni nella frequenza respiratoria o cardiaca, pallore, vomito) e le variazioni del livello di coscienza o l incapacità a comprendere il linguaggio (10-12, 91). E consigliato utilizzare nei report la terminologia riportata nel glossario dei sintomi ictali delle crisi riportata in Allegato Altri elementi da annotare sono i sintomi postictali che comprendono l eventuale amnesia per l evento, la confusione, lo stato di sopore o di sonnolenza, la cefalea e i dolori muscolari, le paralisi transitorie (di Todd), la nausea o il vomito (10-12, 63-66, 91). Oltre che la descrizione delle crisi, altre notizie importanti da apprendere riguardano l età d insorgenza (alcune crisi sono caratteristiche dell età infantile e altre, come gli spasmi, si verificano solo in quest età e non più in età adulta), la distribuzione circadiana (al risveglio, la notte, il giorno) ed i fattori precipitanti (luci intermittenti, deprivazione di sonno, abuso di alcool, uso ed abuso di farmaci, stress, lettura etc.) delle crisi (10-13, 31). 3. Definire il tipo di sindrome e l eziologia La diagnosi di una sindrome epilettica può fornire informazioni sulla prognosi a breve e lungo termine e fornire le basi per lo studio dei fattori eziologici, della storia naturale, e del trattamento di questi disturbi (52, 53). Nell Allegato 17.3 viene riportata un elenco di sindromi epilettiche e le loro principali caratteristiche, mentre nell Allegato 17.4 viene riportato un elenco di malattie frequentemente associate a crisi epilettiche. Oltre che il tipo di crisi altri principali elementi da indagare per definire l eziologia e il tipo di sindrome sono: l età d esordio, la storia familiare, il tipo e il livello di sviluppo (fisico e neurologico), il comportamento e lo stato di salute all esordio inclusa l eventuale presenza di malattie febbrili e di precedenti stati di malessere (31, 91). Crisi epilettiche provocate sono conseguenti a una condizione acuta come l ipoglicemia, l ingestione di tossici, le infezioni intracraniche, il trauma cranico o di altri fattori precipitanti. Le crisi non provocate si manifestano in assenza di tali fattori. La loro eziologia può essere idiopatica (genetica) remota sintomatica (preesistenza di un danno o di un anomalia cerebrale) e probabilmente sintomatica/criptogenetica (senza causa conosciuta) (8-14). Bisogna poi ricordare che le crisi focali sono presenti in tutte le 21

22 età, anche se la loro incidenza aumenta dopo i 60 anni (16, 17) e che l insorgenza di un epilessia generalizzata idiopatica dopo i 25 anni è rara (90-99). Nei bambini l età è un fattore critico nel determinare le caratteristiche cliniche ed elettroencefalografiche dell'epilessia poiché molte sindromi epilettiche sono manifestazioni etàdipendenti della suscettibilità epilettica. In particolare le epilessie che iniziano nei primi due anni di vita, e soprattutto nel primo anno, possono essere difficilmente classificabili fin dall esordio come sindromi epilettiche note e in molti casi si può arrivare ad una diagnosi sindromica solo valutando l evoluzione nell arco di diversi mesi o anni (31, ). Per tale motivo è importante individuare particolari fasce di età utili per l inquadramento diagnostico in una sindrome epilettica piuttosto che un altra. Convenienti categorie di età potrebbero essere: neonatale (fino a 44 settimane di età concezionale) infantile (1 mese- 2 anni) prescolare (2-5 anni) scolare (5-10 anni) giovanile (> 10 anni) Le crisi epilettiche nel bambino possono essere particolarmente polimorfe con un ampia variabilità della fenomenologia tra un soggetto e un altro. Esse tendono, anche, a variare nel tempo nello stesso soggetto mentre con l aumentare dell età, e quindi con la progressiva maturazione, le crisi tendono a diventare più organizzate e meno diverse da un soggetto ad un altro. Altro fattore fondamentale per la diagnosi sindromica è la valutazione dell integrità del funzionamento neurologico. Nel bambino è sempre opportuno valutare lo sviluppo psicomotorio precedente l esordio dell epilessia, la comparsa di un arresto o di una regressione o, viceversa, la preesistente storia di ritardo e/o di altri disturbi neurologici. La presenza di questi disturbi orienta per un eziologia sintomatica, un encefalopatia epilettogena o di entrambe. Al contrario la presenza di un anamnesi personale e di un esame obiettivo generale e neurologico nella norma sono elementi a favore per la diagnosi di un epilessia idiopatica. Infine, sempre nel bambino, bisogna ricordare che l esame obiettivo generale, che deve includere necessariamente la valutazione del fenotipo (che può indirizzare verso una sindrome genetica) e della cute/annessi cutanei (alla ricerca di alterazioni discromiche e dismorfiche il cui rilievo può indicare la presenza di una sindrome neuroectodermica), dovrebbe essere sempre ripetuto nel tempo giacché alcune segni specifici potrebbero comparire in età successive (31, ). 22

23 4. Sintesi e raccomandazioni Sintesi 3-1: La diagnosi di crisi epilettica e di epilessia è, prima di tutto, clinica e, in assenza di un osservazione diretta, si basa sulla storia del disturbo ictale riferito dal paziente o da un testimone. A volte può essere difficile stabilire, fin dall inizio, una diagnosi corretta poiché diverse condizioni possono simulare una crisi epilettica e, viceversa, il racconto di una crisi epilettica può essere simile a quello di un evento non epilettico. Raccomandazione 3.1 (Grado C) Nel sospetto di crisi epilettiche è indicato che i medici di medicina generale, i pediatri di famiglia, il personale dei mezzi di soccorso, i medici dell emergenza territoriale e dell accettazione ospedaliera raccolgano dal paziente o dai testimoni delle crisi tutte le informazioni utili ad una precoce diagnosi differenziale. In un paziente con il sospetto di crisi epilettiche è indicato indagare i seguenti elementi: Raccomandazione 3.2 (Grado C) La descrizione delle crisi riferita dal paziente deve includere: frequenza delle crisi; circostanze, fattori scatenanti e eventi morbosi acuti (p.e. trauma cranico, intossicazioni, febbre, malattie in corso e stati di malessere, deprivazione di sonno); sintomi prima e durante le crisi (p.e. aure sensoriali e psichiche, disturbi di coscienza); durata dei sintomi ictali; sintomi successivi alle crisi (p.e. amnesia per l evento, confusione, sopore, sonnolenza, cefalea e dolori muscolari, paralisi di Todd, nausea o vomito); traumi, morso della lingua ed incontinenza. Raccomandazione 3.3 (Grado C) La descrizione delle crisi riferita da un testimone deve includere: frequenza delle crisi; descrizione il più dettagliata possibile di quanto osservato prima e durante le crisi (p.e. comportamento, grado di responsività, fenomeni motori, vocalizzazione, colore della cute, respiro, polso); descrizione il più dettagliata possibile dei segni e del comportamento successivo alle crisi (p.e. amnesia per l evento, confusione, sopore, sonnolenza, cefalea e dolori muscolari, paralisi di Todd, nausea o vomito). 23

24 Raccomandazione 3.4 (Grado C) L anamnesi deve comprendere anche le seguenti notizie rilevanti età, sesso; storia familiare; storia di sofferenza o infezioni prenatali e perinatali; tappe e livello dello sviluppo fisico e neurologico; età d esordio e storia medica precedente, inclusi precedenti convulsioni febbrili, infezioni del sistema nervoso, traumi cranici e altre malattie neurologiche o sistemiche; comportamento, storia psichiatrica precedente, storia sociale; uso di alcool e farmaci. Raccomandazione 3.5 (Grado C) La ricerca dei segni obiettivi deve includere: la valutazione dello stato mentale e cognitivo e il rilievo di altri segni che possono essere espressione di un disturbo neurologico di cui le crisi epilettiche rappresentano un sintomo; l aspetto fenotipico del soggetto (che può indirizzare verso una sindrome genetica) e la valutazione della cute e degli annessi cutanei alla ricerca di alterazioni discromiche e dismorfiche. Nell infanzia il fenotipo e i segni cutanei devono essere rivalutati nel tempo. Sintesi 3-2: La definizione del tipo di crisi e degli eventuali fattori precipitanti fornisce informazioni sulla prognosi e ha importanti ripercussioni su come impostare la richiesta di esami diagnostici e sulla scelta del trattamento. Raccomandazione 3.6 (Grado C) Nei casi di dubbio inquadramento clinico è indicata la gestione diagnostica da parte di medici esperti. Raccomandazione 3.7 (Grado C) La definizione dell eziologia e della sindrome non è sempre possibile fin dall inizio e, soprattutto per l età pediatrica, è indicato che l evoluzione del disturbo sia seguita nel tempo da parte di medici esperti. 24