CALCOLO DELLA STRUTTURA MOLECOLARE: 3. METODI DI CALCOLO PER LA SUPERFICIE DI ENERGIA POTENZIALE E(R)

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1 CALCOLO DELLA STRUTTURA MOLECOLARE: 3. METODI DI CALCOLO PER LA SUPERFICIE DI ENERGIA POTENZIALE E(R) 1

2 Lo studio teorico di un sistema molecolare in genere si sviluppa in tre fasi: 1. Selezione di un metodo di calcolo per descrivere le interazioni intraed inter-molecolari nel sistema. 2. Esecuzione del calcolo vero e proprio: individuazione della geometria più stabile (minimizzazione dell energia ed analisi conformazionale). 3. Analisi dei risultati del calcolo per determinare le proprietà chimiche ed elettroniche del sistema, da mettere in relazione con eventuali risultati sperimentali. 2

3 Scelta del metodo di calcolo: Metodi quantistici (metodi ab initio, DFT e semiempirici): permettono la determinazione delle caratteristiche geometriche, elettroniche ed energetiche dei sistemi molecolari. Sono estremamente costosi in termini di tempo di calcolo e carico computazionale, diventando in alcuni casi proibitivi per sistemi molto grandi. Metodi della meccanica molecolare (o dei campi di forza): si basano su modelli semplici in cui le molecole sono trattate come se fossero composte da masse e molle e le loro interazioni sono governate dalle leggi della meccanica classica (informazioni in tempi relativamente brevi anche per sistemi estesi). Forniscono informazioni di tipo strutturale (geometrico) o energetico e non di tipo elettronico (NO studio di reazioni). 3

4 Entrambi i metodi sono conseguenze diverse della separazione di Born- Oppenheimer del moto nucleare ed elettronico: Nei calcoli quantistici si parte ad una data geometria nucleare e si determina la migliore distribuzione degli elettroni nel potenziale generato dai nuclei. Con la meccanica molecolare, al contrario, si studia la posizione dei nuclei nel campo generato dagli elettroni. Gli elettroni non sono considerati esplicitamente e il loro campo non è effettivamente calcolato, ma piuttosto rappresentato da un potenziale efficace trattato secondo la meccanica classica. 4

5 MECCANICA MOLECOLARE: - le molecole sono trattate come se fossero composte da masse e molle; - le diverse interazioni nella molecola sono descritte con le leggi della meccanica classica secondo un modello che viene parametrizzato empiricamente. Un concetto chiave su cui si basano i campi di forze è quello della trasferibilità, che implica che parametri sviluppati e testati per un numero relativamente piccolo di casi modello possa essere usato per studiare molecole molto più grandi. 5

6 CAMPI DI FORZA (FORCE FIELDS): La costruzione di un campo di forza consiste di due parti: 1. La scelta della forma funzionale che descrive l energetica del sistema: l energia potenziale di una molecola = somma di termini associati ai vari tipi di deformazioni molecolari (variazioni di lunghezze di legami, angoli di valenza o di torsione) o interazioni atomo-atomo. L energia sterica calcolata dalla somma di questi termini rappresenta l energia addizionale associata alle deviazioni della struttura rispetto ad una situazione ideale dove tutti gli elementi geometrici sono in uno stato di riferimento. 2. La scelta dei parametri da inserire nella forma funzionale. Questa scelta è basata sull ipotesi che i parametri necessari per calcolare l energia molecolare possono essere derivati dalle informazioni ottenute da molecole piccole (lunghezze e angoli di legame) e che questi siano trasferibili a sistemi grandi. 6

7 CAMPI DI FORZA (FORCE FIELDS): La costruzione di un campo di forza consiste di due parti: 1. La scelta della forma funzionale che descrive l energetica del sistema: l energia potenziale di una molecola = somma di termini associati ai vari tipi di deformazioni molecolari (variazioni di lunghezze di legami, angoli di valenza o di torsione) o interazioni atomo-atomo. L energia sterica calcolata dalla somma di questi termini rappresenta l energia addizionale associata alle deviazioni della struttura rispetto ad una situazione ideale dove tutti gli elementi geometrici sono in uno stato di riferimento. 2. La scelta dei parametri da inserire nella forma funzionale. Questa scelta è basata sull ipotesi che i parametri necessari per calcolare l energia molecolare possono essere derivati dalle informazioni ottenute da molecole piccole (lunghezze e angoli di legame) e che questi siano trasferibili a sistemi grandi. 7

8 La maggior parte dei campi di forza usati attualmente per modellare molecole o insiemi di atomi e/o molecole può essere rappresentata come somma di quattro contributi, che descrivono le forze intra ed intermolecolari all interno del sistema: V tot ( r) = V + V + V + V stretching bending torsion non bonded Un campo di forza è generalmente disegnato per predire delle proprietà e deve essere parametrizzato di conseguenza. Va ricordato che i campi di forza sono empirici, non esiste dunque una forma esatta per un campo di forza. 8

9 1. Termine di stretching del legame ( V stretching ): descrive le interazioni tra le coppie di atomi legati ed è rappresentato da un potenziale che dà la variazione di energia a seconda della deviazione della lunghezza di legame dal suo valore di riferimento. L approccio più semplice per descrivere questo termine consiste nell usare la legge di Hooke in cui l energia varia con il quadrato della variazione dal valore di riferimento della lunghezza di legame r 0 : V stretch = k( r r ) 0 2 9

10 Approcci più raffinati: Morse V stretch = k [ ] α r r ) 1 e 2 ( 0 Cubica V stretch = k ( r r 0) + k3 ( r r 0) Morse quadratica -100 Quadratica Morse Cubica 10

11 2. Termine di bending ( V bending ) Si usano forme funzionali simili a quelle di stretching del legame, ma sono necessari tre atomi per definire l angolo. V angle = k ( θ θ 0 ) 2 E richiesta una minore energia per far deviare un angolo dal suo valore di equilibrio rispetto a quella richiesta per allungare o comprimere un legame: le costanti di forza sono proporzionalmente più piccole. 11

12 3. Termine torsionale ( V torsion ) descrive come varia l energia in seguito alla rotazione dei legami. I potenziali torsionali sono espressi come uno sviluppo in serie di coseni: V torsion = N n= 0 V 2 n [ 1+ cos( nω γ )] dove ω è l angolo di torsione; V n è l altezza della barriera; n è la periodicità della rotazione. 12

13 Esempio: Etano I tre minimi di energia delle conformazioni sfalsate e i tre massimi di energia delle strutture eclissate dell etano sono un classico esempio del modo in cui l energia cambia con la rotazione del legame. H1 H4 H C1 C2 1 H3 H6 0.5 H

14 Lo stretching e il bending dei legami sono gradi di libertà piuttosto rigidi: occorre una notevole quantità di energia per provocare deformazioni sostanziali dai valori di riferimento. La maggior parte delle variazioni nella struttura e nelle energie relative sono dovute al termine torsionale e ai termini di non legame. L esistenza di barriere di rotazione intorno ai legami chimici è fondamentale per capire le proprietà strutturali delle molecole e l analisi conformazionale. 14

15 4. Termini di non legame (V non-bonded ) Il termine non-bonded tiene conto delle interazioni tra coppie di atomi che si trovano in diverse molecole o che si trovano nella stessa molecola ma che sono separati da almeno tre legami. Nei campi di forza il termine non-bonded è di solito rappresentato usando: a) un potenziale di Coulomb per le interazioni elettrostatiche b) un potenziale Lennard-Jones per le interazioni di van der Waals. 15

16 a) Interazioni elettrostatiche Gli elementi elettronegativi attraggono gli elettroni in misura maggiore degli elementi meno elettronegativi, dando luogo ad un ineguale distribuzione di carica nella molecola. Questa distribuzione di carica può essere rappresentata in vari modi; uno tra gli approcci più comuni consiste in un arrangiamento di cariche puntiformi frazionarie distribuite all interno della molecola. Queste cariche vengono introdotte in maniera da riprodurre le proprietà elettrostatiche della molecola. Se le cariche sono ristrette al centro del nucleo, sono spesso riportate come cariche atomiche parziali. 16

17 Le interazioni elettrostatiche tra due molecole (o tra differenti parti della stessa molecola) sono poi calcolate come una somma d interazioni tra coppie di cariche puntiformi usando la legge di Coulomb: V N N = A B q q i= 1 j= 1 0 i 4πε j r ij dove N A ed N B sono il numero di cariche puntiformi nelle due molecole. 17

18 b) Interazioni van der Waals Le interazioni elettrostatiche non tengono conto di tutte le interazioni che ci sono tra gli atomi non legati in un sistema (vedi atomi dei gas nobili: hanno momento dipolare uguale a zero, quindi non presentano interazioni dipolo-dipolo o interazioni dipolo-dipolo indotto). Funzione di Lennard-Jones 12-6: υ () r = 4ε σ r 12 σ r 6 σ = diametro di collisione (corrisponde ad una separazione tra gli atomi r tale che l energia di interazione sia nulla) ε = profondità della buca di potenziale. 18

19 4. Termini di non legame (V non-bonded ): legame idrogeno Alcuni campi di forza utilizzano una funzione simile a quella di Lennard- Jones 6-12 per riprodurre esplicitamente il legame idrogeno: potenziale di Lennard-Jones 10-12: υ A r C r () r = A e C sono parametri legati a σ e ε. 19

20 Esempio: energia di una conformazione del propano V(R) 10 termini di stretching 18 termini di bending 18 termini torsionali 27 termini non-bonded (21 H-H e 6 C-H) 20

21 CAMPI DI FORZA (FORCE FIELDS): La costruzione di un campo di forza consiste di due parti: 1. La scelta della forma funzionale che descrive l energetica del sistema: l energia potenziale di una molecola = somma di termini associati ai vari tipi di deformazioni molecolari (variazioni di lunghezze di legami, angoli di valenza o di torsione) o interazioni atomo-atomo. L energia sterica calcolata dalla somma di questi termini rappresenta l energia addizionale associata alle deviazioni della struttura rispetto ad una situazione ideale dove tutti gli elementi geometrici sono in uno stato di riferimento. 2. La scelta dei parametri da inserire nella forma funzionale. Questa scelta è basata sull ipotesi che i parametri necessari per calcolare l energia molecolare possono essere derivati dalle informazioni ottenute da molecole piccole (lunghezze e angoli di legame) e che questi siano trasferibili a sistemi grandi. 21

22 I parametri del campo di forza sono: atom type costanti di forza valori di equilibrio parametri di van der Waals cariche atomiche parziali 22

23 Atom Types Il concetto di atom types può essere considerato uno dei concetti fondamentali in meccanica molecolare e sta alla base di tutti gli aspetti dell approccio. I tipi di atomi, e non gli atomi stessi, sono fondamentali per calcolare le interazioni in meccanica molecolare. Definizione di Atom Type Gli atomi possono essere distinti a seconda di: Ibridizzazione sp 3 Carica formale sull atomo Atomi legati più vicini sp 2 sp 23

24 L ambiente chimico per un atomo all interno di una molecola è creato dal resto della molecola. I campi di forze usano concetti chimici per definire tipi di atomi generali. Per esempio, il campo di forze AMBER ( ) definisce 5 tipi di atomo per l ossigeno: O ossigeno carbonilico OH ossigeno idrossilico (alcol) O2 ossigeno di una acido carbossilico o ossigeno di un fosfato OS ossigeno di un etere o di un estere OW ossigeno dell acqua Le interazioni in meccanica molecolare sono quindi calcolate tra tipi di atomi e non tra elementi. Così si calcoleranno interazioni non-bonded diverse tra gli ossigeni di due molecole di acqua e l ossigeno dell acqua e quello di un estere. 24

25 Parametri di van der Waals La distanza di van der Waals σ AB e il parametro energetico ε AB dipendono da entrambi i tipi atomici. Questi parametri vengono in genere calcolati a partire da termini che dipendono dai singoli tipi atomici A e B. Esistono diversi modi per combinare i parametri atomici a dare i parametri diatomici, alcuni dei quali molto complicati. Un metodo comunemente impiegato consiste nel calcolare la minima distanza di van der Waals σ come somma dei due raggi di van der Waals e di calcolare il parametro energetico ε come media geometrica delle costanti atomiche. σ AB = ½(σ AA + σ BB ) ε AB = (ε AA ε BB ) ½ Per ciascun tipo atomico devono essere determinati due parametri: σ ed 25 ε.

26 Derivazione delle cariche parziali Un certo numero di schemi è stato sviluppato per assegnare le cariche atomiche in maniera sistematica. Tra gli schemi più diffusi abbiamo: 1: Trattare la carica come un qualunque parametro empirico. Questo approccio dà dei buoni risultati per il set di dati usato ma dà problemi per quanto riguarda la trasferibilità. 2: Usare considerazioni di elettronegatività. Anche questa tecnica è utile ma introduce una dipendenza dalla connettività e dalla topologia. 3: Usare cariche quantomeccaniche, dato che la densità di carica è una proprietà dello stato fondamentale della funzione d onda molecolare. 26

27 Parametrizzazione Un set di parametri iniziale è usato per calcolare un set di osservabili sperimentali: lunghezze o angoli di legame, ecc. I valori ottenuti sono quindi confrontati con quelli sperimentali e il set di parametri viene modificato per migliorare la correlazione tra il modello e l esperimento, si ripete il procedimento in maniera iterativa. Un altro schema consiste nell usare il metodo matematico dei minimi quadrati: i parametri vengono selezionati in maniera che la discrepanza tra i valori dei dati sperimentali e quelli ottenuti con i parametri sia minima: δ ( y ) 2 misurati y = w calc. La derivata di δ rispetto al set di parametri può essere calcolata in maniera da cambiare i parametri del force field in modo da minimizzare l errore. 27

28 Campi di forze più usati MM2/MM3 (Allinger, Universty of Georgia): molecole organiche non troppo grandi. Amber (Kollman, University of California, San Francisco): proteine e acidi nucleici. MMFF (Halgren, Merck): parametrizzato da calcoli quantomeccanici. UFF (Rappe, Casewit e Skiff): ha parametri per molti elementi della tavola periodica. 28