LINEE GUIDA MIELOMA. Coordinatore: Armando Santoro. Segretario Scientifico: Andrea Nozza

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1 Linee guida MIELOMA

2 Coordinatore: Armando Santoro Segretario Scientifico: Andrea Nozza Estensori: Referee SIE Gianpaolo Merlini Sara Bringhen, Alessandro Corso, Francesca Patriarca, Maria Teresa Petrucci, Graziella Pinotti, Franco Silvestris, Lucilla Tedeschi, Elena Zamagni Paolo Corradini 2

3 Indice 1. Epidemiologia Inquadramento diagnostico MGUS Plasmocitoma solitario MM asintomatico MM sintomatico Mieloma multiplo sintomatico: trattamento Criteri di risposta alla terapia Terapia di prima linea in pazienti con età > 65 anni, non candidabili a terapie intensificate Terapie con Talidomide in associazione: trials di Fase III Terapie con Lenalidomide in associazione: trials di Fase III Terapie con Bortezomib in associazione: trials di Fase III Trapianto autologo a ridotta intensita di condizionamento Terapia di prima linea nei pazienti < 65 anni, candidabili a trapianto autologo di cellule staminali Terapia di induzione pre-trapianto Terapia di consolidamento e mantenimento post trapianto Terapia ad alte dosi con supporto di progenitori emopoietici autologhi Trapianto allogenico Mieloma Multiplo recidivato o refrattario Definizione di malattia recidiva/refrattaria Trattamento Terapie di supporto e management delle tossicita correlate alla terapia Malattia ossea Terapia medica Radioterapia Chirurgia Ipercalcemia Sindrome da iperviscosità Infezioni ricorrenti Insufficienza renale Anemia Trombosi Polineuropatia Algoritmi Raccomandazioni prodotte con metodologia GRADE

4 1. Epidemiologia Il Mieloma Multiplo (MM) è una neoplasia dovuta alla proliferazione incontrollata di un clone di plasmacellule. Le plasmacellule si accumulano nel midollo osseo e producono elevate quantità di immunoglobuline tutte dello stesso tipo (componente monoclonale, CM). Le cause del MM non sono note e la sua patogenesi è ancora in via di definizione. Fra le possibili cause vi sono fattori ambientali, quali esposizioni a pesticidi o altri agenti chimici, radiazioni, agenti infettivi. Esistono sporadiche segnalazioni di MM familiare. In Italia il MM rappresenta 1,2% di tutti i tumori diagnosticati tra gli uomini e 1,3% tra le donne con un incidenza, media ogni anno di 9,5 casi ogni uomini e 8,1 ogni donne. Le stime indicano un totale di nuovi casi diagnosticati ogni anno fra i maschi e di fra le femmine. Il MM è una patologia dell età avanzata (figura 1), l età mediana alla diagnosi è di 68 anni, circa il 2% dei pazienti all esordio ha meno di 40 anni mentre il 38% dei pazienti ha un'età superiore a 70 anni. La maggior parte dei casi esordisce come MM de novo, anche se sembra possibile, virtualmente, postulare in tutti i pazienti, una precedente fase di gammopatia monoclonale di incerto significato (MGUS) (1). I tassi d'incidenza per MM sono abbastanza omogenei sia come distribuzione regionale sia come andamento nel tempo. L incidenza del MM è nel complesso stabile mentre la mortalità è in lieve calo (figura 2). Figura 1 Figura 2 Secondo i dati epidemiologici riportati recentemente dall AIRTUM, la sopravvivenza globale a un anno è del 76%, mentre a 5 anni è solo del 42%. Non si registrano differenze sulla base del sesso o della distribuzione geografica (2). 2. Inquadramento diagnostico Al riscontro di una CM sierica è indicato sottoporre il paziente ad esami di screening di I livello ed ad un accurata anamnesi e valutazione clinica. Bisogna considerare, infatti, che oltre che nel MM, il riscontro di una CM può associarsi a varie patologie e situazioni cliniche quali: altri tumori di origine linfoide (leucemia linfatica cronica i linfomi a basso grado) e mieloide (leucemia mieloide cronica, mielodisplasie), tumori solidi (carcinoma del colon e della mammella), malattie non neoplastiche (cirrosi epatica, sarcoidosi, morbo di Gaucher, pioderma gangrenoso), malattie autoimmuni (artrite reumatoide, myastenia gravis, malattia da crioagglutinine), malattie infettive (tubercolosi, infezioni virali, parassitosi), altre discrasie plasmacellulari (MGUS, morbo di Waldenstrom, amiloidosi, POEMS Syndrome). Gli esami di I livello comprendono esecuzione di emometria e biochimica (tabella 1). 4

5 Tabella 1. Esami di screening di I livello Indagine emocromo Immunofissazione Siero Immunofissazione urine Elettroforesi sieroproteine Proteinuria totale, esame urine IgG IgA IgM Calcemia Creatinina Azotemia GOT, GPT, γ-gt, fosfatasi alcalina, bilirubina VES, PCR, Ferritina Visita medica Anamnesi Valutazione di eventuali citopenie Scopo Conferma e Tipizzazione della CM sierica e urinaria Quantificazione della CM sierica Valutazione della funzionalità renale distinzione fra danno glomerulare/tubulare Valutazione dell'eventuale soppressione delle Immunoglobuline sieriche normali Valutazione del danno osseo Valutazione della funzionalità renale (primo livello) Valutazione della funzionalità epatica Valutazione dello stato infiammatorio Ricerca di linfoadenomegalie, epatosplenomegalia, segni di amiloidosi (macroglossia, porpora periorbitaria, edemi declivi); neuropatia periferica Dolore osseo, sintomi sistemici, stile di vita,diatesi infettiva, anamnesi di fratture,ipotensione ortostatica, impotenza, perdita di peso inspiegabile, astenia, alterazioni dell alvo, sindrome da ipeviscosità Nel caso di una CM di tipo IgM, che maggiormente si correla a patologie linfoproliferative quali Linfomi a basso grado, LLC e malattia di Waldestrom, bisognerà integrare l inquadramento con ulteriori esami quali LDH, beta2microglobulina, Rx torace, ecografia addome esami autoimmunità se indicazione clinica (crioglobuline, Test di Coombs etc.) Qualora la CM venisse tipizzata come IgG, IgA o di sole catene leggere (k o ) il paziente dovrà effettuare esami screening di II livello (tabella 2) che, basandosi sui criteri delle linee guida del International Myeloma Working Group (IMWG), (tabella 3 e tabella 4) permettono una diagnosi differenziale tra diverse situazione cliniche: MGUS, Plasmocitoma solitario, MM asintomatico e MM sintomatico (4). Tabella 2. Esami di screening di II livello Catene leggere libere sieriche k e Quantatifucazione proteinuria di Bence jones RX scheletro Mieloaspirato Biopsia osteomidollare Valutazione della malattia Valutazione malattia e quantificazione danno tubulare Valutazione della sede e dell'estensione del danno osseo Valutazione dell'infiltrato plasmacellulare midollare 5

6 2.1 MGUS La diagnosi di MGUS è spesso occasionale, per il riscontro di una CM sierica, solitamente di modesta entità, in occasione di esami ematici di controllo, in assenza di segni e sintomi sistemici. In questi soggetti vanno eseguite indagini diagnostiche atte a escludere altre situazioni cliniche correlate a CM, confermando pertanto la diagnosi di MGUS. La MGUS non richiede alcun trattamento ma unicamente di controlli atti a valutarne evoluzione nel tempo: pertanto va impostato un programma di follow-up periodico, la cui frequenza varia tra i 6 e i 12 mesi, tempistica correlata all'entità della CM e dall'alterazione di alcuni fattori prognostici (4). Evidenze recenti in letteratura dimostrano come sia possibile stratificare le MGUS utilizzando tre semplici parametri il tipo di CM (IgA o IgM), l entità della stessa CM (1.5 g/dl) alterazione del rapporto catene leggere K/L sierica ( FLC ratio) (5) (Livello di Evidenza 2++): Basso rischio (Nessun fattore presente). Rischio intermedio (1-2 fattore). Alto rischio (3 fattori). Nei pazienti a basso rischio alla diagnosi, alcuni autori, tenuto conto della loro scarsa probabilità evolutiva, suggeriscono di non eseguire valutazione midollare e radiologica dello scheletro, rimandandola al momento in cui ci sia un cambiamento significativo del quadro clinico e di laboratorio o riservandola a casi selezionati (6) (livello di evidenza 4). Vedi flow-chart. In pazienti con MGUS infine, non va dimenticata una corretta valutazione clinica al fine di evidenziare patologie sistemiche particolari, quali Amilodosi (macroglossia, edemi declivi, proteinuria) e POEMS syndrome (neuropatia periferica, acrocianosi, alterazioni cutanee, edemi e organomegalia). 2.2 Plasmocitoma solitario Nei pazienti con diagnosi di Plasmocitoma solitario (PS), deve essere inizialmente eseguita una valutazione completa, in grado di discriminare tra malattia localizzata e MM malattia sistemica (RMN/TAC/PET): è frequente infatti il riscontro di PS in corso di MM. Il PS viene distinto in osseo ed extraosseo: Il PS osseo è per definizione una tumefazione patologica che origina da una lesione ossea, in assenza di altre lesioni o segni attribuibili a MM. Il PS extraosseo è invece una lesione che si riscontra nel contesto dei tessuti molli, in assenza di altre lesioni attribuibili a MM. Il trattamento del PS prevede intervento chirurgico (ove indicato) e trattamento radioterapico localizzato (RT IF, 45-50Gy), indipendentemente che si tratti di PS osseo od extraosseo (7).(Livello di Evidenza 1-) Al termine del programma terapeutico, previa rivalutazione di malattia, il paziente viene avviato ad un programma di follow-up periodico. La valutazione prevede esecuzione di esami ematochimici completi, tra cui elettroforesi e immunofissazione ( per evidenziare eventuale CM sierica, indice di persistenza di malattia) ed indagini strumentali tra cui RMN/TAC e PET, esami indispensabili per confermare la risposta al trattamento. In seguito, il paziente effettuerà controlli periodici ogni 4-6 mesi. In caso di ricomparsa di CM sierica, verrà effettuata rivalutazione di malattia al fine di stabilire recidiva di malattia locale o evoluzione a patologia sistemica (MM). Vedi flow-chart per plasmocitoma. 2.3 MM asintomatico La definizione di MM asintomatico descrive un paziente con MM (CM sierica >3 g/dl e plasmocitosi > 10%) in assenza di segni e sintomi attribuibili alla patologia stessa (anemia, ipercalcemia, insufficienza renale, lesioni ossee) (8) (Livello di Evidenza 1++). Il MM asintomatico ha spesso una lenta evoluzione e non richiede trattamento per molti anni. Il rischio di evoluzione in MM è circa del 10% per anno nei primi 5 anni dalla diagnosi e stranamente si riduce negli anni successivi. (9) (Livello di Evidenza 1+) In questi pazienti viene consigliata una sorveglianza clinico-strumentale ogni 3-6 mesi (10) (livello di evidenza 1++), per evidenziarne precocemente eventuale evoluzione a malattia sintomatica. 6

7 La valutazione prevede effettuazione di esami ematici complessivi, tra cui periodicamente una RMN colonna vertebrale, esame in grado di documentare precocemente un danno osseo e pertanto evidenziare un paziente con elevato rischio evolutivo. La valutazione midollare invece appare indicata, al pari del controllo radiologico standard dello scheletro, solo in caso di alterazione degli esami ematici o sintomi indicativi di evoluzione.vedi flow-chart In caso di MM asintomatico non è indicato alcun trattamento chemioterapico ne con difosfonati, se non nel contesto di studi clinici (6) (Livello di Evidenza 1++). 2.4 MM sintomatico In questi pazienti, alle caratteristiche clinico laboratoristiche diagnostiche per MM, si associano uno o più segni clinici di malattia attiva. Tabella 3. Criteri di diagnosi del mieloma MGUS Mieloma asintomatico Mieloma sintomatico Componente monoclonale Componente monoclonale sierica Componente monoclonale sierica sierica<3 g/dl >3 g/dl o urinaria di qualunque entità Infiltrato midollare <10% plasmacellulare Infiltrato midollare >10% plasmacellulare Infiltrato plasmacellulare midollare o plasmocitoma No sintomi d organo (CRAB) No sintomi d organo (criteri CRAB) Presenza sintomi d organo (CRAB) Tabella 4 Criteri di malattia attiva (criteri CRAB) Criteri Valori di riferimento iper-calcemia Calcemia > 0,25 mmol/l (0,5 mg/dl) rispetto ai valori normali o > 2,75 mmol/l (>10,5 mg/dl) Insufficienza Renale Creatinina > 2 mg/dl Anemia Emoglobina < 2 gr rispetto ai valori normali o <10 g/dl Lesioni Ossee (Bone) Altri criteri Lesioni litiche, crolli vertebrali, osteoporosi (evidenziati con Rx scheletro standard) Sindrome da iperviscosità Amiloidosi Infezioni ricorrenti (ultimi 2 anni) Nel paziente con MM sintomatico, andranno eseguite indagini di approfondimento (Esami di II livello, tabella 4), che possono aiutare il clinico nel corretto inquadramento diagnostico e prognostico della patologia. 7

8 Tabella 5. Esami di II livello Esami ematochimici Free light chains κ e λ Rapporto κ/λ sierico Scopo Valutazione delle frazioni libere delle catene leggere (unico test quantitativo utile in corso di mieloma non secernente) β 2 microglobulina Indice di massa tumorale e di funzionalità renale (in associazione al valore dell albumina per la definizione dell ISS) LDH Indice di massa tumorale cistatina C dosaggio Epo Valutazione della funzionalità renale (secondo livello) NT-proBNP BNP Troponina-I Valutazione della funzionalità cardiaca RMN e/o TC Approfondimento diagnostico delle lesioni scheletriche o identificazione plasmocitomi o localizzazioni extramidollari PET Individuazione plasmocitomi o localizzazioni extra-midollari Analisi cromosomica standard e FISH su plasmacellule midollari selezionate Identificazioni di alterazioni citogenetiche e score prognostico Immunofenotipo plasmacellule midollari Definizione clonalità plasmacellule e score prognostico Prelievo grasso periombelicale Identificazione di depositi di sostanza amiloide in casi selezionati Per la definizione prognostica, infine viene eseguita una stadiazione di malattia seguendo i criteri di Durie e Salmon (11) e dell International Staging System (12) (tabella 6). 8

9 Tabella 6. Stadiazione secondo Durie & Salmon e International Staging System (ISS) STADI DURIE E SALMON ISS O I II Tutti i seguenti: Hb>10g/dl Calcemia normale o <12mg/dl Assenza di lesioni ossee all Rxstandard o plasmocitoma solitario CM IgG <5g/dl IgA <3 g/dl BJ <4 g 24 h Caratteristiche diverse da stadio I e III Uno o più dei seguenti: Hb< 8.5g/dl Calcemia >12mg/dl III Multiple Lesioni litiche all Rx standard CM IgG >7g/dl IgA <5 g/dl BJ >10 g 24 h A: creatinina<2mg/dl B: creatinina>2 mg/dl Β 2 microglobulina 3,5 mg/l Albumina 3,5 g/dl Β 2 microglobulina < 3,5 mg/l e Albumina < 3,5 g/dl Β 2 microglobulina 3,5-5,5 mg/l Β 2 microglobulina 5,5 mg/l Altri fattori prognostici identificati come significativamente associati all outcome sono la qualità della vita (13), l età (14), e la presenza di malattia extramidollare. Inoltre la presenza di alterazioni cromosomiche alla citogenetica standard e all immunofluorescenza (FISH) permettono di identificare ulteriori classi di rischio (15); infatti nel MM si sono evidenziate anomalie cromosomiche specifiche, sia traslocazioni che delezioni: la delezione del cromsoma 13, viene riportato correlarsi con una breve durata sia della sopravvivenza libera da malattia che di quella globale (16). La delezione del cromosoma 17p13 (locus del tumor suppressor gene p53) caratterizza pazienti ad alto rischio (17) Sono riportate diverse alterazioni cromosomiche che coinvolgono il braccio lungo del cromosoma 14, (14q32, ove è presente il gene per le catena pesanti delle Immunoglobuline), con prognosi differenti (t(4;14)(p16;q32) t(14;16)(q32; q23) t(11;14)(q13; q32). Tra queste, la traslocazione t(4;14) è quella che si correla a peggior prognosi (18) (Tabella 7) - (Livello di Evidenza 2+) Tabella 7 Classi di rischio citogenetico Altro rischio Rischio standard Citogenetica Delezione cr 13 Iperdiploidia Ipodiploidia FISH Del 17p t(4;14) t(14;16) t(11;14) t(6;14) Il sintomo più frequente alla diagnosi rimane in dolore osseo, correlato a danno d organo (lesioni osteolitiche o a fratture/crolli vertebrali). Nei pazienti con MM sintomatico va avviato il prima possibile il trattamento sistemico (vedi Trattamento) e avviate le procedure d urgenza in caso di situazioni cliniche particolari (fratture patologiche, ipercalcemia e insufficienza renale acuta: vedi terapia di supporto). 9

10 Bibliografia 1. Landgren, O., Kyle, R.A., Pfeiffer, R.M., K et al (2009) Monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS) consistently precedes multiple myeloma: a prospective study. Blood, 113, Epidemiol Prev 2011; 35 (5-6); suppl 3: International Myeloma Working Group. (2003) Criteria for the classification of monoclonal gammopathies, multiple myeloma and related disorders: a report of the. British Journal of Haematology, 121, Bird J, Behrens J, Turesson L, et al. UK myeloma forum (UKMF) and Noerdic Myeloma Study Group (NMSG): guidelines for investigational of newly detected M-Proteins and the managment of monoclonal gammopathy of undeterminated significance (MGUS). Br Journal Of Haematology 2009: Rajkumar SV, Kyle RA, Therneau TM, Melton III LJ, Bradwell AR, Clark RJ et al. Serum free light chain ratio is an independent risk factor for progression in monoclonal gammopathy of undetermined significance. Blood 2005; 106: Kyle RA, Durie BG, Rajkumar SV, et al Monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS) and smoldering (asymptomatic) multiple myeloma: IMWG consensus perspectives risk factors for progression and guidelines for monitoring and management Leukemia Jun;24(6): Epub 2010 Apr Hughes M, Soutar R, Lucraft et al. Guidelines on the diagnosis and management of solitary plasmocytoma of bone, extramedullary plasmocytoma and multiple solitary plasmocytomas: 2009 update The international Myeloma working Group criteria for the classification of monoclonal gammopaties, multiple myeloma and related disoeders: a report of the international myeloma working group. British journal of haematology (2003): 121: Kyle RA, Remstein ED, Therneau TM, et al. Clinical course and prognosis of smoldering (asyntomatic) multiplo myeloma. New Engl Journal of Medicina (2007): 356: Cesana C, Klersy C, Barbarano ed al. Prognostic factors for malignant transformation in monoclonal gammopathy of undeterminated significance and smoldering myeloma, J Clin Oncol (2002): 20: Durie, B.G. & Salmon, S.E. (1975) A clinical staging system for multiple myeloma. Correlation of measured myeloma cell mass with presenting clinical features, response to treatment, and survival. Cancer, 36, ) 12. Greipp, P.R., San Miguel, J., Durie, B.G., et al International staging system for multiple myeloma. Journal of Clinical Oncology,(2005) 23, Ali Montazeri. Quality of life data as prognostic indicators of survival in cancer patients: an overview of the literature from 1982 to Health Qual Life Outcomes. 14. Ludwig H, Durie BGM, Bojelack V et al. Myeloma in patients younger than age 50 years presents with more favorable features and shows better survival: an analysis of patients from the International Myeloma Working Group Blood, : Dispenzieri A, Rajkumar SV, Gertz MA, Fonseca R, ta l. Treatment of newly diagnosed multiple myeloma based on Mayo Stratification of Myeloma and Risk-adapted Therapy (msmart): consensus statement. Mayo Clin Proc Mar;82(3) 16. Shaughnessy J, Jacobson J, Sawyer J et al. Continuous absence of metaphase-defined cytogenetic abnormalities, especially of chromosome 13 and hypodiploidy, ensures long-term survival in multiple myeloma treated with Total Therapy I: interpretation in the context of global gene expression - Blood May 15;101(10): Xiong W, Wu X, Starnes S, et al. An analysis of the clinical and biologic significance of TP53 loss and the identification of potential novel transcriptional targets of TP53 in multiple myeloma. Blood Nov 15;112(10): Gertz MA, Lacy MQ, Dispenzieri A, Clinical implications of t(11;14)(q13;q32), t(4;14)(p16.3;q32), and -17p13 in myeloma patients treated with high-dose therapy. Blood Oct 15;106(8): Mieloma multiplo sintomatico: trattamento. Il trattamento è indicato nel paziente affetto da MM sintomatico, cioè con presenza di sintomi e segni correlati alla patologia (CRAB, Tabella 3). Lo scopo del trattamento rimane il controllo della patologia, il miglioramento della qualità della vita e della sopravvivenza, che si possono ottenere mediante la combinazione di trattamenti efficaci con una adeguata terapia di supporto. L introduzione dei nuovi farmaci nel prontuario terapeutico per il MM (come Talidomide, Lenalidomide e Bortezomib, spesso in combinazione con desametasone) ha comportato un miglioramento della sopravvivenza, sia nei pazienti alla diagnosi che alla recidiva della malattia (25). I pazienti con MM sintomatico vengono avviati a trattamento di prima linea e, in casi selezionati, a successiva terapia di consolidamento intensificato con supporto di 10

11 cellule staminali autologhe (ASCT). Il principale criterio d inclusione per l ASCT è rappresentato dall età del paziente. Generalmente, i pazienti età maggiore di 65 anni, sono esclusi dalle procedure trapiantologiche, mentre i pazienti più giovani, possono essere avviati all ASCT previa valutazione della funzionalità cardiaca, polmonare, renale, epatica e l esclusione di eventuali foci infettivi. In questi pazienti, farmaci tossici per il compartimento staminale quali gli alchilanti, non dovrebbero essere somministrati, per non compromettere la mobilizzazione e la successiva raccolta di cellule staminali emopoietiche. Pertanto, di fronte ad una nuova diagnosi di MM sintomatico, la prima valutazione deve considerare la possibilità di avviare il paziente a ASCT tendendo conto dell'età, della patologie associate e del PS. Peraltro, va sottolineato come la presenza di insufficienza renale ed età anagrafica avanzata, non sono controindicazioni assolute a trattamenti intensificati. Nei pazienti di età superiore ai 65 anni, gli obbiettivi principali del trattamento sono l ottenimento della risposta completa, al fine di prolungare l intervallo libero da malattia (progression free survival, PFS), la spettanza di vita (overal survival, OS) e ridurre il più possibile la tossicità, per non inficiare eccessivamente sulla qualità di vita di una categoria di pazienti, considerata più fragile. Per conseguire questi obiettivi, la terapia deve essere adeguata non solo alle caratteristiche della malattia, ma anche all età biologica e al performance status del paziente; in tale senso in tutta la storia terapeutica del paziente con MM molto importante rimangono la gestione ed il trattamento delle complicazioni e degli controllo degli eventuali effetti collaterali del trattamento. 4. Criteri di risposta alla terapia Una corretta valutazione della risposta è essenziale nel trattamento del MM. Attualmente vengono applicati i criteri proposti nel 2006 dall' International Myeloma Working Group (IMWG), recentemente revisionati (26) (tabella 4). Tabella 4 Categoria di risposta SRC (risposta completa stringente) RC (Risposta completa) VGPR (Very good partial remission) RP (risposta parziale) SD (malattia stabile) Criteri Remissione completa (vedi criteri di definizione) Normale free Light chain ratio Assenza di plasmacellule clonali (immunofluorescenza, immunoistochimica) Immunofissazione sierica ed urinaria, negativa per CM Plasmacellule midollari < 5% Scomparsa di plasmocitomi se presenti alla diagnosi CM sierica e/o urinaria evidenziabile con immunofissazione ma non con elettroforesi, oppure riduzione della CM sierica > 90% o < 100 mg/24 ore nelle urine Riduzione della CM > 50% nel siero e 90% o <200 mg/24 nelle urine Non criteri per le altre categorie di risposta 11

12 5. Terapia di prima linea in pazienti con età > 65 anni, non candidabili a terapie intensificate Per molti decenni, la terapia standard dei pazienti con età > 65 anni è stata la combinazione melfalanprednisone (MP). Negli ultimi dieci anni all associazione MP sono stati aggiunti i farmaci di nuova generazione, quali talidomide, bortezomib e lenalidomide. 5.1 Terapie con Talidomide in associazione: trials di Fase III Due studi di fase III hanno comparato Desametasone somministrato come singolo agente, con l associazione di Desametasone e Talidomide (TD) in pazienti affetti da MM alla diagnosi (età media 65 anni). Il tasso di risposta è stato maggiore nei pazienti trattati con l associazione TD, ma anche la tossicità extra-ematologica (soprattutto neuropatia periferica ed eventi trombotici) è stata più frequente di quelli trattati con solo Desametasone. (1,2) Uno studio di fase III più recente ha confrontato le combinazione TD con MP: la combinazione TD consente di ottenere un maggior numero di risposte e in tempi più brevi rispetto a MP, con maggior tossicità (sopratutto trombosi e neuropatia) e un conseguente maggior numero di interruzioni del trattamento. (3). Sei studi randomizzati hanno dimostrato la superiorità della combinazione melfalan-prednisone-talidomide (MPT) rispetto MP (4-9), anche in pazienti con più di 75 anni (4-5). Tutti hanno evidenziato un vantaggio di risposta e di PFS dell MPT rispetto a MP anche se solo due studi hanno dimostrato un vantaggio di OS con la combinazione MPT(4-5), probabilmente a causa del diverso impatto dei nuovi agenti sulla terapia di salvataggio al momento della recidiva (8-9). Infine, una recente metanalisi che ha combinato i dati di 1682 trattati con MPT o MP, ha dimostrato un effettivo vantaggio sia di PFS che di OS dell associazione MPT rispetto a MP (10). In uno studio randomizzato (MRC Myeloma IX trial) la combinazione di ciclofosfamide, Talidomide e desametasone (CTDa) ha mostrato un tasso di risposta maggiore rispetto a MP, senza peraltro vantaggio in sopravvivenza e con maggiori effetti collaterali (tromboembolismo, costipazione, infezione e neuropatia) (11). 5.2 Terapie con Lenalidomide in associazione: trials di Fase III Uno studio di fase III randomizzato ha confrontato Lenalidomide con alte e basse dosi di desametasone (RD vs Rd) come terapia d induzione in 445 pazienti alla diagnosi (13), registrando un vantaggio significativo nella sopravvivenza e nella riduzione del numero di reazioni avverse con associazione Rd, soprattutto nei pazienti anziani. Un altro studio di fase III, l'associazione melfalan-prednisone-lenalidomide (di durata stabilita) seguito da lenalidomide di mantenimento (MPR-R), è stato comparato con (MP) in 459 pazienti non idonei al trapianto. Dopo un follow-up di 30 mesi, MPR-R ha ridotto significativamente il rischio di progressione e ha allungato il PFS; inoltre le risposte sono risultate migliori e numericamente maggiori rispetto a MP. L impatto della terapia di mantenimento con lenalidomide sul PFS è stato osservato sia in pazienti età inferiore a 75 anni che in quelli con più di 75 anni di età (15). 5.3 Terapie con Bortezomib in associazione: trials di Fase III Uno studio internazionale, multicentrico e randomizzato (VISTA) ha confrontato la terapia standard MP con bortezomib-melfalan-prednisone (VMP) in pazienti anziani e non candidabili ad ASCT. Lo studio ha dimostrato un aumento statisticamente significativo nel tasso di risposta (in particolare di remissione completa), e un prolungamento di PFS e OS per il gruppo trattato con bortezomib (17). 12

13 Dopo un follow-up di 5 anni, la terapia con VMP ha confermato un significativoallungamento prolungamento dell OS, con una riduzione del rischio di morte pari al 31% (18). Altri due studi di fase III hanno valutato combinazioni alternative al VMP. Il gruppo spagnolo ha confrontato VMP con bortezomib-thalidomide-prednisone (VTP) come terapia di induzione e mantenimento con bortezomib-talidomide versus bortezomib-prednisone (19). Non sono state osservate differenze in termini di efficacia, ma VMP ha dimostrato un miglior profilo di tossicità. In entrambi i bracci, il bortezomib è stato somministrato con frequenza settimanale con riduzione della tossicità extra-ematologica (neuropatia), senza influire sull efficacia (19-21). Uno studio randomizzato, multicentrico di fase III (22) ancora in corso, sta confrontando in pazienti anziani alla diagnosi tre regimi di trattamento: VD (bortezomib-desametasone) vs VTD (bortezomib-talidomidedesametasone) vs VMP. I primi risultati non mostrano differenze nei tassi di risposta o nel PFS, con buona tollerabilità del mantenimento, con incremento di risposte in tutti e tre gli schemi di trattamento. Terapia con Bendamustina in associazione ai nuovi farmaci La Bendamustina nel MM è stata utilizzata prevalentemente in regimi di combinazione. In prima linea il Gruppo tedesco (23) ha randomizzato 131 pz confrontando Bendamustina a Melphalan, più prednisone in entrambi i bracci. Tale studio ha ottenuto un maggior tasso di remissioni complete, un prolungamento del TTF (time to treatment failure) e una migliore QoL, con tossicità comparabili fatta eccezione per una maggior percentuale di nausea e vomito nel braccio con Bendamustina. Lo stesso gruppo ha poi testato un associazione con dosi scalari di Talidomide (BPT) in pazienti in ricaduta ottenendo una percentuale di risposte globali di oltre l 80% (24). I dati attualmente disponibili con queste combinazioni sono interessanti, ma richiedono ulteriori conferme, in particolare in associazione con i farmaci attivi di nuova generazione come il Bortezomid e la Lenalidomide. 5.4 Trapianto autologo a ridotta intensita di condizionamento Nel setting dei pazienti anziani, due studi clinici randomizzati hanno confrontato il trapianto autologo a ridotta intensità (melfalan 100 mg/m 2, Mel 100) con la chemioterapia convenzionale. In uno studio, è stata dimostrata l efficacia del Mel 100 in termini di OS/PFS rispetto a MP in pazienti di età compresa tra i anni (25). Il secondo trial ha confrontato Mel100 con MP e MPT (4), in pazienti di età compresa tra i 65 e i 75 anni. L associazione MPT ha evidenziato miglior PFS e OS rispetto a MP e Mel 100. Non sono state osservate differenze significative in termini di outcome tra Mel 100 e MP. Questo studio ha dimostrato che, nei pazienti anziani, i risultati ottenuti con combinazioni contenenti i farmaci di nuova generazione, possono essere più efficaci dell ASCT. Infine, pazienti alla diagnosi di età tra i 65 e i 75 anni d età sono stati trattati con bortezomib-doxorubicin-desametasone (PAD) seguiti da Mel100 e supporto di cellule staminali. Il programma inoltre prevedeva consolidamento con lenalidomide-prednisone, seguito da lenalidomide di mantenimento (LP-L) (26). Il tasso di risposta è progressivamente cresciuto nelle varie fasi di terapia, (soprattutto la CR). La sopravvivenza globale e la PFS sono risultate paragonabili a quelle ottenute nei giovani, in cui i farmaci di nuova generazione sono stati associati all ASCT. RACCOMANDAZIONI: Pazienti di età > 65 anni o più giovani e <70 anni, in buone performance status e senza comorbidità rilevanti possono essere considerati per ASCT a dosi ridotte. (Raccomandazione Grado B, Livello di Evidenza 2++). Pazienti di età > 65 anni o più giovani con comorbidità o scarso performance status, non idonei alla terapia ad alte dosi possono essere considerati per una terapia convenzionale a dose piena, che prevede alchilanti, cortisone e nuovi farmaci (MPT, VMP) a condizione che i benefici superino i rischi associati alla terapia. Attualmente le associazioni VMPT-VT, MPR-R and Rd non possono essere utilizzate come 13

14 terapia di prima linea nel paziente non candidabile a terapia ad alte dosi e pertanto non possono essere raccomandate. MPT: (Raccomandazione Grado A, Livello di Evidenza 1++). VMP: (Raccomandazione Grado A, Livello di Evidenza 1-) Pazienti di età superiore ai 75 anni di età, o pazienti con sintomi o segni di vulnerabilità possono essere valutati per terapie meno intense e/o orali. Le associazioni MPT (con basse dosi di talidomide), o VMP (con Bortezomib settimanale) possono essere considerate trattamenti d elezione, a condizione che i benefici superino i rischi associati alla terapia (Raccomandazione Grado A, Livello di Evidenza 4). Pazienti vulnerabili necessitano di un approccio adeguato con riduzioni di dose e schemi di trattamento più personalizzati (livello di evidenza 4). (Raccomandazione Grado B, Livello di Evidenza 4). Pazienti di età superiore ai 65 anni possono beneficiare di una terapia di mantenimento con lenalidomide o bortezomib, ma è ancora necessaria una valutazione a lungo termine del rapporto rischio/beneficio. Inoltre tali trattamento non hanno indicazione in tal senso e non possonom pertanto essere consigliate Tabella 1 Trattamento del MM alla diagnosi in pazienti anziani ( 65 anni). Tutte le combinazioni incluse nella tabella includono farmaci di nuova generazione (Talidomide, Lenalidomide e Bortezomib) testati in studi randomizzati di fase III. PFS/E Terapie pts Schedula PR CR FS/ OS Referenza TD 145 MPT 125 MPT 113 MPT 60 MPT 182 MPT 165 T: 200 mg/die D: 40 mg, giorni 1-4 e M: 0.25 mg/kg giorni 1 4 P: 2 mg/kg giorni 1 4 T: 400 mg/giorno X 12 cicli di 6 settimane M: 0.25 mg/kg giorni 1 4 P: 2 mg/kg giorno 1 4 T: 100 mg/giorno X 12 cicli di 6 settimane M: 9 mg/m 2 giorni 1 4 P: 60 mg/m 2 giorni 1 4 T: 100 mg/giorno x 8 cicli di 6 settimane, seguita da Talidomide 100 mg/die M: 0.25mg/kg giorni 1-4 P: 100mg/giorni 1-4 Ogni 6 settimane fino a Plateau T: 400mg/giorno fino a Plateau, poi ridotta a 200mg/giorno fino a progressione M: 0.25 mg/kg P: 1 mg/kg giorni 1 5 T: 200 mg/giorno x 8 cicli di 4 settimane, seguiti da T 50 mg/giorno fino a progressione 68% 2% 76% 13% 62% 7% 58% 9% 57% 13% TTP 41% a 16 mesi 50% a 28 mesi 50% a 24 mesi 50% a 21 mesi* 50% a 15 mesi 66% 23% # 67% a 24 mesi 61% a 41 mesi 50% a 52 mo 50% a 44 mesi 50% a 26 mesi 50% a 29 mesi 29% a 24 mesi Ludwig et al 3 Facon et al. 4 Hulin et al. 5 Beksac et al. 6 Waage et al. 7 Wijermans et al. 8 14

15 Terapie pts Schedula PR CR MPT 167 RD 223 Rd 222 MPR 54 MPR-R 152 VMP 344 VMP 130 M: 4mg/m 2 giorni 1-7 P: 40mg/m 2 giorni 1-7 x 6 cicli ogni 4 settimane T: 100mg/giorno fino a progressione R: 25 mg/giorno, giorni 1-21 D: 40 mg giorni 1-4, 9-12, e ogni 28 giorni R: 25 mg/giorno giorni 1-21 d: 40 mg nei giorni 1, 8, 15 e 22 ogni 28 giorni M: mg/kg giorni 1 4 P: 2 mg/kg giorni 1 4 R: 5-10 mg giorni 1 21 X 9 cicli ogni 4 settimane M: 0.18 mg/kg giorni 1 4 P: 2 mg/kg giorni 1 4 R:10 mg giorni 1 21 Per 9 cicli ogni 4 settimane mantenimento R:10 mg/giorno fino a progressione M: 9 mg/m 2 giorni 1 4 P: 60 mg/m 2 giorni 1 4 V: 1.3 mg/m 2 giorni 1,4,8,11,22,25,29,32 per i primi 4 cicli di 6 settimane; giorni 1,8,15, 22 per i successivi 5 cicli di 6 settimane M: 9 mg/m 2 giorni 1 4 P: 60 mg/m 2 giorni 1 4 V: 1.3 mg/m 2 giorni 1,4,8,11,22,25,29,32 x 1 ciclo di 6 settimane; giorni 1,8,15, 22 per i successivi 5 cicli, ogni 6 settimane 76% 15% 81% 17% 70% 14% 81% 24% 77% 16% 71% 30% 80% 20% PFS/E FS/ TTP 50% a 22 mesi 63% a 24 mesi 65% a 24 mesi 92% a 12 mesi 50% a 31 mesi 50% a 22 mesi 50% a 34 mesi OS 50% a 45 mesi 75% a 24 mesi 87% a 24 mesi 100% a 12 mesi 70% a 36 mesi 41% a 36 mesi 74% a 36 mesi Referenza Palumbo et al. 9 Rajkumar et al. 12 Rajkumar et al. 12 Palumbo et al. 14 Palumbo et al. 16 San Miguel et al. 17 Maeos et al. 18 Mateos et al. 19 Mantenimento V: 1.3 mg/m 2 giorni 1,4,8,11 ogni 3 mesi T: 50 mg/giorno or P:50 mg a giorni alterni 15

16 Terapie pts Schedula PR CR VTP 130 P: 60 mg/m 2 giorno 1 4 V: 1.3 mg/m 2 giorni 1,4,8,11,22,25,29,32 per il primo ciclo (6 settimane); giorni 1,8,15, 22 per i successivi 5 cicli di 6 settimane T: 100 mg giorno 81% 28% PFS/E FS/ TTP 50% a 25 mesi OS 65% a 36 mesi Referenza Mateos et al. 19 VMP 257 VMPT- VT 254 Maintenance V: 1.3 mg/m 2 giorni 1,4,8,11 ogni 3 mesi T: 50 mg/giorno or P:50 mg a giorni alterni M: 9 mg/m 2 giorni 1 4 P: 60 mg/m 2 giorni 1 4 V: 1.3 mg/m 2 giorni 1, 8, 15, 22 M: 9 mg/m 2 giorno 1 4 P: 60 mg/m 2 giorno 1 4 V: 1.3 mg/m 2 giorno 1, 8, 15, 22 T: 50 mg al giorni, nei giorni 1 42 x 9 cicli, ogni 5 settimane 81% 24% 89% 38% 41% a 36 mesi 56% a 36 mesi 87% a 36 mesi 89% a 36 mesi Palumbo et al. 20 Palumbo et al. 20 Mantenimento V: 1.3 mg/m 2 ogni 15 giorni T: 50 mg/giorno PR, risposta parziale; CR, risposta completa; PFS, progression-free survival; EFS, event-free survival; TTP, tempo alla progressione; OS, sopravvivenza globale; TD, talidomide-desamethasone; MPT, melphalan-prednisone-talidomide; VMP, bortezomib-melphalan-prednisone; VTP, bortezomib-thalidomide-prednisone; MPR-R, melphalan-prednisonselenalidomide seguito da mantenimento con lenalidomide; VMPT-VT, bortezomib-melphalan-prednisone-thalidomide seguito da mantenimento con bortezomib-talidomide Mieloma Multiplo età > 65 anni; Terapia di I linea Terapia di prima linea nei pazienti non candidati ad ASCT Terapia di mantenimento Regimi di terapia preferiti Melphalan/prednisone/Bortezomib (VMP) Melphalan/prednisone/Talidomide (MPT) Altri regimi possibili Bendamustina/prednisone Melphalan/Prednisone/lenalidomide (MPR) Bortezomib/Desametasone (VD) Ciclofosfamide/prednisone/Talidomide (CTD) Melphalan/prednisone (MP) Talidomide/desametasone (TD) Lenalidomide/desametasone (Rd) Melphalan/prednisone/Bortezomib/talidomide (VMPT) Lenalidomide: (Grado B, livello di evidenza 1+) Bortezomib: (Grado B livello di evidenza 1-) 16

17 Bibliografia 1. Rajkumar SV, Blood E, Vesole D, et al. Phase III clinical trial of thalidomide plus dexamethasone compared with dexamethasone alone in newly diagnosed multiple myeloma: a clinical trial coordinated by the Eastern Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol Jan 20;24(3): Rajkumar SV, Rosiñol L, Hussein M et al. Multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study of thalidomide plus dexamethasone compared with dexamethasone as initial therapy for newly diagnosed multiple myeloma. J Clin Oncol May 1;26(13): Ludwig H, Hajek R, Tóthová E, et al Thalidomide-dexamethasone compared with melphalan-prednisolone in elderly patients with multiple myeloma. Blood 2009;113: Facon T, Mary JY, Hulin C, B et al; Intergroupe Francophone du Myélome. Melphalan and prednisone plus thalidomide versus melphalan and prednisone alone or reduced-intensity autologous stem cell transplantation in elderly patients with multiple myeloma (IFM 99-06): a randomised trial. Lancet 2007;370: Hulin C, Facon T, Rodon P, et al. Efficacy of melphalan and prednisone plus thalidomide in patients older than 75 years with newly diagnosed multiple myeloma: IFM 01/01 trial. J Clin Oncol 2009;27: Beksac M, Haznedar R, Firatli-Tuglular T, et al. Addition of thalidomide to oral melphalan/prednisone in patients with multiple myeloma not eligible for transplantation: results of a randomized trial from the Turkish Myeloma Study Group. Eur J Haematol 2011;86: Waage A, Gimsing P, Fayers P, et al; Nordic Myeloma Study Group. Melphalan and prednisone plus thalidomide or placebo in elderly patients with multiple myeloma. Blood 2010;116: Wijermans P, Schaafsma M, Termorshuizen F, et al; Dutch-Belgium Cooperative Group HOVON. Phase III study of the value of thalidomide added to melphalan plus prednisone in elderly patients with newly diagnosed multiple myeloma: the HOVON 49 Study. J Clin Oncol 2010;28: Palumbo A, Bringhen S, Liberati AM, et al. Oral melphalan, prednisone, and thalidomide in elderly patients with multiple myeloma: updated results of a randomized controlled trial. Blood 2008;112: Fayers PM, Palumbo A, Hulin C, et al. Thalidomide for previously untreated elderly patients with multiple myeloma: meta-analysis of 1685 individual patient data from 6 randomized clinical trials. Blood Aug 4;118(5): Morgan GJ, Davies FE, Gregory WM, at al. Cyclophosphamide, thalidomide, and dexamethasone (CTD) as initial therapy for patients with multiple myeloma unsuitable for autologous transplantation. Blood Aug 4;118(5): Zonder JA, Crowley J, Hussein MA, et al.,lenalidomide and high-dose dexamethasone compared with dexamethasone as initial therapy for multiple myeloma: a randomized Southwest Oncology Group trial (S0232). Blood Dec 23;116(26): Rajkumar SV, Jacobus S, Callander NS, et al. Lenalidomide plus high-dose dexamethasone versus lenalidomide plus low-dose dexamethasone as initial therapy for newly diagnosed multiple myeloma: an open-label randomised controlled trial. The Lancet Oncology 2010;11: Palumbo A, Falco P, Corradini P, et al; GIMEMA - Italian Multiple Myeloma Network. Melphalan, prednisone, and lenalidomide treatment for newly diagnosed myeloma: a report from the GIMEMA--Italian Multiple Myeloma Network. J Clin Oncol 2007;25: Palumbo A, Hajek R, Delforge M, et al. Continuous Lenalidomide Treatment for Newly DiagnosedMultiple Myeloma. New Engl J Med 2012; 366: Palumbo A, Falco P, Benevolo G, et al. A Multicenter, Open Label Study of Oral Lenalidomide and Prednisone (RP) Followed by Oral Lenalidomide Melphalan and Prednisone (MPR) and Oral Lenalidomide Maintenance In Newly Diagnosed Elderly Multiple Myeloma Patients. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), Nov 2010; 116: San Miguel JF, Schlag R, Khuageva NK, etal. Bortezomib plus melphalan and prednisone for initial treatment of multiple myeloma. N Engl J Med 2008;359: Mateos MV, Richardson PG, Schlag R, et al. Bortezomib plus melphalan and prednisone compared with melphalan and prednisone in previously untreated multiple myeloma: updated follow-up and impact of subsequent therapy in the phase III VISTA trial. J Clin Oncol. 2010;28(13): Mateos MV, Oriol A, Martínez-López J, et al. Bortezomib, melphalan, and prednisone versus bortezomib, thalidomide, and prednisone as induction therapy followed by maintenance treatment with bortezomib and thalidomide versus bortezomib and prednisone in elderly patients with untreated multiple myeloma: a randomised trial. Lancet Oncol 2010;11: Palumbo A, Bringhen S, Rossi D, et al Bortezomib-melphalan-prednisone-thalidomide followed by maintenance with bortezomib-thalidomide compared with bortezomib-melphalan-prednisone for initial treatment of multiple myeloma: a randomized controlled trial. J Clin Oncol 2010;28:

18 21. Bringhen S, Larocca A, Rossi D, et al. Efficacy and safety of once-weekly bortezomib in multiple myeloma patients. Blood Dec 2;116(23): Ruben Niesvizky, Ian W. Flinn, Robert Rifkin, et al. Efficacy and Safety of Three Bortezomib-Based Combinations in Elderly, Newly Diagnosed Multiple Myeloma Patients: Results From All Randomized Patients in the Community-Based, Phase 3b UPFRONT Study. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), Nov 2011; 118: Pönisch W, Mitrou PS, Merkle K, et al. Treatment of bendamustine and prednisone in patients with newly diagnosed multiple myeloma results in superior complete response rate, prolonged time to treatment failure and improved quality of life compared to treatment with melphalan and prednisone--a randomized phase III study of the East German Study Group of Hematology and Oncology (OSHO). J Cancer Res Clin Oncol Apr;132(4): Epub 2006 Jan Pönisch W, Rozanski M, Goldschmidt H, et al. Combined bendamustine, prednisolone and thalidomide for refractory or relapsed multiple myeloma after autologous stem-cell transplantation or conventional chemotherapy: results of a Phase I clinical trial. Br J Haematol Oct;143(2): Epub 2008 Aug Palumbo A, Bringhen S, Petrucci MT, et al. Intermediate-dose melphalan improves survival of myeloma patients aged 50 to 70: results of a randomized controlled trial. Blood 2004;104: Palumbo A, Gay F, Falco P et al: bortezomib as induction before autologous transplantation followed by lenalidomide as consolidation-maintenance in untreated multiple patients. J Clin Oncol 2010; 28: Terapia di prima linea nei pazienti < 65 anni, candidabili a trapianto autologo di cellule staminali Nei pazienti giovani candidati terapia intensificate, (ASCT) i nuovi farmaci sono stati incorporati come terapia d induzione pre-asct e come terapia di consolidamento/mantenimento post-asct, allo scopo di migliorare l outcome. In particolare, nuovi regimi comprensivi di inibitori del proteosoma e/o farmaci immunomodulanti (ImIDs) hanno sostituito la chemioterapia convenzionale come terapia di induzione pretrapianto. Questi farmaci possono essere variamente combinati tra loro o con farmaci convenzionali, a formare regimi a due-tre o quattro farmaci. 6.1 Terapia di induzione pre-trapianto Lo scopo della terapia di induzione pre-trapianto è di ridurre rapidamente la taglia tumorale e l infiltrazione plasmacellulare midollare prima della raccolta delle cellule staminali. L introduzione dei nuovi farmaci in questa fase ha comportato l ottenimento di risposte di più elevata qualità (VGPR e CR) rispetto alla chemioterapia convenzionale, che si sono poi tradotte in un miglioramento dell outcome post-trapianto. In assenza di studi randomizzati di comparazione delle diverse combinazioni tra loro, di seguito verranno riportati i risultati in termini di efficacia e di tossicità dei differenti regimi, suddivisi in preferiti e altri. REGIMI DI INDUZIONE PREFERITI Bortezomib-desametasone L'associazione di bortezomib-desametasone (VD), che consente di ottenere un tasso di risposta complessiva pari al 65% (1,2) è stato comparato in maniera randomizzata allo schema VAD come terapia di induzione pre trapianto in 482 pazienti (3). Dopo 4 cicli lo schema VD si è dimostrata superiore alla VAD, apportando un più alto rate di VGPR (38% vs 15%, rispettivamente) e di CR/nCR (15% vs 6% post ASCT, rispettivamente), vantaggio che è stato mantenuto anche dopo il primo e secondo trapianto ( VGPR, 68% vs 47%; CR-nCR 39.5% vs 22.5%, rispettivamente). Con un follow-up mediano di 32 mesi, è stato riscontrato un trend sulla PFS in favore di VD rispetto a VAD (mediana: 36 mesi vs 30, rispettivamente). La maggior efficacia di VD rispetto a VAD è stata confermata anche in pazienti ad alto rischio per la presenza di stadio ISS elevato o portatori della traslocazione t(4;14) (4). (Livello di Evidenza 1++) 18

19 Una profilassi con agenti antivirali è raccomandata nei pazienti che ricevono terapia con Bortezomib prima e dopo il trapianto. Bortezomib-desametasone e agenti citotossici Gli agenti citotossici aggiunti a VD a formare regimi a 3 farmaci sono la doxorubicina e la ciclofosfamide. In uno studio di fase III, la combinazione Bortezomib-Doxorubicina-Desametasone (PAD) come induzione al trapianto autologo, è stata comparata con la chemioterapia (VAD) seguito poi da una terapia di mantenimento con Bortezomib o Talidomide 5. L ultimo aggiornamento dello studio ha mostrato la superiorità della combinazione PAD in termini risposte (CR+nCR), sia dopo la terapia di induzione (11% vs 5%, rispettivamente), che dopo il singolo o doppio autotrapianto (30% vs 15%, rispettivamente). Nel braccio di terapia comprensivo di PAD, ASCT e mantenimento con bortezomib sono emerse una PFS e OS significativamente più durature rispetto al VAD seguito da ASCT e mantenimento con talidomide (PFS a 3 anni: 36% vs 27%, rispettivamente, P= 0.01; OS a 3 anni 78% vs 70%, rispettivamente, P= 0.02). (Livello di Evidenza 1++) Il vantaggio di PAD vs VAD siè mantenuto della anche in caso di traslocazione t(4;14) e di delezione del cromosoma 17p (6). La combinazione ciclofosfamide-bortezomib-desametasone (VCD o CyBorD) consente di ottenere una risposta complessiva pari al 80-88% (7-8) (Livello di Evidenza 1+). Bortezomib-desametasone-talidomide Un ampio studio di fase III condotto su 480 pazienti volto a paragonare il regime VTD con TD come terapia di induzione prima e consolidamento dopo un doppio ASCT, è emerso come dopo 3 cicli di induzione di 21 giorni, l associazione VTD fosse superiore a TD in tutte le categorie di risposta (CR+nCR: 31% vs 11%, VGPR 62% vs 28%, rispettivamente) (10). Il vantaggio di VTD si è mantenuto anche dopo ASCT(s) e consolidamento (CR+nCR: 62% vs 45%, VGPR 85% vs 68%, rispettivamente). La PFS a 3 anni è risultata essere significativamente più lunga per il braccio VTD rispetto a TD (68% vs 56%, rispettivamente). (Livello di Evidenza 1++) L incidenza di polineuropatia (PNP) grado III è stato del 9.7% e 2.1%, rispettivamente. Lo schema di associazione VTD si correla a migliori tassi di risposta e migliore PFS rispetto a VD o TD in altri due trials randomizzati (11-12) e in altri studi di fase II (13, 14, 15). In uno studio il bortezomib era somministrato a dosaggi ridotti (vtd), comportando un minore rischio di neurotossicità (12). Infine, nel protocollo terapeutico Total Therapy 3 (TT3), VTD combinato con chemioterapia (cisplatino, doxorubicina, ciclofosfamide e etoposide) (PACE) era somministrato come terapia di induzione pre e come consolidamento dopo un doppio ASCT, a cui seguiva un mantenimento con VTD per il primo anno e TD nel secondo e terzo anno(16). Con un follow-up mediano di 39 mesi, la PFS e OS a 4 anni sono risultate essere rispettivamente del 71% e del 78 %. Confrontando il regime TT3 col suo predecessore TT2, senza il bortezomib, appare chiaro il vantaggio dello schema VTD; in particolare è interessante notare che in quest ultimo studio la CR è più duratura (2-year sustained CR TT3 92% vs 81% TT2, talidomide arm) e la PFS più prolungata (2-year 84% vs 77%, rispettivamente). Inoltre nei pazienti con malattia ad alto rischio (GEP high risk, t(4;14) positiva), si chiaro registra un trend verso una OS più lunga nel TT3 vs TT2, sottolineando come l impiego di Bortezomib appare in grado di superare la cattiva prognosi conferita da queste alterazioni. Lenalidomide-desametasone In un primo studio di fase II, la combinazione Len-Dex ha comportato buoni risultati in termini di risposta, con ORR di 91%, VGPR rate di 56%, OS a 3 anni 85% (17), confermati da due studi successivi di fase III; Lo studio di Zonder et al. confrontava Len-Dex versus Dex in pazienti candidabili o meno a ASCT; l aggiunta dell agente immunomodulatore migliorava sia il rate di risposta ( PR 85% vs 51% e CR/nCR 22% vs 4%, p=0.001, rispettivamente) che la PFS (77% vs 55%, p=0.002, rispettivamente), ma non la OS (93% vs 91%, rispettivamente). La combinazione Len-Dex determinava un elevata incidenza di neutropenia di grado 3-4 (13.5% vs 2.4%, p=0.01, rispettivamente) e di complicanze infettive (38% vs 23%, p=0.003, rispettivamente) (18). Il secondo trial randomizzato del gruppo ECOG era volto a paragonare l associazione di Lenalidomide con alte (RD) o basse (Rd) dosi di Desametasone. 19