APPENDICE C. UNA VALUTAZIONE ECONOMICA DELL IMPIEGO DEL ROFECOXIB VS FANS TRADIZIONALI NEL TRATTAMENTO DELL ARTROSI. Gianluca Baio, Gianni Cortesi *

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1 APPENDICE C. UNA VALUTAZIONE ECONOMICA DELL IMPIEGO DEL ROFECOXIB VS FANS TRADIZIONALI NEL TRATTAMENTO DELL ARTROSI Gianluca Baio, Gianni Cortesi * INTRODUZIONE L artropatia (artrosi, artrite e connettiviti maggiori) è una delle patologie di maggiore rilevanza, in Italia ed in molti altri paesi sviluppati, per la quale si stima una prevalenza compresa tra il 10% ed il 18,3%, con un numero di pazienti interessati variabile tra i 5,7 ed i 10,5 milioni di unità, 1-3 con evidenti implicazioni di tipo clinico ed economico. Il trattamento farmacologico dell artrosi è stato sostanzialmente basato sull impiego della classe dei farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS) convenzionali, fino alla recente introduzione degli inibitori specifici della ciclossigenasi di tipo 2 (Coxib), che hanno dimostrato un efficacia clinica comparabile a quella dei FANS. Il problema economico rilevante è legato al fatto che l assunzione di FANS è associata alla comparsa di eventi avversi, quali complicanze gastrointestinali; allo scopo di prevenire tali effetti indesiderati, al trattamento con FANS è sovente associata la contemporanea prescrizione di FGP (farmaci gastroprotettori), con percentuali di coprescrizione che si attestano intorno al 25% nei Paesi anglosassoni ed al 40-50% in Italia, Spagna e Francia. L effettiva competitività dei Coxib, nei confronti dei FANS convenzionali, è pertanto forzatamente legata alla performance in termini di coprescrizione di FGP (fenomeno che, ovviamente, compor- * Gianni Cortesi. Medico di medicina generale. Azienda Sanitaria 110 di Ravenna.

2 124 VALUTARE L EFFICACIA DEGLI INTERVENTI IN SANITÀ ta un maggior esborso finanziario a carico del SSN), ed è stata analizzata utilizzando dei dati raccolti attraverso una lettura incrociata, effettuata secondo le procedure descritte in precedenza, della banca dati amministrativa e della banca dati clinica della ASL 110 di Ravenna. Gli aspetti principali dello studio economico sono schematizzati di seguito: 4 1. Allo scopo di valutare l effettivo impatto dell introduzione nel mercato del Rofecoxib, sono stati modellati due scenari: quello precedente e quello successivo all introduzione della nuova classe di farmaci. 2. Dall osservazione delle due sottopopolazioni di pazienti sono state ricavate: a) le stime della percentuale di coprescrizione sperimentata nello scenario composto dai soli FANS e b) le stime della percentuale di coprescrizione nello scenario completo, composto da FANS e Rofecoxib. 3. Si è proceduto ad effettuare una valutazione dei costi associati a ciascuna classe di farmaci, in modo da poter associare a ciascuno scenario un dato finanziario sintetico. 4. Infine, si è condotta un analisi economica di valutazione delle differenti opzioni terapeutiche del trattamento dell artrosi, evidenziando l impatto del farmaco in studio. I punti 1 e 4 sono discussi nel seguito. DEFINIZIONE DEGLI SCENARI Nel periodo (precedente all introduzione dei Coxib) è stata condotta una valutazione longitudinale che ha permesso di registrare pazienti affetti da artrosi relativamente alle prescrizioni farmacologiche effettuate dai 330 medici di medicina generale dell Azienda Sanitaria di Ravenna e trattati con FANS tradizionali ed, eventualmente, con FGP. Per quel che riguarda il periodo successivo all introduzione dei Coxib, dalla popolazione di pazienti sono stati seguiti i primi 2935 pazienti pervenuti all osservazione tra il luglio e l ottobre del Tra questi, i 1814 pazienti che sono stati trattati con FANS o

3 Appendice C 125 Rofecoxib (entrambi eventualmente in associazione con FGP) rappresentano il campione di riferimento del periodo post Coxib. Da notare come la disponibilità di dati incrociati e, quindi, la possibilità di leggere informazioni provenienti da database di natura differente hanno consentito di creare una memoria individuale completa. Tale circostanza permette la conduzione dello studio, la cui natura è osservazionale e retrospettiva. STIME DI EFFICACIA CLINICA Come segnalato sopra, per rispondere all obiettivo economico dello studio, la misura di efficacia che è stata analizzata è la riduzione della percentuale di coprescrizione. Per come viene costruito lo scenario pre Coxib, le opzioni terapeutiche considerate sono di fatto soltanto due: a) trattamento con FANS; b) trattamento con FANS e FGP. La percentuale di pazienti che hanno utilizzato l opzione b) è stata stimata pari al 48,4%. Da notare come tale stima rivesta sostanzialmente il ruolo di baseline (valore di confronto). Passando a considerare lo scenario post Coxib, allo scopo di determinare se il trattamento con Rofecoxib fosse statisticamente correlato a minori percentuali di coprescrizione, sono state eseguite delle stime di alcune delle misure di associazione discusse al capitolo 5. In particolare, in tabella C.1 sono riportati i dati originali in termini di comportamento prescrittivo dei 1814 pazienti ed i valori dell indice RRR. Tale indice, come segnalato in precedenza, permette di quantificare la riduzione dell incidenza della variabile di controllo (trattamento con Rofecoxib) sulla variabile risposta (coprescrizione di FGP). Come è possibile osservare in tabella C.1, il trattamento con il nuovo farmaco comporta una riduzione del 58,8% nella percentuale di coprescrizione; un indicazione della variabilità di tale stima è fornita dall intervallo di confidenza [30,7% - 80,1%]. In altri termini, si ha evidenza per affermare che, se fosse possibile replicare l osservazione del fenomeno per un certo numero M di volte, nel 95% dei casi la riduzione dell incidenza della coprescrizione di FGP sarebbe compresa tra il 30,7% e l 80,1%. Ora, se nello scenario post Coxib venisse mantenuta inalterata la percentuale di pazienti trattati con FANS (pari al 51,6%) ed i

4 126 VALUTARE L EFFICACIA DEGLI INTERVENTI IN SANITÀ TABELLA C.1 RIDUZIONE DELLA PRESCRIZIONE DI FGP DOPO L IMMISSIONE IN COMMERCIO DEL ROFECOXIB NEI CASI DI PREVALENZA E INCIDENZA NEL PERIODO DI OSSERVAZIONE PAZIENTI FANS CONVENZIONALI ROFECOXIB RRR% (95% IC) * Prevalenti 489 su 1054 (46,4%) 8 su 39 (20,5%) 55,8 (24,3 79,7) Incidenti 282 su 710 (39,7%) 1 su 11 (9,1%) 77,1 (13,1 100,0) Totale 771 su 1764 (43,7%) 9 su 50 (18,0%) 58,8 (30,7 80,1) * RRR% = percentuale di riduzione relativa della coprescrizione di FGP con il Rofecoxib rispetto ai FANS convenzionali; 95% IC = intervallo di confidenza al livello di significatività pari al 95%. pazienti ai quali originariamente venivano prescritti FANS e FGP fossero spostati all assunzione di Rofecoxib, in virtù del risultato di riduzione della coprescrizione appena descritto, si otterrebbe che tra questi (che rappresentano il 48,4% della popolazione osservata), il 58,8% non assumerebbe FGP (tabella C.1), mentre il restante 41,2% sarebbe trattato con Rofecoxib e FGP. Applicando tali percentuali alla proporzione di pazienti originariamente trattati con associazione di FANS e FGP (che era stata stimata pari a 48,4%), si ha che nello scenario post Coxib le opzioni terapeutiche sono: a) trattamento con FANS (51,6%); b) trattamento con Rofecoxib (28,5%); c) trattamento con Rofecoxib e FGP (19,9% della popolazione osservata). Tale considerazione consente di ottenere un risultato di efficacia clinica nello scenario successivo all introduzione del Coxib, in quanto la percentuale di pazienti per i quali è necessaria una coprescrizione di FGP passa dal 48,4% al 19,9%. ANALISI DEI COSTI Un problema comune a molti studi economici in sanità è quello relativo alla costruzione di un modello di analisi che riesca a cogliere le varie componenti di un sistema relativo ad un mercato com-

5 Appendice C 127 plesso, generalmente formato da molti prodotti competitori. 5 Oltre a questa difficoltà, molto spesso (tipicamente, quando i dati a disposizione sono ricavati da un protocollo di clinical trial) i dati finanziari non sono direttamente disponibili e, pertanto, risulta necessario procedere alla costruzione di stime esterne (esogene) al modello di valutazione. Nel caso discusso in questa sezione, la valutazione economica è basata sul confronto tra due intere classi di farmaci: la prima, quella dei FANS convenzionali, è composta da un numero piuttosto elevato di molecole, mentre la classe di riferimento (Coxib), al momento dell osservazione, è formata da una singola molecola (Rofecoxib). Inoltre, anche i FGP, che rivestono un ruolo centrale nella valutazione degli scenari economici, sono una classe di farmaci composta da molte molecole. Per tali ragioni, nonostante per tutti i pazienti osservati l approccio integrato consenta di conoscere con precisione le prescrizioni farmacologiche, si rende comunque necessario procedere a sintetizzare in qualche modo il dato finanziario relativo ai FANS convenzionali ed ai FGP. Utilizzando una procedura piuttosto standard, si ottiene stima del costo medio giornaliero mediante il costo delle diverse molecole ponderato per le rispettive quote di mercato (tabella C.2). Anche il costo dei FGP è stato stimato sulla base del costo giornaliero medio di ogni classe farmacologica, ponderato per la rispettiva percentuale di utilizzazione nella gastroprotezione. Tali percentuali derivano dalla rilevazione del consumo territoriale di farmaci avvenuto tra il 1997 e il 1999 (tabella C.3). Il costo del Rofecoxib, invece, è stato ricavato dal prezzo di acquisizione al pubblico di una compressa da 12,5 o 25mg (il costo unitario per i due dosaggi è lo stesso), corrispondente ad una giornata di trattamento, ed è anch esso mostrato in tabella C.2. Un primo risultato di ordine puramente finanziario è costituito dall osservazione che il trattamento con Rofecoxib è gravato di un costo di acquisizione decisamente maggiore, rispetto a quello basato sui FANS tradizionali (1,6 vs 0,6 ); tuttavia, si tratta di un dato parziale, in quanto non ancora posto in relazione con il risultato clinico e, pertanto, non è ancora possibile affermare alcuna valutazione di tipo economico. Come è possibile notare, la strategia seguita in questa analisi è stata quella di considerare un approccio il più conservativo e reali-

6 128 VALUTARE L EFFICACIA DEGLI INTERVENTI IN SANITÀ TABELLA C.2 COSTO MEDIO PONDERATO DEI FANS CONVENZIONALI E DEL ROFECOXIB ( /PAZIENTE/DIE) MOLECOLE QUOTA COSTO MEDIA COSTO/DIE COSTO/DIE DI MERCATO UNITARIO UNITÀ/DIE QUOTA (%) DI MERCATO Nimesulide 45,99 0,37 2,1 0,77 0,359 Diclofenac 17,52 0,37 1,5 0,55 0,098 Ketoprofene 13,76 0,29 1,8 0,52 0,072 Piroxicam 9,44 0,40 1,4 0,57 0,053 Naprossene 3,49 0,33 1,9 0,63 0,022 Ibuprofen 3,44 0,28 2,0 0,56 0,019 Meloxicam 2,64 0,62 1,6 0,99 0,026 Flurbiprofen 2,25 0,24 2,2 0,53 0,012 Acido Niflumico 1,03 0,13 2,3 0,30 0,003 Nabumetone 0,44 0,81 1,4 1,14 0,005 Totale 100,00 FANS convenzionali ( /die) 0,669 Rofecoxib ( /die) 1,653 stico possibile, pesando ciascuna misurazione di tipo finanziario per l effettiva incidenza dimostrata nel periodo di riferimento sul mercato farmaceutico analizzato. VALUTAZIONE ECONOMICA La parte conclusiva dell analisi riguarda la valutazione congiunta degli aspetti clinici e finanziari delle alternative messe a confronto, allo scopo di ottenere una valutazione economica. Un metodo utiliz-

7 Appendice C 129 TABELLA C.3 COSTO MEDIO PONDERATO DEI FGP PER LA PREVENZIONE DI ULCERE DA FANS ( PER PAZIENTI PER DIE) CLASSI COSTO MEDIA COSTO/DIE % COPRE- COSTO/DIE FARMACOLOGICHE UNITARIO UNITÀ/DIE SCRIZIONE* COPRESCRI- ZIONE H2-antagonisti 0,86 2 1,72 39,0% 0,671 Inibitori pompa protonica 2,06 1,3 2,68 45,6% 1,222 Misoprostolo 0,35 4 1,40 4,7% 0,066 Sucralfato 0,43 1,9 0,82 10,7% 0,088 Totale 100% 2,047 * Coprescrizione risultante dall osservazione sulla popolazione della ASL110 della provincia di Ravenna ( ). zato molto spesso è quello di rappresentare i differenti scenari in modo sintetico mediante un albero decisionale, come quello mostrato di seguito (figura C.1). Nell albero sono riportate le quantità di interesse per la valutazione economica, specificamente i dati di efficacia clinica (espressi in questo caso in termini di probabilità che i pazienti siano allocati ad uno dei rami dell albero decisionale, in corrispondenza di uno specifico percorso terapeutico) tra parentesi, sotto all indicazione dell alternativa terapeutica ed i dati di costo (nel dettaglio, sono utilizzati i costi giornalieri di trattamento con le differenti opzioni terapeutiche). In figura C.1, la parte superiore rappresenta lo scenario pre Coxib, nel quale le alternative terapeutiche erano rappresentate dal trattamento con FANS o dall associazione tra FANS e FGP. Per ciascuna di esse, sono riportate le probabilità riscontrate nella popolazione osservata, il costo unitario giornaliero stimato (e riportato nelle tabelle C.2 e C.3) ed, infine, il costo totale dello scenario, ottenuto come media dei costi unitari pesata con le probabilità sopra descritte.

8 130 VALUTARE L EFFICACIA DEGLI INTERVENTI IN SANITÀ Artrosi FANS FANS (0,516) FANS + FGP (0,484) FANS (0,516) 0,34 1,32 0,34 1,66 Coxib/FANS Coxib (0,285) 0,44 1,58 Coxib + FGP (0,199) 0,80 Figura C.1 Albero decisionale per il trattamento con Coxib vs FANS convenzionali La parte inferiore di figura C.1, invece, rappresenta lo scenario post Coxib sotto l ipotesi, specificata in precedenza, che i pazienti trattati con FANS e FGP siano passati all opzione Rofecoxib (più FGP, eventualmente). Come è possibile osservare, considerando il risultato clinico, la valutazione economica ribalta completamente quella esclusivamente finanziaria. Infatti, le evidenze prodotte a favore di una notevole riduzione dell impiego di FGP attraverso il trattamento con Rofecoxib fa sì che il maggiore costo di acquisizione sia ammortizzato nella prospettiva dell intera collettività e, come risultato, si ottiene che il costo medio giornaliero per paziente è minore nello scenario post Coxib. Come ultima indicazione, è stata eseguita anche un analisi di sensitività, relativamente alla riduzione di coprescrizione derivante dall impiego del Rofecoxib. Infatti, come riportato in tabella C.1, la stima che si ottiene circa il minore impiego di FGP nello scenario post Coxib è del 58,8%, con un intervallo di confidenza al 95% pari a [30,7% - 80,1%]. Come è possibile notare, tale intervallo (che rappresenta di fatto la variabilità della stima) è piuttosto ampio; appare anche abbastanza ovvio come il risultato appena presentato possa assumere valenze differenti nelle ipotesi che l effettiva per-

9 Appendice C Scenario pre Coxib Scenario post Coxib Costo giornaliero ( ) BEP = Riduzione della coprescrizione Figura C.2 Analisi di sensitività della riduzione della coprescrizione di FGP e Coxib centuale di riduzione della coprescrizione non sia pari al 58,8%, ma piuttosto intorno al 30% o, viceversa, intorno all 80%. Allo scopo di valutare anche la dinamica del risultato economico al variare di tale stima, una pratica molto spesso utilizzata è quella di ripetere le analisi economiche per l intero range di variabilità. In altri termini, fissato il risultato economico dello scenario pre Coxib (che ovviamente non è inficiato dalla variabilità della stima della riduzione della coprescrizione derivante dal Coxib), vengono seguiti gli stessi passaggi mostrati sopra e vengono calcolati i risultati economici dei vari scenari, nei quali, di volta in volta, la percentuale di riduzione della coprescrizione con Rofecoxib è variabile dalla peggiore (%RRR = 30,7%) alla migliore delle situazioni (%RRR = 80,1%). Sinteticamente, il risultato che si ottiene è rappresentabile in un grafico come quello mostrato in figura C.2.

10 132 VALUTARE L EFFICACIA DEGLI INTERVENTI IN SANITÀ In particolare, notevole rilevanza assume il punto indicato come BEP (break even point, punto di rottura), in corrispondenza del quale le due curve quella che rappresenta il risultato economico dello scenario post Coxib, al variare della percentuale di coprescrizione, e quella che rappresenta il risultato economico dello scenario pre Coxib (fissato) si incontrano. Infatti, quando la riduzione di coprescrizione supera il 47,8%, lo scenario post Coxib si dimostra economicamente migliore, in quanto il costo giornaliero ad esso associato è minore di quello associato allo scenario pre Coxib. Da notare come tale indicazione confermi quanto ricavato finora, sebbene permetta di fornire una valutazione maggiormente accurata del valore della lettura che il decisore può dare dell analisi. BIBLIOGRAFIA 1. Badley EM, Rasooly I, Webster G. Relative importance of musculoskeletal disorders as a cause of chronic health problems, disability and health care utilization: findings from the 1990 Ontario Health Survey. Journal of Rheumatology 1994; 21: Leardini G. Dimensioni e costi degli effetti indesiderati FANS indotti nel paziente affetto da artrosi in Italia. Reumatismo 2000; 52 (4): Istituto Nazionale di Statistica. Le condizioni di salute degli Italiani: anno Roma: ISTAT, Russo P, Attanasio E, Baio G, Degli Esposti L, Buda S, Degli Esposti E, Caprino L. Una prima valutazione economica dell impiego di rofecoxib versus FANS convenzionali nell artrosi. Pharmacoeconomics Italian Research Articles 2001; 3 (2): Barber JA, Thompson SJ. Analysis and interpretation of cost data in randomised controlled trials: review of published studies. British Medical Journal 1998; 317: