Facciamo il punto su: la fibrillazione atriale riscontrata nei portatori di device Quando iniziare la terapia anticoagulante? To give or not to give?

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1 Facciamo il punto su: la fibrillazione atriale riscontrata nei portatori di device Quando iniziare la terapia anticoagulante? To give or not to give? A cura di Alessio Poggi PREMESSE La fibrillazione atriale (FA) è la più comune tachiaritmia sostenuta riscontrata nella pratica clinica, ad elevato impatto socio-economico per le sue potenziali complicanze (scompenso cardiaco, tromboembolismo/te). In particolare, lo stroke ischemico (SI), a differenza delle forme non cardioemboliche, è caratterizzato da un elevata morbilità e mortalità. 1 Nella pratica clinica la diagnosi di FA è subordinata alla documentazione elettrocardiografica di un episodio tachiaritmico di almeno 30 secondi caratterizzato da assenza di onde P/presenza di onde f ed irregolarità degli intervalli RR. In presenza di tale riscontro ed indipendentemente dal carattere parossistico o persistente/permanente, l indicazione o meno alla TAO viene posta sulla base del rischio di eventi TE (CHA 2DS 2-VASC score) ponderato per il rischio di sanguinamenti (HAS-BLED score). Nei pazienti con FA documentata la terapia anticoagulante orale (TAO) è l unica terapia farmacologica che si sia dimostrata efficace nel ridurre l incidenza di SI, soprattutto nei soggetti ad alto rischio (CHA 2DS 2-VaSC score 2 per gli uomini e 3 per le donne) 2. I nuovi anticoagulanti orali (NOAC), caratterizzati da un miglior profilo di efficacia e sicurezza rispetto agli storici antagonisti della vitamina K, hanno consentito tra l altro di estendere i benefici della TAO a pazienti fragili (es. anziani) non di rado destinati a terapie farmacologiche meno protettive ed altrettanto rischiose (es. singola e/o doppia antiaggregazione). La prevalenza della FA nella popolazione generale è sottostimata per un ampio gruppo di soggetti fibrillanti ed asintomatici: episodi di FA clinicamente silente (asintomatici e casualmente rilevati con metodiche di registrazione convenzionali/non invasive) sono fino a 12 volte più frequenti di quelli sintomatici 3 e talora responsabili di SI o TIA altrimenti classificati come criptogenetici. La presenza o meno di sintomi non modifica il profilo di rischio TE potendo solo incrementare, nel primo caso, la probabilità di porre una diagnosi precoce ed iniziare il trattamento farmacologico più appropriato. Tra le diverse strategie di screening attuabili, i registratori impiantabili sottocutanei (ICM, implantable cardiac monitor, Figura 1b), diversamente dai sistemi di registrazione convenzionali (ECG basale, ECG Holter dinamico), consentono un monitoraggio del ritmo cardiaco continuo e soprattutto long-lasting (da 2 a 3 anni con i dispositivi attualmente in commercio), rappresentando ad oggi lo strumento con le maggiori potenzialità diagnostiche ( the more you see the more you find ) sebbene rimangano da chiarire alcuni punti critici quali popolazione target e rapporto costo/beneficio che ne definiscano i reali vantaggi ( the more you see the more you treat and. most of all. the more you benefit? ). Nei dispositivi di stimolazione cardiaca definitiva transvenosa (pacemakers/pmks, defibrillatori impiantabili/icds e dispositivi per la terapia di resincronizzazione miocardica/crt, Figura 1a) che dispongano di un elettrocatetere atriale dedicato alle funzioni di sensing e pacing (DDD) o di solo sensing con bipolo atriale flottante (VDD), episodi di tachiaritmia atriale, genericamente definiti AHREs (acronimo di atrial high rate episodes ), possono essere rilevati, memorizzati e successivamente visionati dal clinico durante i followups ambulatoriali o, sempre più spesso, mediante monitoraggio in remoto ( Home Monitoring Service ). A partire dal MOST trial 4, numerosi sono gli studi clinici che hanno dimostrato come il riscontro di AHREs (spesso riportati in letteratura con terminologie diverse ma sostanzialmente equivalenti come pacemakerdetected atrial tachycardia/fibrillation, subclinical atrial tachyarrthythmias o subclinical atrial fibrillation/scaf episodes) sia associato ad un sensibile incremento del rischio di SI ed eventi TE sistemici. Questo ha posto sempre più spesso il clinico di fronte alla decisione di iniziare la TAO più per osmosi di benefici consolidati nei pazienti con FA documentata che per chiare evidenze scientifiche sull argomento.

2 Figura 1 - Pacemaker bicamerale (a) e registratore impiantabile sottocutaneo (b) da Ben Freedman et al, Nature Reviews Cardiology 2017;14: AHREs: DEFINIZIONE ed INCIDENZA Gli AHREs rappresentano un entità tutt altro che omogenea, comprensiva di episodi di tachiaritmia atriale vera (tachicardia atriale/ta, flutter atriale/fla, FA - Figure 2a, 2b, 2c) e falsi positivi (fino al 20% degli episodi registrati nelle diverse casistiche), questi ultimi spesso, ma non unicamente, rappresentati da episodi di repetitive non-reentrant ventriculoatrial synchrony (RNRVAS, Figura 3 e Figura 4), ovvero episodi prolungati di retroconduzione ventricolo-atriale con atriogrammi nel periodo refrattario atriale relativo (PVARP) e successiva stimolazione atriale inefficace, favoriti e sostenuti da alcune funzioni programmabili dei device (es. funzione rate-responsive, algoritmi di stimolazione per la prevenzione della FA, programmazione di PVARP lungo ecc) 5. Figura 2a - Episodio di TA: riconoscimento e cambio modo di stimolazione (DDD DDI)

3 Figura 2b - Episodio di FLA mascherato : riconoscimento intermittente della tachiaritmia a seguito di numerosi atriogrammi (frecce rosse) nel periodo refrattario atriale assoluto post-ventricolare/pvab (rettangoli verdi) e come tali non riportati sul canale dei markers Figura 2c: Episodio di FA: riconoscimento e successivo cambio modo di stimolazione (AMS). Da notare l undersensing atriale che precede la detection della tachiaritmia e l impossibilità di identificare l esatto momento di inizio della FA. Figura 3 - Episodio di Repetitive non-reentrant ventriculoatrial synchrony: eventi atriali (AS) sentiti nel PVARP (frecce rosse) e successiva stimolazione atriale (AP) inefficace (assenza di atriogramma sul canale atriale) e competitiva determinata dalla funzione rate-responsive del device

4 Figura 4 - Stesso episodio con successivo cambio modo di stimolazione/ams (DDD DDI) A fronte delle diverse definizioni di AHREs derivabili dagli studi clinici (Figura 5, rettangolo rosso), l accuratezza diagnostica di PMK/ICD si dimostra elevata (fino all'80% degli AHREs sono episodi di FLA/FA 6 ) sebbene alcune differenze in relazione al tipo di device e relativo algoritmo diagnostico con un valore predittivo positivo del 95.3% per Medtronic (PR logic), del 91% per Biotronik e dell'82.7% per SJ Medical (96.7% per AHREs con frequenza atriale > 190/minuto e durata > 6 ore) 7. Nonostante l elevato grado di corrispondenza tra gli episodi di automatic mode-switch (commutazione automatica della modalità di stimolazione DDD - DDI o VDD - VVI in corso di AHREs sostenuti) e gli episodi di TA/FA documentati con i sistemi di monitoraggio non invasivi 8, è sempre raccomandabile la revisione, l interpretazione e la conferma dei singoli episodi in memoria da parte di clinici in grado, tra l altro, di ottimizzare la programmazione dei devices nei diversi scenari che si possono presentare (Figura 6). Secondo quanto proposto dal documento di consenso EHRA/HRS/APHRS/SOLACE la definizione di SCAF andrebbe applicata ad AHREs asintomatici, con frequenza atriale > 190 bpm, durata compresa fra i 6 minuti e le 24 ore ed in assenza di episodi di FA precedentemente documentati 9. AHREs di durata > 24 ore dovrebbero essere considerati come episodi di tachiaritmia atriale (TA/FLA/FA) diversamente documentati. L incidenza degli AHREs varia a seconda della tipologia degli studi considerati (retrospettivi vs prospettici), delle indicazione all impianto (malattia del nodo del seno/mnsa, blocco atrio-ventricolare/bav, scompenso cardiaco), dei criteri di inclusione/esclusione, del tipo di dispositivo impiantato (es. algoritmo di riconoscimento TA/FA) e relativa programmazione (cut-off di riconoscimento della tachiaritmia), nonché della durata del follow-up, con un dato medio annuo del 30% di nuovi episodi osservato in studi con popolazioni più selettive (es. esclusione di pazienti con storia di FA, SI od assunzione di farmaci antiaritmici). La maggior parte degli AHREs presentano carattere parossistico, di breve durata (media di 3.6 h nello studio ASSERT) e decorrono asintomatici (fino al 90% dei casi) con la concreta possibilità di non essere documentati con i comuni sistemi di monitoraggio non invasivi del ritmo cardiaco (ECG basale, ECG-Holter), caratterizzati da con brevi finestre temporali. Ciononostante, il riscontro di AHRE aumenta di almeno 5 volte la probabilità di FA clinica nel corso del follow-up. Le stesse indicazioni all impianto dei devices (MNSA, BAV avanzato con elevata percentuale di stimolazione ventricolare destra, scompenso cardiaco ecc) caratterizzano pazienti a maggior rischio intrinseco di FA con la concreta possibilità di sovrastimare la reale incidenza degli episodi clinicamente silenti nella popolazione generale. I risultati di due studi prospettici di monitoraggio invasivo prolungato del ritmo cardiaco con ICM su pz con età media di aa, ad elevato rischio TE e senza precedenti episodi documentati di FA, hanno rilevato ad 1 anno di follow-up episodi di FA di durata > 5-6 minuti in circa il 27-34% dei pazienti arruolati (REVEAL-AF, ASSERT 2) 10,11. L incidenza di FA è peraltro risultata simile tra pazienti con o senza pregresso SI/TIA (39% vs 30%, p: dati ASSERT II) o con diverso profilo di rischio TE (CHADS 2 2: 24.7%, CHADS 2 3: 32.7%, CHADS 2 4: 31.7%, p: dati REVEAL-AF). Quest ultimo dato sembra essere confermato anche dai risultati dello studio PREDATE AF che ha prospetticamente valutato mediante ICM l efficacia del CHA 2DS 2-VASc score virtuale nel predire nuovi episodi di FA (CHA 2DS 2-VASc score 5 vs 4, p: 0.58) 12 Figura 7.

5 Figura 5 - From Mahajan et al, European Heart Journal 2018; 39(16): Figura 6 - Cause di riconoscimento inappropriato di FA e possibili soluzioni da Documento di Consenso EHRA/HRS/APHRS/SOLEACE, Europace 2017, 19:

6 Figura 7 SCAF E STROKE ISCHEMICO: UNA RELAZIONE COMPLESSA! Numerosi studi hanno dimostrato come la presenza di AHREs comporti un aumento del rischio di SI sia quando analizzati in termini di durata del singolo episodio che come burden tachiaritmico (ore totali giornaliere in cui la tachiaritmia è presente). La durata minima della tachiaritmia oltre la quale è stato osservato un incremento significativo del rischio di eventi TE è variabile: > 5 minuti nello studio MOST, > 6 minuti nello studio ASSERT e 5.5 ore cumulative giornaliere nel TRENDS, 24 ore nell Italian AT-500 registry. Il rischio di SI sembra essere massimo nei 5-10 giorni che seguono l episodio di SCAF e declina rapidamente dopo il decimo giorno. (Carelink/VA study) 13. In una analisi cumulativa comprendente 5 studi prospettici e più di pazienti (SOS-AF project) 14 un burden giornaliero di AHRE 5 minuti (cut-off frequenza atriale > 175/minuto) è emerso come la quantità minima di SCAF associata ad un aumento significativo del rischio di SI (HR: 1.76, p: 0.04). Tuttavia, dopo correzione per lo score di rischio TE (CHADS 2) ed eventuale terapia anticoagulante orale, il rischio di SI rimaneva elevato (HR: 2.11, p: 0.008) solo in caso di un burden giornaliero di SCAF 1 ora con un incremento del 3% del rischio relativo di stroke per ogni ora in più di SCAF rilevata. Nella recente post-hoc analisi dello studio ASSERT, a parità di fattori di rischio TE, solo un burden continuo di SCAF > 24 ore è risultato correlato ad un significativo incremento di SI/TIA (HR: 3.24, p: 0.003) 15. La maggior parte degli studi hanno classificato pazienti con AHREs < 5 minuti come esenti da SCAF. I risultati di un recente registro (RATE) condotto su più di pazienti con PMK/ICD ha osservato come episodi di TA/FA di breve durata (mediamente < 20 secondi) non producano nell immediato un aumento degli eventi avversi (endpoint combinato di SI/TIA, ospedalizzazione e mortalità) ma circa il 50% dei pazienti a 2 anni ha mostrato una progressione verso episodi di FA prolungati e conseguente incremento significativo del rischio di SI/TIA (HR: 1.5, p: 0.03) 16. Tale aspetto emerge chiaramente anche dalla pooled analysis condotta da Boriani et al 17 su 6580 pazienti provenienti da 3 progetti prospettici (TRENDS, PANORAMA, ITALIAN REGISTRY DATABASE), sottoposti ad impianto di device (PMK/ICD/ICD-CRT) e senza storia di fibrillazione atriale od uso di anticoagulanti al basale. L'analisi è stata condotta suddividendo in pazienti in base al burden giornaliero di SCAF ( 5 minuti, 1 ora, 6 ore, 12 ore e di 23 ore, quest'ultimo considerato l'"high-daily-burden") di primo riscontro e valutando la progressione nel tempo da una condizione di "low" ad una di "high" burden. SCAF 5 minuti (per l'80% < alle 6 ore) è stata osservata nel 34.1% ad un follow-up medio di 2.4±1.7 anni. Sebbene la progressione verso una condizione di "high-daily-burden" sia stata rilevata in tutti i sottogruppi analizzati, i pazienti con un burden di SCAF 6 ore all' esordio hanno mostrato una transizione più rapida (la mediana del tempo verso un burden di SCAF 23 ore è stata < 1 mese), Figura 8. Sesso maschile e CHADS 2 score 2 od età 75 anni sono emersi come fattori predittivi indipendenti di transizione nei diversi modelli

7 di analisi statistica. Quanto osservato suggerirebbe, soprattutto in pazienti con un burden di SCAF di 6 ore, di intensificare il monitoraggio e/o l'interrogazione dei devices in modo da cogliere l evoluzione di un pattern tachiaritmico tutt altro che statico e guidare nella scelta terapeutica più opportuna. Nei pazienti con SCAF gli scores di rischio clinico (CHADS 2 e CHA 2DS 2-Vasc), validati nei pazienti con FA clinicamente manifesta, sembrano correlare direttamente con la durata dell episodio (più elevato è lo score di rischio e maggiore è la probabilità di episodi tachiaritmici sostenuti) e consentire una stratificazione prognostica più appropriata: tanto maggiore è lo score di rischio TE tanto minore è il burden di SCAF necessario a determinare un incremento degli eventi 18,19 (Figure 9-10). Negli studi clinici il tasso di eventi TE è stato inferiore a quanto atteso in popolazioni simili ed FA clinicamente manifesta: in una recente metanalisi che ha incluso 11 studi clinici il rischio assoluto di SI per 100 pazienti/annuo con e senza SCAF è risultato rispettivamente dell 1.89 (95% CI ) e del 0.93 (95% CI ), ampiamente inferiore al 4-4.4% osservato nel National Registry of Atrial Fibrillation (NRAF). Tuttavia, considerando il CHAD 2 score medio (2.1 ± 0.1) fornito da 3 degli 11 studi clinici analizzati, il rischio assoluto di SI per 100 pazienti/aa in presenza di SCAF è risultato del 2.76 (95% CI ), simile a quanto osservato nella coorte di pazienti dello studio ATRIA (2.58%/aa) nonché significativamente al di sopra del cutoff per raccomandare l'inizio della terapia anticoagulante (Figura 11) 20. È cruciale notare come in molti studi non sia stata osservata una ragionevole correlazione temporale tra l episodio di SCAF e l evento TE: dal 73 al 94% dei pazienti colpiti da SI non presentavano SCAF nei 30 giorni che precedevano l evento (Figura 12). Di fatto, in assenza di un apparente rapporto causale, la SCAF rappresenterebbe un marker di aumentato rischio TE piuttosto che il meccanismo eziopatogenetico dell evento stesso. Possibili tuttavia alcuni biases di analisi che possano in parte spiegare quanto osservato. In tutti gli studi l'associazione temporale è stata valutata considerando una coorte mista di pazienti ed includendo nell'analisi finale anche pazienti senza SCAF documentata. Inoltre, a discrezione del clinico, una quota non trascurabile di pazienti con episodi di SCAF ha iniziato la TAO e non è stata fatta alcuna distinzione eziologica degli eventi TE rilevati (cardioembolici vs non-cardioembolici). Vista la patogenesi multifattoriale dello SI nei pazienti con FA ad elevato rischio TE e la riduzione significativa degli eventi cardioembolici prodotta dalla TAO è molto probabile uno switch verso SI non-cardioembolici nei soggetti posti in TAO. Fino al 15% degli episodi di SCAF sono rilevati solo dopo l insulto ischemico cerebrale sollevando qualche perplessità anche sul significato patogenetico degli episodi di FAP rilevati nel follow-up di pazienti precedentemente colpiti da SI/TIA criptogenetici (studi EMBRACE e CRYSTAL). Non è possibile escludere che in alcuni casi il coinvolgimento di aree cerebrali implicate nella regolazione autonomica cardiaca (soprattutto la regione insulare) e l incremento dei fattori infiammatori circolanti (es. citochine, chemochine e PCR) possano svolgere un ruolo proaritmico esclusivamente post-ictale e limitato nel tempo (. are we looking at a cause or a consequence of stroke?) 21,22,23. (Figura 13) Inoltre, nei pochi casi in cui gli episodi di SCAF precedono l evento TE, questi hanno una durata considerevolmente inferiore alle 48 ore, convenzionalmente ritenuto il periodo minimo necessario alla formazione del trombo (nonché il tempo utile entro il quale poter eseguire un tentativo di cardioversione farmacologica/elettrica con un adeguato margine di sicurezza!!). Se da un lato è probabile che molti episodi di SI non siano SCAF-correlati e che questa rappresenti solo un marker di rischio per eventi cerebrovascolari in pazienti con molteplici fattori di rischio TE (cardiopatia ischemica, diabete mellito, ipertensione arteriosa, obesità ecc.) dall altro dobbiamo ammettere l esistenza di probabili lacune sul meccanismo protrombotico degli AHREs nonché su quanto precedentemente ipotizzato per la stessa FA: stasi e/o rallentamento del flusso ematico (soprattutto in auricola sinistra, sede del 90% e più dei trombi endoatriali osservati) rappresentano un momento cruciale nella trombogenesi dell atrio fibrillante ma disfunzione endoteliale, flogosi e fibrosi (atriomiopatia) che spesso sottendono gli episodi tachiaritmici con un rapporto causale bidirezionale, possono favorire uno stato di ipercoagulabilità in grado di persiste anche a distanza dal/dagli episodi di tachiaritmia atriale e di entità sufficiente a promuovere la formazione del trombo in momenti non sospetti (ovvero temporalmente lontani dall evento tachiaritmico registrato) 22. Alcuni aspetti anatomo-funzionali dell auricola sinistra (LAA), spesso poco noti, possono concorrere significativamente alla trombogenesi nei singoli casi. 24,25 È quindi evidente che se un rapporto causale tra SCAF e SI esiste è probabile che questo sia più complesso di quanto fino ad oggi ritenuto.

8 Figura 8 - da G. Boriani et al, Heart Rhythm Journal 2018, 15: Figura 9 - da Rod Passman et al, Stroke 2016, 47:

9 Figura 10 - da Glotzer et al, Circulation 2003, 107: Figura 11 From Mahajan et al, European Heart Journal 2018; 39(16):

10 Figura 12 Da Documento di Consenso EHRA/HRS/APHRS/SOLEACE, Europace 2017, 19: Figura 13 Da L. Sposato et al, Neurology 2014;82:

11 AHREs E STROKE ISCHEMICO: TAO? QUANDO ED A CHI? BETWEEN SHADOWS AND DIMNESS In tutti i trials che hanno dimostrato l efficacia della terapia dicumarolica o dei NOAC (RELY, ROCKET-AF, ARISTOTELE, ENGAGE TIMI-AF) nella riduzione del rischio di SI i pazienti arruolati, inclusi i pochi pazienti con dispositivi impiantabili, dovevano presentare uno o più episodi di FA documentata. Lo studio IMPACT AF ha prospettivamente randomizzato pazienti con ICD/ICD-CRT al fine di testare l ipotesi se la TAO (per l 80% antagonista della vitamina K) iniziata/interrotta sulla base del profilo di rischio tromboembolico (CHADS 2) ed alla presenza/assenza di AHREs al monitoraggio continuo in remoto potesse ridurre il rischio di SI (e limitare quello dei sanguinamenti maggiori) rispetto alla gestione clinica convenzionale ambulatoriale. 26 Lo studio è stato interrotto pretermine (follow-up medio di 2 anni) per la mancanza di differenze tra i due bracci a confronto (HR: 1.06, 95% CI , p = 0.732, endpoint combinato di SI, tromboembolismo sistemico e sanguinamento maggiore), concludendo che la somministrazione start and stop della TAO basata sui dati del monitoraggio remoto non fosse superiore alla gestione ambulatoriale convenzionale. Quali sarebbero stati i risultati dello studio in caso di un utilizzo più estensivo dei NOAC, caratterizzati da un profilo farmacocinetico (breve latenza tra assunzione ed inizio dell effetto anticoagulante) più idoneo ad una TAO intermittente, rimane una open question. Per pazienti con AHREs le linee guida ESC 2016 hanno proposto una flow-chart basata sul profilo di rischio TE (CHA 2DS 2-VAsc), documentazione del/degli episodi (quando possibile) con registrazioni di superficie e preferenze del paziente, lasciando tuttavia il clinico di fronte ad un ampia zona grigia discrezionale (Figura 14). In attesa dei risultati di trial disegnati ad hoc per chiarire quali pazienti e con quale burden tachiaritmico possano beneficiare della TAO (NOAC-AFNET 6 ed ARTESIA) 27,28, Figure 15-16, il documento di consenso EHRA 2017, rappresenta ad oggi il primo tentativo delle principali società scientifiche di uniformare la terminologia corrente e di proporre, sulla base delle evidenze fino ad oggi maturate, una gestione condivisa dei pazienti con SCAF (riassunte in Figura 17). Il punto di partenza nella valutazione dei pazienti con SCAF rimane la stratificazione del rischio SI/TE e del rischio emorragico sulla base degli score clinici maggiormente accreditati (CHA2DS2-VASC score ed HAS-BLED score). Un elevato rischio di sanguinamento (HAS-BLED score 3) non costituisce una controindicazione assoluta alla TAO (warfarin ben controllato/ttr > 70% o NOAC) ma identifica piuttosto pazienti fragili per i quali interventi mirati alla correzione di condizioni cliniche reversibili, rivalutazione dinamica dello score e follow-up frequenti si rendono necessari. È opinione condivisa quella che episodi di AHREs di durata 24 ore in presenza di un CHA 2DS 2-VaSC score 1 (se uomini) - 2 (se donna) identifichino pazienti per i quali l inizio della TAO è raccomandabile. Di contro pazienti a basso rischio TE (CHA2DS2-score = 1 nelle donne, = 0 negli uomini), indipendentemente dalla durata degli AHREs ed in accordo con quanto suggerito dalle linee guida ESC 2016 per pazienti con FA documentata, la TAO non è raccomandata. In presenza di un rischio di SI intermedio/alto (CHA 2DS 2-VaSC score 2) la TAO può essere considerata/raccomandata in presenza di un burden tachiaritmico elevato (es. 5.5 ore/giornaliere,) ma procrastinata per episodi sporadici e/o di più breve durata.

12 Figura 14 - Flow-chart (Linee Guida ESC 2016) Figura 15 Figura 16 Fig.14

13 Figura 17 Bibliografia essenziale 1. Jorghensen HS, Nakayama H, Reith J, et al. Stroke recurrence: predictors, severity and prognosis. The Copenhagen Stroke Study. Neurology 1997; 48: Hart RG, Pearce LA, Aguilar MI. Meta-analysis: antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation. Ann Intern Med 2007; 146: PPage HL, Wilkinson WE, Clair WK, McCarthy EA, Pritchett EL. Asymptomatic arrhythmias in patients with symptomatic paroxysmal atrial fibrillation e paroxysmal supraventricular tachycardia. Circulation 1994; 89: Glotzer et al, Atrial high rate episodes detected by pacemaker diagnostics predict death and stroke: report of the Atrial Diagnostics Ancillary Study of the MOde Selection Trial (MOST). Circulation 2003, 107(12): S. Serge Barold et al, Repetitive reentrant and non-reentrant ventriculoatrial synchrony in dual chamber pacing. Clin Cardiol. 1991; 14(9): Orlov MV et al, Asymptomatic atrial fibrillation in pacemaker recipients: incidence, progression, and determinants based on the atrial high rate trial (A-HIRATE TRIAL), PACE 2007, 30(3): Elizabeth S. Kaufman et al, Positive predictive value of device-detected atrial high-rate episodes at different rates and durations: An analysis from ASSERT. Heart Rhythm 2012; 9: Rods et al, Accuracy of Mode Switch Algorithms for Detection of Atrial Tachyarrhythmias. J Cardiovascular Electrophysiol 2004; 15: Device-detected subclinical atrial tachyarrhythmias: definition, implication and management an EHRA consensus document endorsed by HRS/APHRS/SOLEACE, Europace 2017, 19:

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