IRCCS Fondazione G.B.Bietti, Roma - UOSD Glaucoma, Università di Roma Tor Vergata

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1 Anno sedicesimo marzo 2011 Focus on... PROGNOSI E TERAPIA NEL GLAUCOMA Francesco ODDONE 1, Marco CENTOFANTI 2 1 IRCCS Fondazione G.B.Bietti, Roma 2 IRCCS Fondazione G.B.Bietti, Roma - UOSD Glaucoma, Università di Roma Tor Vergata 114 Il termine prognosi deriva dal greco pro- (prima), -gnosis (sapere) e indica un giudizio di previsione sul probabile andamento della malattia, sulle sue conseguenze sulla qualità di vita, sulle possibilità terapeutiche e sulle possibili complicazioni. La formulazione della prognosi rappresenta un momento fondamentale nella gestione clinica degli ammalati in tutte le branche della medicina, eppure da quando si ha memoria di comunicazioni orali o scritte in tema di glaucoma la parola prognosi è stata menzionata solo raramente. Formulare una prognosi è un compito complesso e richiede l integrazione di numerose informazioni attinenti alla storia della malattia in assenza di trattamento (storia naturale), allo stato clinico del paziente e all impatto delle terapie sul suo decorso. Altro elemento importante per la formulazione di una prognosi in una malattia cronico-degenerativa a lento decorso come il glaucoma è rappresentato dalla necessità di strumenti di misura in grado di rilevare e quantificare cambiamenti nelle variabili cliniche di interesse in modo accurato. Per formulare una prognosi sono necessarie: Informazioni sulla storia naturale della malattia Informazioni sullo stato clinico del paziente Strumenti in grado di rilevare e quantificare cambiamenti nelle variabili cliniche di interesse Ad esempio nel diabete la disponibilità di strumenti di misura accurati della glicemia ha permesso di studiare la relazione esistente tra indici glicemici ed andamento della malattia con importanti ripercussioni in ambito sia prognostico che terapeutico. Allo stesso modo la possibilità di valutare e quantificare attraverso test specifici lo stato cognitivo e motorio dell ammalato di morbo di Alzheimer ha permesso sia di caratterizzare il decorso naturale della malattia sia di valutare l efficacia delle terapie nel rallentarne la progressione, informazioni essenziali al fine di effettuare in modo accurato previsioni sul probabile andamento della malattia, sulle sue conseguenze sulla qualità di vita nel singolo paziente e sull efficacia delle terapie scelte. Il glaucoma rappresenta la seconda causa di cecità a livello globale dopo la cataratta e la prima causa di cecità irreversibile. Tuttavia i dati sul rischio di cecità di un paziente di nuova diagnosi sono un acquisizione relativamente recente così come recenti sono i dati sulla capacità delle terapie oggi disponibili nel ridurre questo rischio. In un lavoro apparso sul Journal of Glaucoma nel 2007 Forsman e Kivelä hanno riportato i dati sul rischio di cecità nel corso della vita di pazienti con diagnosi di glaucoma ed è emerso che il 15% dei pazienti era diventato bilateralmente cieco all ultima visita mentre un altro 26% era diventato cieco in almeno un occhio nonostante le terapie in atto. Sembra sempre più evidente che, se osservato per un periodo sufficientemente lungo, il glaucoma tende a progredire in tutti i pazienti, ma è fondamentale riconoscere che ciò che fa la differenza in termini prognostici tra un paziente e l altro è la velocità con cui la malattia avanza. La possibilità recentemente conquistata di misurare in modo sufficientemente accurato la velocità di progressione del danno funzionale ha permesso infatti di cominciare ad introdurre il concetto di prognosi nel glaucoma, consentendo di effettuare previsioni sul probabile andamento della

2 OtticaFisiopatologica malattia nel singolo paziente, ma sopratutto permettendo di verificare l efficacia delle terapie instaurate nel rallentare la progressione del danno. Fino ad oggi ci si è visti costretti a verificare l efficacia delle terapie per il glaucoma prevalentemente in termini di effetto ipotonizzante oculare, mentre oggi sempre più possiamo parlare di efficacia terapeutica in termini di rallentamento della velocità di progressione del danno funzionale, considerando quindi l ipotonizzazione oculare come un mezzo per raggiungere questo fine. Fino ad oggi ci si è visti costretti a verificare l efficacia delle terapie per il glaucoma prevalentemente in termini di effetto ipotonizzante oculare, mentre oggi sempre più possiamo parlare di efficacia terapeutica in termini di rallentamento della velocità di progressione del danno funzionale, considerando quindi l ipotonizzazione oculare come un mezzo per raggiungere questo fine. Infatti il rischio di cecità nel glaucoma dipende da 3 fattori principali, l aspettativa di vita, lo stadio della patologia e la velocità di progressione della stessa (Fig. 1). A parità di aspettativa di vita e stadio del danno il rischio di cecità sarà tanto maggiore quanto più veloce sarà la progressione della malattia. Analogamente a parità di velocità di progressione e aspettativa fig. 1 Il rischio di cecità dipende da 3 fattori principali: l aspettativa di vita, lo stadio della patologia e la velocità di progressione della stessa. di vita il rischio di cecità sarà maggiore nei pazienti con malattia in stadio già avanzato. L integrazione delle informazioni su aspettativa di vita, stadio del danno e velocità di progressione permette di stimare il rischio visivo e di guidare la scelta terapeutica in modo individualizzato. I dati dell Early Manifest Glaucoma Trial (EMGT) relativi al gruppo di pazienti che non hanno ricevuto alcun trattamento forniscono informazioni importanti su quella che è la velocità di progressione del danno funzionale nel glaucoma in assenza di terapie. Da questi dati emerge che se è vero che nella maggior parte dei pazienti il campo visivo (deviazione media, MD) peggiora ad una velocità compresa tra -1 e -2 db/anno (circa 10 volte maggiore del fisiologico decadimento visivo legato all invecchiamento) è vero anche che esiste una proporzione significativa di pazienti la cui malattia peggiora a velocità molto più sostenute comprese tra -3 e -12 db/anno (che equivale nella peggiore delle ipotesi alla perdita completa del campo visivo in circa 3 anni). Dagli stessi dati si evince una differenza in termini di velocità di progressione tra il glaucoma a pressione normale (più lento), il glaucoma primario ad angolo aperto (velocità intermedia) e il glaucoma pseudoesfoliativo fig. 2 La maggior parte dei pazienti presenta una velocità di progressione di 1 2 db/anno, ma la distribuzione presenta una coda negativa di pazienti che progrediscono rapidamente (grafico adattato da Heijl A et al. Ophthalmology 2009). 115

3 Anno sedicesimo marzo (progressione più rapida). Lo scopo delle terapie è quindi di rallentare la velocità con cui la malattia progredisce in modo da ridurre al minimo il rischio di compromissione della qualità di vita legata alla visione. Come sappiamo l unica strategia oggi a disposizione per rallentare la progressione del glaucoma è l ipotonizzazione oculare ottenuta con mezzi farmacologici o chirurgici ed è di fondamentale importanza per una gestione terapeutica moderna ed orientata al paziente conoscere le relazioni che esistono tra ipotonizzazione oculare e riduzione sia del rischio che della velocità di progressione della malattia. Conoscere tali relazioni consente di modulare l aggressività della terapia in base alle necessità individuali di rallentamento della malattia. Dai dati dell EMGT è emerso che esiste una relazione lineare tra livello della pressione intraoculare e rischio di progressione del danno campimetrico, relazione per la quale ad ogni singolo mmhg di riduzione della pressione ottenuta per mezzo della terapia corrisponde una riduzione del rischio relativo di progressione pari a circa 11-13%. Tale dato è supportato dalla più recente pubblicazione del Canadian Glaucoma Study (CGS) in cui tale relazione è risultata ancora più forte indicando una variazione del rischio di progressione del 19% per ogni singolo mmhg di pressione intraoculare. Se la relazione tra riduzione della pressione oculare e rischio di progressione della malattia sembra oggi accertata e concordante tra gli studi, meno nota è la relazione esistente fra riduzione della pressione oculare e riduzione della velocità di progressione. Secondo i risultati di analisi secondarie del CGS sembra che in pazienti sottoposti a terapia che mostrino segni di progressione un ulteriore riduzione della pressione oculare del 20% comporterebbe una significativa riduzione della velocità di progressione del danno campimetrico da db/anno a db/ anno. Tuttavia questi dati, nonostante interessanti, sono solo preliminari e necessitano di essere supportati dai risultati di studi espressamente disegnati per quantificare tali relazioni. È chiaro a questo punto che la scelta dell approccio terapeutico deve tener conto delle necessità individuali di ridurre il rischio e rallentare la velocità di progressione e l aggressività del trattamento (da una efficace monoterapia a terapie d associazione efficienti, alla terapia medica massimale fino alla scelta chirurgica) dovrà tenere conto di queste necessità. Tra le monoterapie oggi disponibili è noto dalla letteratura e dall esperienza clinica che gli analoghi prostaglandinici rappresentano la classe di farmaci più efficienti, essendo i più efficaci nel ridurre la pressione oculare e richiedendo una sola somministrazione giornaliera. Una metanalisi pubblicata nel 2008 ha indicato nel Bimatoprost il principio attivo caratterizzato dalla maggiore efficacia tra gli analoghi prostaglandinici. Nella stessa metanalisi si metteva tuttavia in evidenza come, a fronte della maggiore efficacia ipotensiva, il Bimatoprost fosse associato ad una maggiore incidenza di iperemia congiuntivale. Per migliorare questo aspetto, mantenendo inalterate le doti di efficacia, è stata recentemente sviluppata ed introdotta in commercio una nuova formulazione del Bimatoprost caratterizzata da una concentrazione di principio attivo inferiore (0.01%). La minore concentrazione di principio fig. 3 Equivalenza dell efficacia ipotensiva oculare nel lungo termine del Bimatoprost 0.03% e del Bimatoprost 0.01%. Adattato da Katz et al. AJO 2010.

4 OtticaFisiopatologica attivo è risultata essere associata ad un significativo miglioramento del profilo di tollerabilità del Bimatoprost, con una riduzione significativa dell incidenza di iperemia congiuntivale, pur mantenendo invariata la superiorità in termini di efficacia ipotensiva oculare nel lungo termine (Fig. 3, Katz AJO 2010). Il principio dell efficienza dovrebbe essere tenuto in considerazione ancor di più quando è necessario associare più di un farmaco e questo è possibile sia cercando di massimizzare l efficacia dell associazione, sia cercando di minimizzare il numero di somministrazioni giornaliere e di effetti collaterali. Al fine di massimizzare l efficacia dovrebbero essere associati principi attivi con documentate doti di efficacia e sinergia e possibilmente caratterizzati da meccanismi d azione complementari (riduzione della produzione di umore acqueo/aumento del deflusso). Le linee guida dell EGS suggeriscono inoltre che nella terapia associativa, quando disponibili, dovrebbero essere preferite le associazioni fisse ovvero associazioni di due principi attivi all interno dello stesso flacone, questo al fine di minimizzare l impatto della terapia sulla compliance del paziente ed in ultima analisi sulla sua qualità di vita. In quest ottica le associazioni fisse a base di beta bloccanti ed analoghi prostaglandinici/prostamidici rappresentano sicuramente una categoria interessante per fig. 4 Efficacia a confronto delle associazioni fisse di Bimatoprost, Travoprost e Latanoprost con il Timololo. Adattato da Centofanti et al. AJO ragioni legate ad efficacia, tollerabilità e minima posologia. Dall immissione in commercio sono stati pubblicati diversi studi di fase quattro che hanno esplorato il ruolo clinico di questa categoria farmacologica in diverse popolazioni di pazienti glaucomatosi confrontandone efficacia e tollerabilità. Recentemente sono stati pubblicati i risultati di uno studio multicentrico europeo (Centofanti et al. AJO 2010) in cui sono state confrontate efficacia e tollerabilità di tutte e tre le associazioni fisse disponibili sul mercato a base di beta bloccanti e prostanoidi (Bimatoprost, Travoprost, Latanoprost più Timololo) ed è emerso che l associazione Bimatoprost-Timololo e Travoprost-Timololo sono associate ad una maggiore efficacia ipotensiva oculare rispetto all associazione Latanoprost-Timololo a tutte le ore della giornata, con una documentata e significativa superiorità di Bimatoprost- Timololo rispetto a Travoprost- Timololo nella maggior parte degli orari di misurazione della curva pressoria giornaliera (Fig. 4 ). Anche il passaggio dalla terapia medica associativa alla terapia parachirurgica o chirurgica ancora una volta dovrà essere dettato non tanto dal valore di pressione intraoculare, ma dall andamento funzionale ad esso associato, e passa per il concetto di massima terapia medica tollerata (MMT). Il concetto di MMT è in continua evoluzione in funzione dell introduzione di nuove molecole ed associazioni nel mercato, e da molti è considerato corrispondente all uso concomitante di una prostaglandina e di un associazione fissa non prostaglandinica. Il concetto di MMT è in realtà molto variabile in funzione di caratteristiche individuali del singolo paziente tra cui stile di vita, intolleranze, allergie ed aderenza alla terapia. La scelta parachirurgica o chirurgica potrà essere presa in considerazione infatti anche precocemente o in presenza di valori di pressione intraoculare apparentemente controllati dalla terapia medica considerata massimale, in caso di documentata progressione 117

5 Anno sedicesimo marzo fig. 5 Esempio di progressione analizzata mediante un analisi del trend del visual field index (VFI) con previsione a 5 anni dello stato funzionale del campo visivo. del deficit campimetrico. Come accennato in precedenza, per la formulazione di una prognosi in una malattia cronicodegenerativa a lento decorso come il glaucoma, è altresì necessario disporre di strumenti di misura in grado di rilevare e quantificare cambiamenti nelle variabili cliniche di interesse per la data malattia. Oggi abbiamo a disposizione strumenti statistici come il Glaucoma Progression Analysis 2 (GPA2) in grado di estrapolare in modo sufficientemente accurato dai dati campimetrici globali (Mean deviation o Visual Field Index) il trend con cui la malattia sta progredendo, espresso come perdita di db/anno o % di campo visivo/anno. Il calcolo del trend lineare degli indici campimetrici può essere quindi utilizzato per effettuare previsioni sul probabile andamento del deficit funzionale negli anni futuri (Fig. 5), informazione utile al fine di effettuare eventuali cambi di terapia. È chiaro a questo punto che il cambio di terapia sarà finalizzato a modificare questo trend, ovvero sarà finalizzato a rallentare la progressione della malattia ad una velocità più sicura in base alle condizioni del paziente (valutate in base a gravità del danno ed aspettativa di vita). Perché l analisi del trend risulti accurata è necessario disporre di un numero sufficiente di campi fig. 6 Esempio di acquisizioni seriali morfologiche e funzionali in diversi pazienti (campo visivo standard ed analisi delle fibre nervose retiniche mediante spectral domain OCT). visivi acquisiti nel tempo. A tale proposito è stato calcolato che, ad un paziente di nuova diagnosi, è necessario eseguire 6 campi visivi nei primi 2 anni prima di poter avere stime accurate sulla velocità con cui la malattia sta progredendo. Questa frequenza d esame consentirebbe inoltre di identificare rapidamente i pazienti che progrediscono più velocemente (fast progressors) e quindi a maggior rischio visivo. La necessità di eseguire 1 campo visivo ogni 4 mesi pone sicuramente dei problemi dal punto di vista organizzativo considerando la scarsità di strumentazioni appropriate e di personale dedicato che affligge la maggior parte delle strutture assistenziali. A questo proposito è forse opportuno, nell attesa di avere a disposizione più risorse, di puntare all ottimizzazione della gestione di quelle disponibili, tra le quali vanno annoverate non solo gli esami del campo visivo, ma anche gli esami morfologici (HRT, GDx, OCT) (Fig. 6), le fotografie e gli esami funzionali non convenzionali (SWAP, FDT, HEP). In quest ottica va sottolineato che, se da un lato è probabilmente inutile eseguire un campo visivo ogni 4 mesi ad un paziente iperteso oculare (1 esame all anno è considerato sufficiente), dall altra è altrettanto inutile eseguire una campimetria non convenzionale o esami di imaging ripetuti a pazienti con glaucoma avanzato, trascurando magari di ripetere frequentemente esami campimetrici standard, unici esami realmente utili a monitorare l andamento della malattia in questa tipologia di pazienti. In conclusione, nonostante la riduzione della pressione

6 OtticaFisiopatologica 119 fig. 7 Esempio (non il caso reale) di un paziente per illustrare il concetto di anni di vista guadagnati. intraoculare rappresenti ancora oggi il solo strumento basato sull evidenza in grado di alterare la prognosi visiva del paziente glaucomatoso, va sempre tenuto presente l obiettivo ultimo dell intervento terapeutico, che non è rappresentato dalla riduzione dell IOP in sé, ma dal rallentamento della velocità di progressione della malattia ad un livello tale da minimizzare l impatto del deficit funzionale sulla qualità di vita del singolo paziente (Fig. 7). È quindi possibile affermare che la gestione del paziente glaucomatoso dovrebbe essere basata in primo luogo sul dato campimetrico, che dovrebbe essere considerato come lo strumento per giudicare l efficacia della terapia ipotonizzante. Questo permetterebbe di instaurare un rapporto medico/paziente più solido, basato sullo scambio reciproco di informazioni, da un lato riguardanti le variazioni di velocità di progressione della malattia in risposta alle scelte terapeutiche con evidenti implicazioni prognostiche funzionali, e dall altro riguardanti la compliance e la percezione della malattia nel corso del suo follow-up. LETTURE CONSIGLIATE 1. European Glaucoma Society. Terminology and guidelines for glaucoma. Savona, Italy: Dogma; Heijl A, Leske MC, Bengtsson B, Hyman L, Hussein M. Reduction of intraocular pressure and glaucoma progression: results from the Early Manifest Glaucoma Trial. Arch Ophthalmol 120: , Chauhan BC, Mikelberg FS, Balaszi AG, LeBlanc RP, Lesk MR, Trope GE; Canadian Glaucoma Study Group. Canadian Glaucoma Study: 2. risk factors for the progression of open-angle glaucoma. Arch Ophthalmol 126(8): , 2008 Aug 4. Bengtsson B, Patella VM, Heijl A. Prediction of glaucomatous visual field loss by extrapolation of linear trends. Arch Ophthalmol 127(12): , 2009 Dec 5. Hyman L, Heijl A, Leske MC, Bengtsson B, Yang Z; Early Manifest Glaucoma Trial Group. Natural history of intraocular pressure in the early manifest glaucoma trial: A 6-year follow-up. Arch Ophthalmol 128(5): , 2010 May 6. Heijl A, Bengtsson B, Hyman L, Leske MC; Early Manifest Glaucoma Trial Group. Natural history of open-angle glaucoma. Ophthalmology 116(12): , 2009 Dec 7. Aptel F, Cucherat M, Denis P. Efficacy and Tolerability of Prostaglandin Analogues: A meta analysis of randomized controlled trials. J Glaucoma 17(8): , 2008 Dec 8. Centofanti M, Oddone F, Gandolfi S, Hommer A, Boehm A, Tanga L, Sangermani C, Sportelli V, Haustein M, Manni G, Rossetti L. Comparison of Travoprost and Bimatoprost plus Timolol fixed combinations in open angle glaucoma patients previously treated with Latanoprost plus Timolol fixed combination. Am J Ophthalmol 150(4): , 2010 Oct 9. Katz LJ, Cohen JS, Batoosingh AL, Felix C, Shu V, Schiffman RM. Twelve-month, randomized, controlled trial of bimatoprost 0.01%, %, and 0.03% in patients with glaucoma or ocular hypertension. Am J Ophthalmol 149(4): , 2010 Apr 10. Heijl A, Safe and unsafe zones in the Glaucoma agefunction diagram. Poster-Cophy 2011-Catalonia Palace of Congress, Barcelona March 3-6, 2011