Tromboembolismo venoso e terapia profilattica. EBPM a confronto. Cenni sul nuovo biosimilare

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1 Tromboembolismo venoso e terapia profilattica. EBPM a confronto. Cenni sul nuovo biosimilare B. Cosmi UO Angiologia e Malattie della Coagulazione M. Golinelli Ospedale S.Orsola-Malpighi Università di Bologna

2 Relazioni con soggetti portatori di interessi commerciali in campo sanitario Ai sensi dell art. 3.3 sul Conflitto di Interessi, pag. 18, 19 dell Accordo Stato-Regione del 19 aprile 2012, dichiaro che: negli ultimi due anni ho avuto rapporti -anche di finanziamento- con soggetti portatori di interessi commerciali in campo sanitario: Daiichi-Sankyo, Sanofi. 3

3 Agenda Epidemiologia del TromboEmbolismo Venoso (TEV) Ruolo della profilassi farmacologica del TEV Ruolo delle Eparine a Basso Peso Molecolare (EBPM)

4 Venous Thromboembolism: The Third Leading Cause of Cardiovascular Death DVT 2 Million Post-thrombotic Syndrome 800,000 PE 600,000 Deaths 300,000 Silent PE 1 Million Pulmonary Hypertension 30,000 Estimated Cost of VTE Care $1.5 Billion/year Hirsh J and Hoak J. American Heart Association Heit J et al. Blood. 2005;106: Abstract 910. Anderson FA et al. Am J Hematol. 2007;82:

5 Thrombosis: A major contributor to global disease burden ISTH Steering Committee for World Thrombosis Day The Global Burden of Disease Study 2010 (GBD 2010) initiated by WHO and the World Bank ischemic heart disease and stroke collectively caused 1 in 4 deaths worldwide. GBD 2010 did not report data for VTE as a cause of death and disability VTE is often asymptomatic, misdiagnosed, and unrecognized at death, and there is a lack of autopsies marked underestimation of VTE incidence. Thrombosis Research 134 (2014) 931

6 Estimated total number of symptomatic VTE events per annum within the six EU countries DVT cases: 465,715 (404, ,189) PE cases: 295,982 (242, ,363) VTE-related deaths: 370,012 (300, ,108). Only 27,473 (7%) were diagnosed as being antemortem Sudden fatal PE: 126,145 (34%) ; 217,394 (59%) followed undiagnosed PE. Almost three quarters of all VTE-related deaths: from hospitalacquired VTE over one million VTE events or deaths per annum in the six countries examined. Cohen AT et al, Thromb Haemost 2007; 98:

7 EPIDEMIOLOGIA DEL TEV Numerosi studi retro- e prospettici (USA ed Europa, non Italia) / /anno ( > 95% Caucasici) solo 1 caso su 3 viene diagnosticato (Goldhaber, Lancet 2004) Incidenza relativa di EP e TVP diversa a seconda che diagnosi su base autoptica o no. Studi non autoptici: TVP x 2 vs.ep (33% EP vs 66% TVP) Studi autoptici: EP > TVP (55% EP vs 45% TVP) Studi autoptici sovrastimano EP x casi asintomatici Diagnosi clinica: sottostima EP

8 Incidenza di TEV in pazienti ospedalizzati e nella popolazione generale Studio retrospettivo ( ) nella contea di Olmsted (Minnesota) 1 TEV registrata in 911 soggetti 253 ricoverati 658 ambulatoriali Incidenza annuale (aggiustata per età/sesso) 96,05/ 1000 persone anno nei ricoverati 0,71/ 1000 persone anno negli ambulatoriali 100 volte maggiore l incidenza tra i ricoverati Heit et al. Mayo Clin Proc 2001;76:1102

9 Tromboembolia venosa: epidemiologia Paz. Ambulatoriali: - numerosi sintomatici = 4-5 /1000 abitanti - ma 1 solo con vera TVP Paz. Ricoverati: - incidenza varia secondo condizione clinica (circa 16%) - spesso silenti (senza segni clinici) - prima manifestazione può essere fatale - diagnosi difficile (CUS bassa sensibilità, ecocolordoppler = operatore-dipendente)

10 Eziopatogenesi del TEV FATTORI DI RISCHIO AMBIENTALI Trauma Chirurgia Immobilizzazione LEGATI AL PAZIENTE età congeniti trombofilia acquisiti cancro chemioterapia gravidanza terapia ormonale lupus anticoagulant 5

11 TEV e pazienti ospedalizzati Prevalenza dei fattori di rischio del TEV in pazienti ricoverati Percentuale di pazienti con almeno 3 fattori di rischio per TEV Tutti i ricoverati Chirurgia maggiore hirurgia addominale 19% dei pazienti ospedalizzati hanno almeno 3 fattori di rishio per TEV Chirurgia Vascolare Neurochirurgia Urologia Fino a 70% in alcuni reparti Chirurgia cardiaca Pazienti con almeno 3 fattori di rischio per TEV (%) Anderson FA, et al. Arch Intern Med 1992;152:1660 4

12 Prevalenza della TVP in assenza di profilassi Tipo di paziente Prevalenza di TVP Totale (%) Medici Chirurgia Generale Chirurgia Maggiore ginecologica Chirurgia Maggiore urologica Artroprotesi di anca, ginocchio, frattura anca40-60 Neurochirurgia Trauma Maggiore Lesione spinale acuta Ictus Terapia intensiva Geerts W et al. Chest. 2004;126:338S-400S.

13 Rischio attribuibile del TEV nella popolazione (RA) Fattore di Rischio RA% Ospedalizzazione 61.2 Cancro Attivo 19.8 Trauma 12.5 Scompenso cardiaco Congestizio 11.8 CVC o pace-maker 10.5 Disordini neurologici (paresi) 8.2 Heit et al. Arch Intern Med 2002

14 Diagnosi Il TEV spesso non viene diagnosticato se non quando è troppo tardi Oltre il 70% delle EP fatali viene scoperto post mortem 1,3 1. Stein PD, et al. Chest 1995; 108(4): Lethen H, et al. Am J Cardiol 1997; 80(8): Sandler DA, et al. J R Soc Med 1989; 82(4): Circa l 80% delle TVP è clinicamente silente 2,3

15 25-30% di TVP prossimali (v. poplitea, v. femorali, v. iliache) La maggioranza sono TVP distali (nel polpaccio), spesso clinicamente silenti e senza conseguenze cliniche 10-20% delle TVP distali si estendono nelle vene prossimali Stretta associazione tra TVP asintomatiche e successivo sviluppo di TEV sintomatico Rapporto tra TVP asintomatiche / sintomatiche 5:1-10:1

16 RATIONALE FOR THROMBOPROPHYLAXIS The 7th ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy, Chest 2004;126:338S Non è possibile individuare chi tra i soggetti a rischio svilupperà TEV clinicamente rilevante EP massiva si sviluppa senza prodromi Circa il 10% delle morti in ospedale attribuite a EP Ampio numero di RCT degli ultimi 30 anni dimostrano efficacia di profilassi TVP asintomatiche (venografiche) end-point degli studi: end-point surrogato EP /TEV sintomatica come end-point richiederebbe numerosità di pazienti molto ampia

17 Venous thromboembolism in over 16s Reducing the risk of hospital-acquired deep vein thrombosis or pulmonary embolism NICE 2018 Limited information on the absolute risk of VTE in various clinical situations. information from randomised trials (RCTs) Clinical effectiveness of interventions for primary VTE prophylaxis based on effectiveness in reducing the risk of DVT (both symptomatic and asymptomatic). The committee acknowledges that this is a surrogate endpoint which is frequently employed in (RCTs).

18 Venous thromboembolism in over 16s Reducing the risk of hospital-acquired deep vein thrombosis or pulmonary embolism NICE 2018 DVT is a usual precursor of PE, fatal PE and post-thrombotic syndrome (PTS) Although asymptomatic DVT is, by definition, covert these thrombi can become PE and are a clinically useful endpoint for a trial. Appropriate approach to evaluate both asymptomatic and symptomatic DVT when looking at the effectiveness of prophylaxis strategies. Clinical detection of DVT is unreliable and also fails to detect asymptomatic events, hence only trials that assess all patients for DVT using objective methods are included.

19 Trials clinici e pratica quotidiana Le complicanze attese sono le stesse?

20 Il rischio tromboembolico in chirurgia generale Studi in assenza di profilassi ( ): TVP: 15-30% EP fatale: 0.2%-0.9% Oggi più rapida mobilizzazione, uso di tromboprofilassi, ma maggior comorbidità e più breve durata di ospedalizzazione: potenziale aumento del rischio di TEV

21 Trials clinici: selezione dei pazienti Solitamente non arruolati pazienti con: Reinterventi Pregresse TEV Pesi corporei estremi Trombofilie note Insufficienza cardiaca, epatica, renale

22 Nella pratica clinica è da attendersi una > incidenza di TEV a causa della non selezione dei pazienti

23 Re gioneemilia-roma gna Azienda Ospedaliera di Bologna Policlinico S. Orsola - Malpighi Dipartimento Cardio-Toraco-Vascolare U.O. di Angiologia e Malattie della Coagulazione Pad. 2 - Via Albertoni, 15 - Bologna Tel. 051/ fax 051/ ALMA MATER STUDIORUM UNIVERSITÀ DI BOLOGNA Hospital Acquired Isolated Distal Deep Vein Thrombosis and Wells Score Accuracy Sartori M, Gabrielli F, Favaretto E, Amato A, Conti E, Cosmi B U.O. di Angiologia e Malattie della Coagulazione Azienda Ospedaliera di Bologna Bologna

24 Studio osservazionale sulla prevalenza di trombosi venosa profonda e accuratezza della probabilita clinica pretest con score di wells per la diagnosi di trombosi venosa profonda nei pazienti ricoverati in ospedale (TVP-IN) Studio osservazionale cross sezionale monocentrico in un ospedale di terzo livello i pazienti degenti inviati per sospetta TVP degli arti inferiori e sottoposti ad ultrasonografia per compressione (CUS) nell UO Angiologia e Malattie della Coagulazione da gennaio 2016 ad giugno 2016.

25 Scopo dello studio Quantificare la prevalenza della trombosi venosa distale nei pazienti ricoverati Stabilire l accuratezza dello score di Wells per la stratificazione del rischio di trombosi venosa distale nei pazienti ricoverati

26 Study Population (n=634) Age, mean (SD), y 77.5 (13.8) Female sex 385 (60.7%) BMI mean (SD), kg/m (4.8) Active cancer 129 (20.3%) Bedridden 346 (54.6%) Hospitalization days at the time of LEUS, mean (SD), d 5.5 (6.2) Pharmacologic thromboprophylaxis used 371 (58.5%) Ward Surgery 127 (20.0%) Medicine 507(80.0%)

27 STUDIO ovvero TVP acquisita in ospedale (solo pazienti ricoverati) 634 INPATIENTS Clinical probability score (CPC) 1162 ricoveri CUS PREVALENZA TVP prossimale 0.43 per 100 pts Proximal DVT n=51 (8%) TVP distale 0.66 per 100 pts B-mode and colour Doppler ultrasonography of infra-popliteal deep veins IDDVT N=77 (12%)

28 VTE THROMBOPROPHYLAXIS : EVIDENCE many clinical trials showing that thromboprophylaxis reduces the rates of VTE events hospitalized patients with a low risk of adverse effects. Several meta-analyses demonstrated a significant reduction in DVT, PE, and mortality and acceptable increase of bleeding complications with unfractionated heparin (UFH) as compared with placebo or an active comparator a higher efficacy and a reduced bleeding with low-molecular-weight heparin (LMWH) as compared with UFH. 30

29 VTE THROMBOPROPHYLAXIS : GUIDELINES Several evidence-based guidelines recommending routine thromboprophylaxis in different setting of hospitalized patients have been published Anticoagulants have become the mainstay of prophylaxis options in most surgical and medical patients, with nonpharmacologic prophylaxis having a more limited role. Therefore, LMWHs represent the standard of care for VTE prophylaxis and are used as the reference treatment in trials with new anticoagulants

30 GUIDELINES: NICE 2018 Acutely ill medical patients Offer pharmacological VTE prophylaxis for a minimum of 7 days to acutely ill medical patients whose risk of VTE outweighs their risk of bleeding: Use low-molecular-weight heparin (LMWH) as first-line treatment. If LMWH is contraindicated use fondaparinux sodium Palliative care Consider pharmacological VTE prophylaxis for people who are having palliative care.): Use LMWH as first-line treatment

31 GUIDELINES: NICE 2018 People admitted to critical care Assess all people admitted to the critical care unit for risk of VTE and bleeding Provide LMWH to people admitted to the critical care unit if pharmacological VTE prophylaxis is not contraindicated People with psychiatric illness Consider pharmacological VTE prophylaxis with LMWH for people admitted to an acute psychiatric ward whose risk of VTE outweighs their risk of bleeding.

32 Surgical and trauma patients GUIDELINES: NICE 2018 Lower limb immobilisation Consider pharmacological VTE prophylaxis with LMWH or fondaparinux sodium for people with lower limb immobilisation whose risk of VTE outweighs their risk of bleeding. Consider stopping prophylaxis if lower limb immobilisation continues beyond 42 days Fragility fractures of the pelvis, hip and proximal femur Offer VTE prophylaxis for a month to people with fragility fractures of the pelvis, hip or proximal femur if the risk of VTE outweighs the risk of bleeding Choose either: LMWH, starting 6 12 hours after surgery or fondaparinux sodium starting 6 hours after surgery, providing there is low risk of bleeding

33 Surgical and trauma patients NICE 2018 Non-arthroplasty orthopaedic knee surgery Consider LMWH 6 12 hours after surgery for 14 days for people undergoing arthroscopic knee surgery if: total anaesthesia time is more than 90 minutes or the person s risk of VTE outweighs their risk of bleeding Foot and ankle orthopaedic surgery Consider pharmacological VTE prophylaxis in case of immobilisation (for example, arthrodesis or arthroplasty) for 42 days or when total anaesthesia time is more than 90 minutes or the person s risk of VTE outweighs their risk of bleeding Upper limb orthopaedic surgery: Consider VTE prophylaxis for people undergoing upper limb surgery if the person s total time under general anaesthetic is over 90 minutes or where their operation is likely to make it difficult for them to mobilise

34 Surgical and trauma patients NICE 2018 Elective spinal surgery/cranial surgery Consider adding pharmacological VTE prophylaxis with LMWH Spinal injury. Consider adding pharmacological VTE prophylaxis with LMWH 24 hours after initial admission for people with spinal injury who are not having surgery in the next hours, if the benefit of reducing the risk of VTE outweighs the risk of bleeding. [2018] Continue VTE prophylaxis in people with spinal injury for 30 days or until the person is mobile or discharged, whichever is sooner

35 Surgical and trauma patients NICE 2018 Abdominal surgery :gastrointestinal, gynaecological, urological Add pharmacological VTE prophylaxis for a minimum of 7 days for people undergoing abdominal surgery whose risk of VTE outweighs their risk of bleeding, taking into account individual patient factors and according to clinical judgement. Choose either: LMWH or fondaparinux sodium

36 Surgical and trauma patients NICE 2018 Bariatric surgery Cardiac surgery Thoracic surgery Open vascular surgery or endovascular aneurysm repair ù Lower limb amputation Varicose vein surgery Oral and maxillofacial surgery ENT surgery Pregnant women and women who gave birth or had a miscarriage or termination of pregnancy in the past 6 weeks

37 Profilassi del TEV e EBPM: valutazione della qualità metodologica degli studi Several LMWHs are currently available for clinical use. Because of several differences for each product involving biochemical, pharmacokinetic, and production process, both the United States Food and Drug Administration (FDA) and the World Health Organization have classified each LMWH as a distinct drug (1) Nevertheless, LMWHs are often quoted as a single class of drugs Very few head to head comparisons 1-Br J Haematol 2003;121(1):

38 Profilassi del TEV e EBPM: valutazione della qualità metodologica degli studi Nulla è stato riportato a proposito della valutazione della qualità delle evidenze in supporto delle diverse EBPM Scopo dello studio Rivedere le evidenze che supportano l uso delle singole EBPM disponibili per la profilassi del TEV in diversi ambiti analizzando qualità, quantità ed evoluzione nel tempo Thromboprophylaxis with Low-Molecular-Weight Heparins: An Assessment of the Methodological Quality of Studies. Agnelli G et al. Sem Thromb Haem

39 Profilassi del TEV e EBPM: valutazione della qualità metodologica degli studi Chirurgia maggiore ortopedica Ambiti Selezionati Altre chirurgie (Chirurgia urologica, Neurochirurgia, Chirurgia ginecologica, Chirurgia Vascolare, Chirurgia toracica, Chirurgia ortopedica non maggiore, Traumatologia) Chirurgia generale Paziente non chirurgico Pediatria Ostetricia Cardiologia Ambiti Esclusi 41

40 Profilassi del TEV e EBPM: valutazione della qualità metodologica degli studi MEDLINE/PUBMED Keywords: LMWH prophylaxis Additional filters: Clinical Trial, Controlled Clinical Trial, Humans, English, Publication date Found Discarded Identified 919 EMBASE Keywords: LMWH prophylaxis Additional filters: Title, Randomized Clinical Trial, Controlled Clinical Trial, Humans, 249 Publication articles date identified for Identified 230 analysis SCOPUS Keywords: LMWH prophylaxis Additional filters: Title, English, Publication date Identified articles included from subsequent reference lists hand search articles excluded beeacuse repeated, non-prospective clinical trials, endpoints other than VTE 42

41 Profilassi del TEV e EBPM: valutazione della qualità metodologica degli studi Quality Indicators Score 43

42 Profilassi del TEV e EBPM: valutazione della qualità metodologica degli studi Chirugia ortopedica maggiore EBPM Arde Bemi Certo Dalte Enoxa Nadro Parna Revi Semul o Studi Pazien ti Tinza Comp attivo Prof estesa Totale pazienti ; 111 studi; 23 profilassi estesa 44

43 Profilassi del TEV e EBPM: valutazione della qualità metodologica degli studi Chirugie varie EBPM Arde Bemi Certo Dalte Enoxa Nadro Parna Revi Semul o Studi Pazien ti Tinza Comp attivo Prof estesa Totale pazienti ; 35 studi; 16 profilassi estesa 45

44 Profilassi del TEV e EBPM: valutazione della qualità metodologica degli studi Chirugia generale EBPM Arde Bemi Certo Dalte Enoxa Nadro Parna Revi Semul o Studi Pazien ti Tinza Comp attivo Prof estesa Totale pazienti ; 60 studi; 6 profilassi estesa 46

45 Profilassi del TEV e EBPM: valutazione della qualità metodologica degli studi Paziente non chirurgico EBPM Arde Bemi Certo Dalte Enoxa Nadro Parna Revi Semul o Studi Pazien ti Tinza Comp attivo Prof estesa Totale pazienti ; 43 studi; 6 profilassi estesa 47

46 Profilassi del TEV e EBPM: valutazione della qualità metodologica degli studi Setting Pazient i Quality Indicators Score Studi Minimo Massim o Q1: 25% Q2: 50% Median a Q3: 75% IC 95% Chir ort Chir var Chir gen Med Differenza significativa di QIS tra chirurgia ortopedica e generale 48

47 Profilassi del TEV e EBPM: valutazione della qualità metodologica degli studi Quality Indicators Score Anno pubbl Pazienti Studi Minimo Massim o Q1:25 % Q2: 50% Median a Q3: 75% IC 95% < > Differenza significativa di QIS tra < 1990 e >

48 Profilassi del TEV e EBPM: valutazione della qualità metodologica degli studi L analisi delle pubblicazioni scientifiche sulle EBPM in profilassi, secondo QIS, ha evidenziato un miglioramento significativo di aspetti metodologici dei lavori Definizione chiara degli endpoint di efficacia (primari o secondari) Definizione chiara degli endpoint di sicurezza Calcolo del sample size Analisi multivariate 50

49 Profilassi del TEV e EBPM: valutazione della qualità metodologica degli studi Conclusioni 51

50 Profilassi del TEV e EBPM: valutazione della qualità metodologica degli studi Il numero di studi e pazienti, riguardanti la singola EBPM, differisce notevolmente tra i diversi principi attivi Esistono già delle metanalisi riguardanti efficacia e sicurezza delle EBPM, ma vengono considerate tutte le EBPM, senza distinzione Esistono pochi confronti diretti senza evidenza di grossolane differenze tra i principi attivi Diversi aspetti metodologici sono migliorati nel corso degli ultimi decenni 52

51 Enoxaparina biosimilare: scheda tecnica Profilassi del TEV nei pazienti chirurgici a rischio moderato e alto, in particolare quelli sottoposti a chirurgia ortopedica o generale, compresa la chirurgia oncologica. Profilassi del TEV in pazienti non chirurgici affetti da una patologia acuta (come ad esempio insufficienza cardiaca acuta, insufficienza respiratoria, infezioni gravi o malattie reumatiche) e mobilità ridotta ad aumentato rischio di TEV

52 Enoxaparina biosimilare: scheda tecnica Il rischio tromboembolico individuale per i pazienti può essere valutato utilizzando un modello validato di stratificazione del rischio. Nei pazienti a rischio tromboembolico moderato, la dose raccomandata di enoxaparina sodica è di UI (20 mg) in un unica somministrazione giornaliera per iniezione sottocutanea (SC). L inizio preoperatorio (2 ore prima dell intervento chirurgico) di enoxaparina sodica UI (20 mg) si è dimostrato efficace e sicuro nella chirurgia a rischio moderato. Nei pazienti a rischio moderato, il trattamento con enoxaparina sodica deve continuare per un periodo minimo di 7-10 giorni, indipendentemente dallo stato di recupero (ad esempionrelativamente alla mobilità). La profilassi deve continuare fino a quando la mobilità del paziente non risulti più significativamente ridotta.

53 Enoxaparina biosimilare: scheda tecnica Nei pazienti ad alto rischio tromboembolico, la dose raccomandata di enoxaparina sodica è di UI (40 mg) in un unica somministrazione giornaliera per iniezione SC, da iniziare preferibilmente 12 h prima dell intervento chirurgico. Nel caso si renda necessaria la somministrazione profilattica preoperatoria di enoxaparina sodica antecedente a 12 h prima dell intervento (ad esempio, pazienti ad alto rischio in attesa di un intervento differito di chirurgia ortopedica), l ultima iniezione deve essere somministrata non oltre 12 h prima dell intervento ed effettuata nuovamente 12 ore dopo l intervento. Per i pazienti sottoposti a chirurgia ortopedica maggiore, si raccomanda una tromboprofilassi prolungata fino a 5 settimane. Per i pazienti ad alto rischio di TEV sottoposti a intervento chirurgico addominale o pelvico per cancro, si raccomanda una tromboprofilassi prolungata fino a 4 settimane.

54 Enoxaparina biosimilare: scheda tecnica Profilassi del TEV in pazienti non chirurgici La dose raccomandata di enoxaparina sodica è di UI (40 mg) in un unica somministrazione giornaliera per iniezione SC. Il trattamento con enoxaparina sodica è raccomandato per almeno 6-14 giorni, indipendentemente dallo stato di recupero (ad esempio relativamente alla mobilità). Il beneficio di un trattamento superiore a 14 giorni non è stabilito..