ASSEMBLEA GENERALE DEI SOCI IOR Venerdì 13 Aprile 2001 Camera di Commercio di Forlì

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1 ASSEMBLEA GENERALE DEI SOCI IOR Venerdì 13 Aprile 2001 Camera di Commercio di Forlì Relazione del Coordinatore del Comitato Medico Scientifico Introduzione Il mandato che era stato affidato, all inizio del 2000, al coordinatore del Comitato Medico Scientifico dello IOR era quello di traghettare il vecchio Istituto, caratterizzatosi negli anni per una vivace crescita culturale e di produzione scientifica non ancora, però, completamente armonizzata e condivisa da tutte le unità afferenti, in quello che è e sarà il nuovo Istituto Scientifico Tumori della Romagna (IRST). Il compito principale quindi era quello di far sì che tutte le Unità Operative si impegnassero ad una stretta cooperazione su programmi di ricerca comuni, discussi e condivisi, in modo da creare una formidabile task force che possa anche rappresentare un centro di aggregazione, e non solo all interno della Romagna, ma anche per altre unità esterne allo IRST interessate ai suoi programmi di ricerca. Dal punto di vista organizzativo il progetto segue la filosofia del Hub & Spoke (letteralmente traducibile come mozzo e raggi di una ipotetica ruota) che prevede un nucleo centrale (Ospedale di Meldola) in cui saranno concentrati buona parte dei laboratori di ricerca [ preclinica, biologia molecolare, farmacologia clinica], circa 40 letti per sperimentazioni cliniche particolari [terapie cellulari, nuove immunoterapie], una radioterapia fornita di 2 LINAC oltre che di simulatore e planning system [per radioterapie conformazionali], la sede del Registro Tumori della Romagna [ per tutte le ricerche epidemiologiche], la sede della Direzione e del Comitato Scientifico. Strettamente collegati con il centro, grazie ad una rete intranet che assicurerà la rapida trasmissione di dati e la loro elaborazione mediante un sistema esperto connesso al CINECA [Centro Interuniversitario di Calcolo del Nord Est], vi sono i due dipartimenti di Oncologia (Forlì e Rimini) e quello di Oncologia & Ematologia (Ravenna) che, in tal modo, costituiranno la rete oncologica distribuita sul territorio in grado di assicurare da una parte un uniforme trattamento ai residenti romagnoli, dall altra un utilizzo per fini scientifici di un bacino di utenza di 1 milione di abitanti. Vantaggio di questa soluzione è quello di poter utilizzare tutte le facilities e le collaborazioni che in questi anni i tre dipartimenti hanno costruito nelle rispettive sedi ospedaliere senza dover ricorrere a costosi trasferimenti in 28

2 virtù anche di una joint venture, pubblico-privato, fra aziende USL (Ravenna, Rimini, Forlì e Cesena) e lo IOR, con il supporto economico delle Fondazioni delle Casse di Risparmio delle tre provincie. La articolazione dei Programmi di Ricerca Nella primavera del 2000 il Comitato Medico Scientifico, su proposta del suo Coordinatore, individuò sei aree tematiche considerate strategiche per l Istituto e sulle quali la ricerca per gli anni a venire si dovrà sviluppare: Ricerca Traslazionale Ricerca Clinica in senso stretto Ricerche di tipo Epidemiologico e di Educazione Sanitaria Ricerche in campo di Radioterapia e Terapie Radiometaboliche Ricerche in campo Ematologico Ricerche sulle nuove forme di Terapie Palliative Per ciascuna delle aree tematiche venne identificato un coordinatore con il compito di raccogliere i contributi, di nuove idee e di esperienze già avviate, da parte di tutte le unità operative afferenti allo IOR, di comporli in un piano organico discusso e condiviso da tutti, e di proporre al Comitato Scientifico un programma di ricerca da sottoporre al Consiglio di Amministrazione per poter avere il relativo finanziamento. Dopo un lavoro che ha impegnato coordinatori e gruppi di ricerca per tutta l estate e parte dell autunno, si è finalmente in grado di avere il piano di sviluppo che lo IOR intende applicare, a partire dal 2001, nella ricerca oncologica sul nostro territorio. Qui di seguito verranno riassunti, per sommi capi, i punti fondamentali di tali ricerche rimandando, per i dettagli più precisi, al volume sul Piano della Ricerca che verrà editato all inizio del Ricerca Traslazionale E considerata, fra tutte, l area tematica più strategica in quanto grazie ad essa sarà possibile, da subito ma ancor più in un futuro prossimo, proporre e produrre ricerche originali e, sperabilmente, innovative. Per i non addetti ai lavori si intende con questo termine quella ricerca che inizia sul banco del laboratorio biologico e si conclude, sperabilmente, al letto del malato per una sperimentazione clinica controllata. Riteniamo, a giusta ragione, strategica questa area tematica in quanto ci può fornire, di prima mano, notizie fondamentali su nuove associazioni di farmaci, su nuove molecole, su nuovi approcci innovativi alla cura delle neoplasie. Ma c è un altro motivo piuttosto importante che ci fa ritenere questo aspetto della ricerca vitale per noi: a differenza degli altri Istituti Tumori, che si connotano o come a vocazione prevalentemente chirurgica o 29

3 quasi solamente medica, il nostro si caratterizzerà per questo aspetto assolutamente innovativo e certamente di avanguardia. I titoli delle ricerche proposte sono qui riportati: Studio mediante RT-PCR delle micrometastasi nei linfonodi sentinella in pazienti portatori di melanoma maligno Correlazione tra perdita di eterozigosità per 1p E 19q, risposta al trattamento e sopravvivenza nelle neoplasie gliali. Studio preclinico dell attività citotossica di combinazioni di chemioterapici e/o di molecole biologiche sul tumore della vescica Studio preclinico di combinazioni chemioterapiche attive nel carcinoma colorettale Modulazione della espressione di geni coinvolti nel processo apoptotico e regolazione del ciclo cellulare indotta da chemioterapici. Valutazione della malattia minima residua nel midollo e nel prodotto di leucaferesi di pazienti affette da carcinoma della mammella in fase avanzata. Ruolo di marcatori molecolari e del contenuto di DNA come predittori di risposta al trattamento combinato radiochemioterapico nel carcinoma del retto. Caratteristiche biologiche del carcinoma mammario. Attivazione di un controllo di qualità per l espressione dell oncogene c-erbb2 valutata con metodo immunoistochimico. Controllo di qualità del grading istologico nel carcinoma della mammella. Livelli sierici dei fattori di crescita endoteliali in donne sane ed in pazienti con carcinoma mammario (studio casocontrollo). Caratteristiche biologiche del carcinoma colorettale e definizione del loro ruolo quali indicatori prognostici e di risposta al trattamento. Studio di marcatori molecolari da DNA fecale in individui a rischio e con carcinoma colorettale. Analisi dell attività telomerasica in lesioni neoplastiche e preneoplastiche della vescica. Analisi di mutazione in pazienti con sospetta predisposizione ereditaria di tumore della mammella. Protocollo di vaccinazione con Cellule Dendritiche (DC) autologhe pulsate con lisato tumorale o heat shock proteins (hsp) del tumore autologo in pazienti affetti da melanoma o carcinoma renale in fase avanzata. Oxaliplatino, 5-Fluorouracile e radiazioni in protocolli combinati:dalla ricerca sperimentale in vivo su animali alla applicazione clinica. Identificazione su linee cellulari di nuovi approcci terapeutici nelle neoplasie del pancreas esocrino. Espansione ex vivo del sangue del cordone ombelicale per la produzione di cellule progenitrici emopoietiche. Protocollo operativo per lo studio genetico dei carcinomi ereditari della mammella e dell ovaio correlato a mutazioni del gene BCRA1. Studi di farmacocinetica e farmacodinamica correlata alle tossicità extraematologiche principali (neurologica) del Paclitaxel somministrato ad alti dosaggi Studi di farmacocinetica e farmacodinamica dei farmaci somministrati in corso di perfusione ipertermica peritoneale Per la realizzazione di questi programmi di ricerca, la cui durata media è 2 anni, si sono cercate alcune sinergie importanti atte a renderle più facilmente realizzabili: con l Istituto di Oncologia Sperimentale dell Università di Bologna, con il Laboratorio di Oncologia Sperimentale ENEA di Roma, con il Dipartimento di Scienze Chirurgiche e Biologia Molecolare dell Università di Verona, l Istituto di Neuropatologia dell Università di Berlino, l Istituto di Genetica Medica della Università di Ferrara. 30

4 Ricerca Clinica in senso stretto La ricerca clinica è sempre stata uno dei punti di forza delle unità operative afferenti allo IOR; molte di queste ricerche sono ancora attive ed alcune coinvolgono una o più strutture oncologiche della Romagna. L area tematica quindi prende in considerazione quattro tipologie ben distinte di ricerche cliniche: 1. Ricerche cliniche di nuova formulazione frutto della cooperazione ab initio fra tutte le componenti IOR Chemioperfusione intraperitoneale ipertermica dopo chirurgia citoriduttiva in pazienti con interessamento sieroso da neoplasia gastro-intestinale Trattamento con stop flow pelvico delle recidive da neoplasia rettale in pazienti precedentemente sottoposti a radioterapia (pre o postoperatoria) Studio clinico di fase I II sull uso in associazione di Mitomicina C e Raltitrexed nel trattamento di 2a linea delle neoplasie del colon retto metastatiche. Estramustina fosfato + Etoposide orale + Prednisone versus Mitoxantrone + prednisone nel carcinoma della prostata in fase avanzata e ormonorefrattario. Gemcitabina in associazione con Doxorubicina e Taxolo nel trattamento del carcinoma mammario avanzato o metastatico Trattamento di seconda linea nel carcinoma mammario in fase avanzata con Gemcitabina settimanale e Fluorouracile in infusione continua: studio di fase II Combinazione di Gemcitabina e Paclitaxel nel trattamento di seconda linea del carcinoma polmonare a piccole cellule: studio pilota. Docetaxel in associazione con Gemcitabina nel trattamento del carcinoma gastrico localmente avanzato non resecabile o metastatico 2. Ricerche cliniche, monocentriche o pluricentriche, già attivate e in corso di sviluppo e arruolamento di pazienti. Chemioterapia con Epirubicina e Paclitaxel ad alta densità di dose e cellule progenitrici emopoietiche da aferesi o midollari espanse ex vivo come trattamento adiuvante nelle pazienti con neoplasia mammaria e > 10 linfonodi positivi. Chemioterapia con Carboplatino AUC 10 e Paclitaxel ad alte dosi + cellule progenitrici emopoietiche in pazienti con stadio IV NSCLC Studi IBIS di terapia adiuvante nel carcinoma della mammella con fattori biologici prognosticamente sfavorevoli. Studio GITMO-IOR randomizzato di chemioterapia ad alte dosi verso dosi convenzionali come consolidamento nel carcinoma mammario metastatico 3. Ricerche su grandi numeri, a dimensione nazionale o internazionale prevalentemente di terapia adiuvante, in cui le unità operative IOR partecipano singolarmente o come gruppo Studi di chemioterapia adiuvante nel carcinoma mammario promossi dal Gruppo Internazionale facente capo allo IEO Studio europeo randomizzato IT94 di chemioterapia ad alte dosi di salvataggio nel tumore germinale del testicolo Studio europeo randomizzato di intensificazione ad alte dosi verso dosi convenzionali nel SCLC Partecipazione agli studi promossi dall Italian Sarcoma Group su osteosarcoma, soft tissue sarcoma e Ewing sarcoma Partecipazione agli studi nazionali di chemioterapia adiuvante nelle neoplasia del grosso intestino Partecipazione ad uno studio, già programmato a livello nazionale di chemioterapia con gemcitabina in infusione prolungata nel NSCLC del paziente anziano Partecipazione al progetto PITCAP di chemio-radioterapia nel NSCLC 4. Programmi speciali di strategie integrate. Programma di conservazione d organo nel trattamento del carcinoma della vescica 31

5 Ricerche di tipo Epidemiologico e di Educazione Sanitaria Questa area tematica rappresenta uno dei cavalli da battaglia dello IOR. Il Registro Tumori della Romagna è fra i pochissimi, in Italia, che a distanza di diversi anni continua a vivere e a fornire dati essenziali per una corretta programmazione sanitaria; tanto è vero che è, in parte, finanziato dall Assessorato alla Sanità della nostra Regione. Il progetto di educazione sanitaria, in particolare la campagna contro il fumo ha riscosso favori a livello nazionale e internazionale. E notizia di questi giorni l invito rivolto al Dr. Gambi da parte dell Istituto Europeo di Oncologia per una lezione sulle campagne contro il fumo alla presenza del Ministro Veronesi. Il programma tematico si articola in diversi filoni di ricerca: Educazione Sanitaria in senso stretto fondamentalmente incentrata sulle campagne di dissuasione al fumo. Epidemiologia Eziologica, con studi di mortalità in una coorte di agricoltori nella provincia di Forlì-Cesena, Studio di mortalità per cancro del polmone in una coorte di ceramisti di Faenza, studio di coorte di donne con cisti mammaria, studio multicentrico adenomi colorettali (SMAC) Epidemiologia Descrittiva sui dati del Registro Tumori della Romagna (RTRO) Progetti Speciali Associazione Italiana Registri Tumori (AIRT) : Studio sugli indicatori precoci di qualità dei programmi di screening per cancro mammario, Classificazione dei linfomi incidenti secondo i criteri REAL, Confronto di incidenza, morfologia e comportamento dei linfomi NH nei soggetti HIV positivi Epidemiologia dello Screening in Emilia-Romagna: incentrati sullo screenin per il carcinoma mammario e per le neoplasie della cervice uterina. Trials di Screening: studio multicentrico controllato e randomizzato per la valutazione dell efficacia dello screening rettosigmoidoscopico ; Studio di confronto fra diverse politiche di screening per la prevenzione del carcinoma colorettale. Epidemiologia della Diagnosi: Progetto Melanoma con microscopia in epiluminescenza digitale e teleoncologia dermatologica; Studio intervento su un percorso diagnostico terapeutico del paziente dispeptico. Ricerche in campo di Radioterapia e Terapie Radiometaboliche Sin dall esordio della nostra esistenza come IOR la Unità Operativa di Medicina Nucleare di Cesena si è proposta come fiore all occhiello del nostro Istituto. Nel tempo questa esperienza si è andata vieppiù sviluppando e da qualche tempo è stata affiancata, come area di attività e di ricerca, dalla radioterapia convenzionale. E bene ricordare che allla messa a regime dell IRST ci saranno in Romagna 5 strutture di radioterapia mettendoci, finalmente, alla pari con le principali strutture oncologiche nazionali ed europee. Il programma di ricerca si sviluppa fondamentalmente su tre direttive principali: Radioterapia convenzionale in cui vengono proposti due studi principali: Radiochemioterapia con sequenza non convenzionale nel Carcinoma Anaplastico a Piccole Cellule in stadio limitato Radioterapia e chemioterapia con Paclitaxel con funzione radiosensibilizzante nelle recidive pelviche da neoplasia rettale precedentemente non irradiata. Terapia Radiometabolica in cui vengono proposte diverse possibilità di impiego di anticorpi monoclonali in patologie gastrointestinali ed ovariche in pazienti refrattari alle 32

6 chemioterapie convenzionali, ma che, vista anche la considerevole casistica di Gliomi maligni, si è deciso di concentrare su quest ultima patologia gli sforzi di ricerca. Diagnostica Radiometabolica con studi di valutazione della accuratezza diagnostica e di valore predittivo delle diverse tecniche scintigrafiche oggi disponibili. Ricerche in campo Ematologico La costituzione presso l Ospedale di Ravenna di una forte unità operativa di Ematologia ha colmato un vuoto esistente in Romagna. Non si poteva quindi ignorare una così importante realtà; per tale motivo si è, da subito, contattato il Dr. Zaccaria, dirigente di II livello presso il Dipartimento di Oncologia ed Ematologia di Ravenna, che di buon grado ha accettato di collaborare con lo IOR Essendo questo un settore che solo di recente è stato sviluppato in seno allo IOR, tutte le ricerche che qui di seguito vengono riportate sono di nuova ideazione e frutto della stretta collaborazione, anche ideativa, fra i vari centri afferenti. Inoltre, per vocazione laboratoristica consolidata dell Ematologia, buona parte di queste ricerche hanno stretti legami con il gruppo di ricerche traslazionali. Leucemia acuta mieloide dell anziano. Trattamento con Idrossiurea di pazienti altrimenti non trattati. Implicazioni cliniche dei livelli sierici di varie citochine in linfomi non-hodkin e leucemia linfatica cronica. Valutazione dell attivtà telomerasica in sindromi mielodisplastiche e leucemie acute Diagnostica preclinica dell emocromatosi primaria: ricerca e caratterizzazione di mutazioni del gene HFE nel territorio romagnolo Espressione del gene CD38 e mutazioni del gene VH delle immunoglobuline: nuovi fattori prognostici nella Leucemia Linfatica Cronica di tipo B Valutazione dell efficacia in vitro della pentossifillina in colture primarie di Leucemia Linfatica Cronica Ricerche sulle nuove forme di Terapie Palliative In questi anni, lo IOR si è caratterizzato, oltre che per l impulso dato alla ricerca oncologica, anche per un formidabile impegno, sul campo clinico, sociale e del volontariato, in tema di Assistenza Domiciliare. Il modello applicato nelle realtà del territorio romagnolo, dapprima a spese unicamente dello IOR, è stato fatto proprio dalla Regione Emilia-Romagna che con legge apposita l ha adottato e finanziato su tutto il territorio regionale. A questo punto la mission non è finita; l Istituto si è posto il problema ed ha identificato in un filone di ricerca sulle nuove forme di terapia palliativa il nuovo indirizzo su cui investire le proprie risorse. Qui di seguito sono riportati i titoli delle ricerche che, in questo campo, verranno promosse a partire dal 2001: Studio di validazione della scala analgesica WHO: prospettico e randomizzato di confronto fra strategia convenzionale( terapia con oppioidi deboli al fallimento, oppioidi forti) versus terapia con oppiodi forti ab initio. 33

7 Possibilità di utilizzo del PaP Score (Palliative Prognostic Score) come parametro di valutazione dell appropriatezza di trattamenti oncologici specifici in pazienti con neoplasia metastatica avanzata. Possibilità di utilizzo del PaP Score (Palliative Prognostic Score) come parametro di valutazione dell appropriatezza di trattamenti radianti palliativi in pazienti con neoplasia metastatica avanzata in fase terminale. Sperimentazione clinica della Dermorfina: una nuova classe di potenti analgesici peptidici. Studio clinico e di tossicità farmacologica. Cachessia Neoplastica, TNF-α, Interleukina 6, e farmaci progestinici Studio clinico di fase II sull utilizzo del Naloxone nella stipsi da oppiacei. Conclusioni Come si può facilmente dedurre da quanto sopra esposto l identificazione di 6 aree tematiche strategiche per l istituto ha dato i frutti sperati, certamente in questa fase programmatoria e sicuramente in quella esecutiva. Si può dire, e con un certo orgoglio, che questo articolato e corposo programma è il frutto di anni di stretta, leale, affiatata collaborazione fra le tante strutture oncologiche esistenti in Romagna ( sette fra strutture complesse dotate di posti letto per degenza ordinaria e strutture semplici fornite di day hospital e ambulatori) senza che mai si palesassero rivalità e campanilismi. Il merito di questo nuovo assetto, propedeutico alla realizzazione e messa a regime dell IRST, è stato quello di aggregare maggiormente i vari gruppi di ricerca promuovendone la collaborazione reciproca nell intento di costituire un formidabile gruppo di ricerca che si avvarrà di tutti gli operatori (medici, biologi, data manager, infermieri di ricerca) che operano nelle nostre strutture in quanto, in questi anni, si è connaturato in tutti il concetto che non si può erogare una assistenza oncologica di buon livello se non ci si cimenta quotidianamente nella ricerca, sia essa clinica, epidemiologica o di base. 34