Trattamento aggressivo della SM pediatrica? di A. Ghezzi Centro Studi SM, Gallarate

Transcript

1 Trattamento aggressivo della SM pediatrica? Sì di A. Ghezzi Centro Studi SM, Gallarate

2 INFORMAZIONI INTEGRATIVE Angelo Ghezzi onorari come relatore da Biogen, Merck Serono, Novartis, Genzyme, Teva, Almirall consulenza per Merck Serono, Teva, Novartis, Biogen sostegno per la partecipazione a congressi nazionali e internazionali da Bayer-Schering, Biogen-Dompè, Merck Serono, Novartis, Sanofi-Aventis

3 Elementi chiave della diagnosi di SM 1 Diffusione nello spazio e nel tempo 2 Nessuna spiegazione migliore Criteri diagnostici per la sclerosi multipla: revisione 2010 dei criteri di McDonald (Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2010 revisions to the McDonald criteria) Polman CH, Reingold SC, Banwell B, Clanet M, Cohen JA, Filippi M, Fujihara K, Havrdova E, Hutchinson M, Kappos L, Lublin FD, Montalban X, O'Connor P, Sandberg-Wollheim M, Thompson AJ, Waubant E, Weinshenker B, Wolinsky JS. Nuovi elementi di prova e di consenso hanno portato a un'ulteriore revisione dei criteri di McDonald per la diagnosi di sclerosi multipla. L'uso delle immagini per dimostrare la disseminazione nello spazio e nel tempo delle lesioni del sistema nervoso centrale è stato semplificato, e in alcune circostanze la disseminazione nello spazio e nel tempo può essere stabilita con una singola scansione. Queste revisioni semplificano i criteri, ne mantengono sensibilità e specificità diagnostiche, li rendono applicabili nella popolazione, e possono consentire una diagnosi precoce e un utilizzo più uniforme e diffuso. Ann Neurol 2011;69(2): Il documento congiunto della Commissione afferma che il riesame della risonanza magnetica (RM) nella sclerosi multipla (SM) per la disseminazione nello spazio (DIS) è utile anche nei pazienti pediatrici, in particolare in quelli con demielinizzazione acuta che presentano sindrome clinicamente isolata (clinically isolated syndrome, CIS), poiché molti pazienti pediatrici hanno almeno >2 lesioni, molto probabilmente localizzate in 2 delle 4 sedi specificate per il sistema nervoso centrale (SNC), periventricolare, troncoencefalica-infratentoriale, juxtacorticale, midollare. La frequenza delle lesioni midollari nei pazienti pediatrici con SM non è attualmente nota, tuttavia le lesioni midollari dei pazienti pediatrici con SM con sintomi midollari hanno aspetto generalmente simile a quelle degli adulti. In ogni caso, circa il 15% 20% dei pazienti pediatrici colpiti da SM, per lo più di età <11 anni, presenta encefalopatia e deficit neurologici multifocali difficili da differenziare dall encefalomielite acuta disseminata (EAD). I criteri approvati a livello internazionale per la diagnosi di SM pediatrica con un primo attacco EAD-simile richiede la conferma di 2 o più attacchi non EAD-simili, o 1 attacco non-ead seguito un accumulo di lesioni clinicamente silenti. Sebbene i bambini con un primo attacco di sclerosi multipla EAD-simile abbiano una probabilità maggiore rispetto ai bambini con EAD monofasica di presentare 1 o più lesioni non captanti ipointense in T1, 2 o più lesioni periventricolari e assenza di un pattern lesionale diffuso, questi elementi non sono assolutamente discriminatori.

4 SM pediatrica, aggiornamento su diagnosi e gestione maggio 2014 Recensione Criteri dell'international Pediatric Multiple Sclerosis Study Group per le forme pediatriche di sclerosi multipla e delle patologie demielinizzanti immunomediate del sistema nervoso centrale: revisione delle definizioni del 2007 (International Pediatric Multiple Sclerosis Study Group criteria for pediatric multiple sclerosis and immune-mediated central nervous system demyelinating disorders: revisions to the 2007 definitions) Krupp LB, Tardieu M, Amato P, Banwell B, Chitnis T, Dale RC, Ghezzi A, Hintzen R, Kornberg A, Pohl D, Rostasy K, Tenembaum S, Wassmer E; International Pediatric Multiple Sclerosis Study Group. MULTIPLE SCLEROSIS JOURNAL MSJ 1. Encefalomielite acuta disseminata (EAD) pediatrica 2. Sindrome clinicamente isolata (CIS) pediatrica 3. SM pediatrica 4. Neuromielite ottica (NMO) pediatrica Mult Scler 2013;19(10):1261-7

5 SM pediatrica, aggiornamento su diagnosi e gestione maggio 2014 Criteri diagnostici per la SM pediatrica (può essere soddisfatta una delle seguenti condizioni) Due o più episodi clinici del SNC, non encefalopatici (ad esempio, non di tipo EAD) con causa presumibilmente infiammatoria, separati da più di 30 giorni, che interessano più di un'area del SNC Un episodio non encefalopatico tipico della SM, associato a reperti RM coerenti con i criteri di McDonald revisionati nel 2010 per la disseminazione nello spazio (DIS), e in cui un follow-up con RM evidenzi almeno una nuova lesione, captante o meno, compatibile con i criteri per la disseminazione nel tempo (DIT) della SM Un attacco EAD seguito da un episodio clinico non encefalopatico, tre o più mesi dopo la comparsa dei sintomi, associato a nuove lesioni RM che soddisfano i criteri di McDonald revisionati nel 2010 per la DIS Un primo episodio singolo acuto che non soddisfa i criteri EAD e i cui risultati di RM sono coerenti con i criteri di McDonald 2010 riveduti per DIS e DIT (vale solo per i bambini di età 12 anni) >30 giorni Con DIS + DIT >3 mesi Con DIS + DIT + DIS Krupp LB, et al. Mult Scler 2013;19(10):1261-7

6 TRE DOMANDE COMUNI NELLA PRATICA CLINICA 1. Perché considerare la possibilità di utilizzare i farmaci modificanti il decorso della malattia (disease modifying drugs, DMDs) nella SM pediatrica? 2. Sono disponibili dati sull'uso di DMDs nella SM pediatrica? 3. Trattamento aggressivo oppure no?

7 Farmaci modificanti il decorso della malattia (DMDs) nella SM pediatrica 1 I DMDs riducono il tasso di recidiva e la progressione della malattia negli adulti 2 Esistono numerose evidenze su sicurezza, buona tolleranza e utilità dei DMDs nella SM pediatrica 3 Molte motivazioni suggeriscono l'utilità del trattamento immunomodulante nella SM pediatrica 1. Il decorso è RR nella maggior parte dei casi 2. Il tasso di recidiva è alto nelle fasi iniziali della malattia 3. Il tasso di recidiva è correlato a prognosi infausta 4. La progressione è più lenta rispetto agli adulti, ma il livello di disabilità moderata-grave si raggiunge a un'età inferiore 5. Il tempo necessario per passare da disabilità moderata a grave è basso (media 7 anni) rispetto al tempo necessario per sviluppare la disabilità moderata (media 17 anni) 6. Il deficit cognitivo è frequente, con impatto negativo su attività sociali e rendimento scolastico

8 Farmaci modificanti il decorso della malattia (DMDs) nella SM pediatrica 1 I DMDs riducono il tasso di recidiva e la progressione della malattia negli adulti 2 Esistono numerose evidenze su sicurezza, buona tolleranza e utilità dei DMDs nella SM pediatrica 3 Molte motivazioni suggeriscono l'utilità del trattamento immunomodulante nella SM pediatrica 1. Il decorso è RR nella maggior parte dei casi 2. Il tasso di recidiva è alto nelle fasi iniziali della malattia 3. Il tasso di recidiva è correlato a prognosi infausta 4. La progressione è più lenta rispetto agli adulti, ma il livello di disabilità moderata-grave si raggiunge a un'età inferiore 5. Il tempo necessario per passare da disabilità moderata a grave è basso (media 7 anni) rispetto al tempo necessario per sviluppare la disabilità moderata (media 17 anni) 6. Il deficit cognitivo è frequente, con impatto negativo su attività sociali e rendimento scolastico

9 Numero atteso di recidive Aumento del tasso di recidiva nella sclerosi multipla con esordio in età infantile rispetto alla malattia con esordio in età adulta (Increased relapse rate in pediatric-onset compared with adult-onset multiple sclerosis) Gorman MP, Healy BC, Polgar-Turcsanyi M, Chitnis T. Tabella 2. Tasso annualizzato di recidiva in pazienti con esordio di SM in età infantile (Pediatric-Onset MS) e adulta (Adult-Onset MS) Tasso annualizzato di recidiva Epoca di esordio della SM Pediatrica Adulta Pediatric-Onset MS Adult-Onset MS p Value Caratteristiche Globale Incluso il primo attacco 1,40 0,65 <.001 a Escluso il primo attacco 1,13 0,40 <.001 a Pretrattamento Incluso il primo attacco 2,76 1,78.01 a Escluso il primo attacco 1,20 0,57.01 a Post-trattamento 1,12 0,35 <.001 a Attacchi trattati con steroidi, 78,7 59,1 <.001 b % Attacchi confermati dalla visita di un medico, % Primo intervallo tra attacchi, mediana, mesi 72,2 63,0.1 b 5,6 13,8 <.001 c Tempo, gg Figura. Numero cumulativo di molteplici recidive di SM (escluso la prima recidiva). Arch Neurol 2009;66(1):54-9

10 Le recidive sono correlate a una prognosi infausta Autori Endpoint Fattori prognostici Boiko, et al. Decorso CP2 Tasso di recidiva >0,6 Ghezzi, et al. disabilità >8 anni EDSS dopo il primo anno N. di recidive nei primi 2 anni Decorso progressivo Simone et al. EDSS 4 Breve intervallo tra il I e il II attacco Coinvolgimento del sistema sfinterico all esordio Decorso CP2 CP2 Primo intervallo fra gli attacchi <1 anno N. di recidive nei primi 2 anni Gusev, et al. EDSS 3 Sesso (femmine meglio dei maschi) Mikaeloff, et al. punteggio di gravità Sesso (maschi meglio delle femmine) Primo intervallo fra gli attacchi Alterazione mentale Decorso progressivo Criteri RM Renoux, et al. EDSS 4, 6, 7 Decorso progressivo N. di recidive

11 Farmaci modificanti il decorso della malattia (DMDs) nella SM pediatrica 1 I DMDs riducono il tasso di recidiva e la progressione della malattia negli adulti 2 Esistono numerose evidenze su sicurezza, buona tolleranza e utilità dei DMDs nella SM pediatrica 3 Molte motivazioni suggeriscono l'utilità del trattamento immunomodulante nella SM pediatrica 1. Il decorso è RR nella maggior parte dei casi 2. Il tasso di recidiva è alto nelle fasi iniziali della malattia 3. Il tasso di recidiva è correlato a prognosi infausta 4. La progressione è più lenta rispetto agli adulti, ma il livello di disabilità moderata-grave si raggiunge a un'età inferiore 5. Il tempo necessario per passare da disabilità moderata a grave è basso (media 7 anni) rispetto al tempo necessario per sviluppare la disabilità moderata (media 17 anni) 6. Il deficit cognitivo è frequente, con impatto negativo su attività sociali e rendimento scolastico

12 Tempo ed età per lo sviluppo di disabilità lieve, rispetto alla SM dell'adulto (Adult Onset Multiple Sclerosis, AOMS) AUTORI intervallo PED-SM AO-SM età PED-SM AO-SM Boyko, et al. 16,0 + 8,3 7,7 Simone, et al. 22,2 10,8 31, ,4 41,2 Renoux, et al. 20,0 8,1 34,6 + 11,9 10,0 44,6 Deryck, et al. 10,8 Media 17,0 8,9 33,1 42,9 + 9,1 9,2 tempo più lungo età inferiore

13 Tempo ed età per lo sviluppo di disabilità grave di grado 6 nell'indice EDSS, rispetto alla SM dell'adulto (AOMS) AUTORI disabilità grave intervallo PED-MS AO-MS disabilità grave età PED-MS AO-MS Boyko, et al. 19,1 14,9 + 4,2 Simone, et al. Renoux, et al. 28,9 + 8,4 19,7 42,2 12,6 54,8 Deryck, et al. 24,5 + 6,3 18,2 24,2 + 6,6 17,6 tempo più lungo età inferiore

14 Tempo intercorso da disabilità lieve a grave, nella SM pediatrica rispetto alla SM dell'adulto (AOMS) Tutti gli studi PED-MS intervallo AO-MS Disabilità lieve (anni) 17,0 8,9 Disabilità grave (anni) 24,2 17,6 Intervallo da lieve a grave (anni) 7,2 8,7

15 Farmaci modificanti il decorso della malattia (DMDs) nella SM pediatrica 1 I DMDs riducono il tasso di recidiva e la progressione della malattia negli adulti 2 Esistono numerose evidenze su sicurezza, buona tolleranza e utilità dei DMDs nella SM pediatrica 3 Molte motivazioni suggeriscono l'utilità del trattamento immunomodulante nella SM pediatrica 1. Il decorso è RR nella maggior parte dei casi 2. Il tasso di recidiva è alto nelle fasi iniziali della malattia 3. Il tasso di recidiva è correlato a prognosi infausta 4. La progressione è più lenta rispetto agli adulti, ma il livello di disabilità moderata-grave si raggiunge a un'età inferiore 5. Il tempo necessario per passare da disabilità moderata a grave è basso (media 7 anni) rispetto al tempo necessario per sviluppare la disabilità moderata (media 17 anni) 6. Il deficit cognitivo è frequente, con impatto negativo su attività sociali e rendimento scolastico

16 Banwell, et al. (2005) 10 soggetti EOMS (EDSS 1,0 3,0) il deterioramento cognitivo si verifica nei bambini colpiti da SM e il rischio maggiore interessa quelli che presentano una maggiore durata della malattia ed esordio della SM a un'età inferiore deficit: funzioni esecutive, velocità di elaborazione, memoria operativa di conseguenza basso livello funzionale nelle attività correlate al rendimento scolastico MacAllister, et al. (2005) 37 soggetti, età media 14,8 anni 13/37 (35%) con deficit cognitivo grave, 22/37 (59%) con prestazioni compromesse in almeno un test. 13/37 (35%) richiedono assistenza a scuola funzioni compromesse: attenzione, linguaggio correlazione con EDSS, recidive, età di esordio, durata della malattia Amato, et al. (2008,2009) 63 soggetti SM, 57 controlli FUNZIONI COGNITIVE 8% con QI molto basso (<70), 31% con deficit cognitivo (insuccesso in almeno 3 test), 53% con insuccesso in 2 test maggiore frequenza di deterioramento cognitivo dopo 2 anni di follow-up

17 Il deterioramento cognitivo nei bambini e negli adolescenti con sclerosi multipla: i risultati di uno studio statunitense (Cognitive impairment occurs in children and adolescents with multiple sclerosis: results from a United States network) Julian L, Serafin D, Charvet L, Ackerson J, Benedict R, Braaten E, Brown T, O'Donnell E, Parrish J, Preston T, Zaccariello M, Belman A, Chitnis T, Gorman M, Ness J, Patterson M, Rodriguez M, Waubant E, Weinstock-Guttman B, Yeh A, Krupp LB; Network of Pediatric MS Centers of Excellence. Abstract Prendendo in esame il più grande campione studiato fino ad oggi abbiamo misurato le funzioni cognitive dei bambini e degli adolescenti colpiti da sclerosi multipla pediatrica (n = 187), nonché quelli con sindrome clinicamente isolata (n = 44). I partecipanti sono stati arruolati consecutivamente in sei centri statunitensi di eccellenza per la sclerosi multipla pediatrica. I partecipanti avevano un età media di 14,8 ± 2,6 anni e una durata media della malattia di 1,9 ± 2,2 anni. Il totale di 65 (35%) bambini con sclerosi multipla e 8 (18%) con sindrome clinicamente isolata soddisfaceva i criteri per il deterioramento cognitivo. Le aree più frequentemente coinvolte erano la coordinazione fine-motoria (54%), l'integrazione viso-motoria (50%) e l'elaborazione accelerata delle informazioni (35%). La diagnosi di sclerosi multipla (odds ratio = 3,60, intervallo di confidenza = 107, 12,36, p = 0,04) e la disabilità neurologica complessiva (odds ratio = 1,47, intervallo di confidenza = 1,10, 2,10, p = 0,03) erano gli unici fattori predittivi indipendenti di deterioramento cognitivo. Il deficit cognitivo può manifestarsi precocemente in questi pazienti e il riconoscimento tempestivo è fondamentale per la loro cura. J Child Neurol 2013;28(1):102-7

18 TRE DOMANDE COMUNI NELLA PRATICA CLINICA 1. Perché considerare la possibilità di utilizzare i farmaci modificanti il decorso della malattia (DMDs) nella SM pediatrica? 2. Sono disponibili dati sull'uso di DMDs nella SM pediatrica? 3. Trattamento aggressivo oppure no?

19 Il trattamento della sclerosi multipla pediatrica Molti studi osservazionali forniscono dati sulla sicurezza e la tollerabilità sull'efficacia Due recenti documenti congiunti hanno esaminato da un nei pazienti con SM pediatrica punto di vista critico l'esperienza del trattamento con DMDs nella SM pediatrica e delineato le migliori strategie La gestione della sclerosi multipla nei bambini: un punto di vista europeo (The management of multiple sclerosis in children: a European view) Ghezzi A, Banwell B, Boyko A, Amato MP, Anlar B, Blinkenberg M, Boon M, Filippi M, Jozwiak S, Ketelslegers I, Kornek B, Lim M, Lindstrom E, Nadj C, Neuteboom R, Rocca MA, Rostasy K, Tardieu M, Wassmer E, Catsman-Berrevoets C, Hintzen R. Mult Scler 2010;16(10): Dichiarazione di consenso: valutazione di terapie nuove ed esistenti per la sclerosi multipla pediatrica (Consensus statement: evaluation of new and existing therapeutics for pediatric multiple sclerosis) Chitnis T, Tenembaum S, Banwell B, Krupp L, Pohl D, Rostasy K, Yeh EA, Bykova O, Wassmer E, Tardieu M, Kornberg A, Ghezzi A; International Pediatric Multiple Sclerosis Study Group. Mult Scler 2012;18(1):116-27

20 Tasso annualizzato di recidiva Tasso annualizzato di recidiva Terapia con interferone beta-1a sottocutaneo nella sclerosi multipla pediatrica: uno studio retrospettivo (Subcutaneous interferon beta-1a in pediatric multiple sclerosis: a retrospective study) Tutti i pazienti, indipendentemente dalla durata dell osservazione Pazienti con almeno 6 mesi di osservazione sia pre- sia post-ifn -1a sc Tenembaum SN, Banwell B, Pohl D, Krupp LB, Boyko A, Meinel M, Lehr L, Rocak S, Cantogno EV, Moraga MS, Ghezzi A; REPLAY Study Group. J Child Neurol 2013;28(7): pazienti trattati prima dei 18 anni di età Preinizio trattamento (n = 296) Durante il trattamento (n = 296) Dalla fine del trattamento alla fine dell osservazione (n = 95) Preinizio trattamento (n = 194) Durante il trattamento (n = 194) Dalla fine del trattamento alla fine dell osservazione (n = 64) Significativa riduzione del tasso di recidiva Prima iniezione sc di IFN -1a Assenza di eventi avversi rilevanti/gravi Prima dell inizio di IFN -1a sc Età all inizio della terapia con Interferone -1a sottocutaneo Durante il trattamento con IFN -1a sc Dalla fine del trattamento con IFN -1a sc alla fine dell osservazione <12 anni (n = 52) a da 12 a <18 anni (n = 255) a Totale (n = 307) a Pazienti con >1 evento predefinito b 31 (59,6) 137 (53,7) 168 (54,7) Categorie di interesse degli eventi avversi Reazione al sito di iniezione 11 (21,2) 74 (29,0) 85 (27,7) Sintomi simil-influenzali 14 (26,9) 61 (23,9) 75 (24,4) Affezioni epatiche 8 (15,4) 36 (14,1) 44 (14,3) Patologie del sangue (ad esempio, trombocitopenia, leucopenia, anemia) 2 (3,8) 12 (4,7) 14 (4,6) Reazioni allergiche (ad esempio, rash, orticaria, anafilassi) 1 (1,9) 4 (1,6) 5 (1,6) Epilessia e disturbi convulsivi 1 (1,9) 4 (1,6) 5 (1,6) Disfunzioni tiroidee 1 (1,9) 2 (0,8) 3 (1,0) Patologie autoimmuni 0 (0,0) 2 (0,8) 2 (0,7) Patologie ossee/epifisarie e cartilaginee 1 (1,9) 1 (0,4) 2 (0,7) Infezioni gravi 0 (0,0) 2 (0,8) 2 (0,7) Patologie maligne 1 (1,9) c 0 (0,0) 1 (0,3)

21 TRE DOMANDE COMUNI NELLA PRATICA CLINICA 1. Perché considerare la possibilità di utilizzare i farmaci modificanti il decorso della malattia (DMDs) nella SM pediatrica? 2. Sono disponibili dati sull'uso di DMDs nella SM pediatrica? 3. Trattamento aggressivo oppure no?

22 insuccesso terapeutico Sviluppo di recidive nonostante il trattamento Nuove lesioni RM Scarsa ripresa dopo una recidiva Progressione della malattia malattia molto attiva

23 Tasso di recidiva Tasso di recidiva Tasso di recidiva Circa il 30% dei casi di SM pediatrica non risponde adeguatamente ai farmaci di prima linea IFNB 1a 30 ug IFNB ad alta dose/frequenza GA Prima Seconda 30% 64% 36% Ghezzi A, et al. Neurol Sci 2009;30(3):193-9 Terza Quarta Nessun cambiamento Abbandono Bassa tolleranza o mancata compliance Avanzamento della malattia Yeh, et al. Arch Neurol;68:473

24 È meglio cambiare o aumentare? Incremento di natalizumab o switch tra immunomodulatori nella sclerosi multipla recidivante (Escalation to natalizumab or switching among immunomodulators in relapsing multiple sclerosis) Prosperini L, Giannì C, Leonardi L, De Giglio L, Borriello G, Galgani S, Pozzilli C, Gasperini C. Mult Scler 2012;18(1):64-71 Tabella 2. Percentuale (%) di pazienti senza attività di malattia a 12 e 24 mesi dall inizio della terapia di seconda linea Assenza di recidive 12 mesi 24 mesi Assenza di progressione secondo l EDSS 12 mesi 24 mesi Assenza di attività RM 12 mesi 24 mesi Assenza di attività di malattia 12 mesi 24 mesi Rischio relativo (IC al 95%) Differenze (IC al 95%) Valore p I valori p in grassetto sono quelli significativi dopo la correzione di Bonferroni (p 0,00625). ESC, gruppo di strategia con incremento (escalating strategy group); SWI, gruppo di strategia con switch (switching strategy group); RM, risonanza magnetica; EDSS, expanded disability status scale.

25 TERAPIA DI SECONDA LINEA Natalizumab Mitoxantrone Ciclofosfamide Rituximab Fingolimod Daclizumab

26 Natalizumab: casi clinici Trattamento con natalizumab nella sclerosi multipla pediatrica: un caso clinico (Natalizumab treatment in pediatric multiple sclerosis: a case report) Carico delle lesioni Uso del natalizumab nella sclerosi multipla pediatrica (Natalizumab use in pediatric multiple sclerosis) Huppke P, Stark W, Zürcher C, Huppke B, Brück W, Gärtner J. Background: natalizumab è un anticorpo monoclonale diretto contro l'integrina α approvato per il trattamento della sclerosi multipla recidivante-remittente (RRSM) nei pazienti adulti. Obiettivo: determinare la sicurezza, l efficacia e la tollerabilità dell uso di natalizumab nei pazienti pediatrici colpiti da SM. Disegno: casi clinici. Ambiente: Centro per la SM in età infantile e negli adolescenti, Göttingen, Germania. Pazienti: tre pazienti pediatrici con RRSM con scarsa risposta ad altre terapie immunomodulanti o che manifestavano effetti avversi intollerabili. Interventi: natalizumab somministrato ogni 4 settimane a un dosaggio di 3 5 mg/kg di peso corporeo. Principali misure di outcome: risonanza magnetica cranica (RM) prima del trattamento e successivamente ogni 6 mesi. Risultati: durante i 24, 16 e 15 mesi di trattamento, non si sono verificate recidive nei 3 pazienti pediatrici; tutti hanno segnalato un significativo miglioramento della qualità di vita. La RM di follow-up non ha mostrato nuove lesioni ponderate in T2 o lesioni captanti il gadolinio. Non si sono osservati eventi avversi quando il dosaggio è stato aggiustato in base al peso corporeo. Conclusioni. Il trattamento con natalizumab è stato efficace e ben tollerato nei nostri pazienti pediatrici con RRSM che non rispondevano agli iniziali trattamenti immuno-modulanti. Pertanto, si tratta di una promettente terapia di seconda linea per i pazienti pediatrici colpiti da RRSM. Arch Neurol 2008;65(12): Recidive T2 Gd+ Paziente 3 Interferone beta-1a EDSS Paziente 2 Gd+ Paziente 1 Azatioprina Interferone beta-1a Interferone beta-1a Glatiramer acetato Natalizumab Natalizumab nella sclerosi multipla pediatrica e implicazioni di servizio (Natalizumab in paediatric multiple sclerosis and service implication) Appleton RE, Boggild M. Dev Med Child Neurol 2009;51(9):758-9 Il trattamento con farmaci modificanti la malattia per evitare ulteriori ricadute è stato discusso con il neurologo principale specialista in sclerosi multipla (MB) preso il centro di neuroscienze locale. Il glatiramer acetato è stato avviato a 11 anni di età. Il bambino è stato seguito nella clinica neurologia pediatrica e dallo specialista e dall infermiere specializzato del centro di neuroscienze per adulti. Due recidive si sono verificate 1 e 5 mesi dopo l'introduzione di glatiramer acetato e la terza 13 mesi più tardi nel tronco cerebrale e nel midollo cervicale. Il glatiramer acetato è stato interrotto e 2 mesi più tardi (età 13 anni) è stato avviato il trattamento per via endovenosa mensile con infusioni di natalizumab (300 mg). Il paziente ha ricevuto natalizumab per 15 mesi e non ha registrato ulteriori ricadute. L'esame neurologico è normale e il bambino frequenta una scuola ordinaria. La RM cerebrale mostra un miglioramento rispetto alla scansione pretrattamento al basale e nessuna nuova lesione. Anni prima e dopo il trattamento con natalizumab Figura 1. Decorso clinico, trattamento e attività della malattia. L'asse x indica gli anni prima e dopo l'inizio del trattamento con natalizumab. Il segno più indica una ricaduta; i numeri in un quadrato, il numero totale di lesioni iperintense nuove o allargate in T2 e i numeri in un cerchio, il numero di lesioni captanti il gadolinio. LETTERA ALL EDITORE Il trattamento con natalizumab nella sclerosi multipla pediatica: un caso di induzione, de-incremento e incremento (Natalizumab treatment in paediatric multiple sclerosis: a case of induction, de-escalation and escalation) Eur J Neurol 2010;17(11):e105 Figura 1. Evoluzione dell attività della malattia. EDDS, Expanded Disability Scale Score; IFN-β: interferone-beta; T2, numero di lesioni in T2; Gd, numero di lesioni captanti il gadolinio; NAB, anticorpi neutralizzanti contro l IFN- β.

27 Natalizumab: classe IV di evidenza 2010 Sicurezza ed efficacia di natalizumab in bambini con sclerosi multipla (Safety and efficacy of natalizumab in children with multiple sclerosis) Ghezzi A, Pozzilli C, Grimaldi LM, Brescia Morra V, Bortolon F, Capra R, Filippi M, Moiola L, Rocca MA, Rottoli M, Sarchielli P, Zaffaroni M, Comi G. Neurology 2010;75(10):912-7 Metodi: diciannove pazienti pediatrici con SM (età media 14,6 ± 2,2 anni, numero medio di attacchi 5,2 ± 1,8 durante la fase di pretrattamento di 27,7 ± 19,7 mesi, indice EDSS mediano pretrattamento 2,5, intervallo 1,0 5,0) sono stati trattati con natalizumab a un dosaggio di 300 mg ogni 28 giorni. Dopo l inizio del trattamento, i pazienti sono stati rivalutati clinicamente ogni mese. La RM cerebrale è stata effettuata al basale e ogni 6 mesi. Risultati: i pazienti hanno ricevuto una media di 15 infusioni (intervallo 6 26). Un peggioramento transitorio reversibile dei sintomi preesistenti si è manifestato in 1 soggetto e a seguito della prima infusione. Tutti i pazienti sono rimasti liberi da recidive durante tutto il periodo di follow-up. L indice EDSS mediano si è ridotto da 2,5 a 2,0 all ultima visita (p <0,001), L indice EDSS è rimasto stabile in 5 casi, è diminuito di almeno 0,5 punti in 6 casi ed è diminuito di almeno 1 punto in 8 casi. Al basale, il numero medio di lesioni captanti il gadolinio era di 4,1 (intervallo 1 20). Durante il follow-up non sono state rilevate lesioni captanti il gadolinio (p = 0,008); 3 pazienti hanno sviluppato nuove lesioni visibili in T2 alla scansione del mese 6, ma il numero generale di lesioni in T2 è rimasto stabile durante il successivo follow-up. Effetti collaterali temporanei e lievi si sono verificati in 8 pazienti. Classificazione dell evidenza: questo studio fornisce prove di classe IV che natalizumab per via IV a 300 mg assunto una volta ogni 28 giorni riduce l indice EDSS nei pazienti pediatrici con SM in un periodo medio di 15,2 mesi. Conclusioni: natalizumab è stato ben tollerato in tutti i soggetti. Una potente soppressione dell attività della malattia è stata osservata in tutti i soggetti durante il follow-up. Natalizumab nei pazienti pediatrici con sclerosi multipla (Natalizumab in pediatric multiple sclerosis patients) Yeh EA, Weinstock-Guttman B. 24 casi età media: 14 anni Ther Adv Neurol Disord 2010;3(5): % stabile in relazione ai dati RM/parametri clinici, follow-up a 1,5 anni

28 Sicurezza ed efficacia di natalizumab in bambini con sclerosi multipla (Safety and efficacy of natalizumab in children with multiple sclerosis) Ghezzi A, Pozzilli C, Grimaldi LM, Brescia Morra V, Bortolon F, Capra R, Filippi M, Moiola L, Rocca MA, Rottoli M, Sarchielli P, Zaffaroni M, Comi G. Nessuna recidiva durante tutto il follow-up (p <0,001): solo 1 soggetto ha continuato ad aggravarsi durante la prima infusione Neurology 2010;75(10):912-7 Metodi: diciannove pazienti pediatrici con SM (età media 14,6 ± 2,2 anni, numero medio di attacchi 5,2 ± 1,8 durante la fase di pretrattamento di 27,7 ± 19,7 mesi, indice EDSS mediano pretrattamento 2,5, intervallo 1,0 5,0) sono stati trattati con natalizumab a un dosaggio di 300 mg ogni 28 giorni. Dopo l inizio del trattamento, i pazienti sono stati rivalutati clinicamente ogni mese. La RM cerebrale è stata effettuata al basale e ogni 6 mesi. Risultati: i pazienti hanno ricevuto una media di 15 infusioni (intervallo 6 26). Un peggioramento transitorio reversibile dei sintomi preesistenti si è manifestato in 1 soggetto e a seguito della prima infusione. Tutti i pazienti sono rimasti liberi da recidive durante tutto il periodo di follow-up. L indice EDSS mediano si è ridotto da 2,5 a 2,0 all ultima visita (p <0,001), L indice EDSS è rimasto stabile in 5 casi, è diminuito di almeno 0,5 punti in 6 casi ed è diminuito di almeno 1 punto in 8 casi. Al basale, il numero medio di lesioni captanti il gadolinio era di 4,1 (intervallo 1 20). Durante il follow-up non sono state rilevate lesioni captanti il gadolinio (p = 0,008); 3 pazienti hanno sviluppato nuove lesioni visibili in T2 alla scansione del mese 6, ma il numero generale di lesioni in T2 è rimasto stabile durante il successivo follow-up. Effetti collaterali temporanei e lievi si sono verificati in 8 pazienti. Classificazione dell evidenza: questo studio fornisce prove di classe IV che natalizumab per via IV a 300 mg assunto una volta ogni 28 giorni riduce l indice EDSS nei pazienti pediatrici con SM in un periodo medio di 15,2 mesi. Conclusioni: natalizumab è stato ben tollerato in tutti i soggetti. Una potente soppressione dell attività della malattia è stata osservata in tutti i soggetti durante il follow-up pre- 4,1 post- 3 2,6 1,9 0,1 0 RR EDSS Gd + Riduzione dell'indice EDSS medio, da 2,6 1,0 a 1,9 1,0 (p <0,001) Con punteggio di almeno 0,5 in 6 punti, e di almeno 1 in 8 punti Nessuna lesione Gd+ durante il periodo di follow-up (RM ogni 6 mesi) (p = 0,008) punteggi pre- (1) e post- (2) trattamento

29 Pazienti liberi da attività SM (%) Documento di ricerca Natalizumab in bambini con sclerosi multipla: risultati in una coorte di 55 casi (Natalizumab in pediatric multiple sclerosis: results of a cohort of 55 cases) Attività clinica Attività RM Clinica + RM Abstract n a rischio follow-up (mesi) Figura 1. Stime di Kaplan-Meier per la percentuale di pazienti liberi da attività di malattia dal punto di vista clinico, RM e combinato (clinico + RM). SM: sclerosi multipla. Background: sono disponibili informazioni limitate sull uso del natalizumab (NA) nei pazienti pediatrici con sclerosi multipla (ped-sm). Obiettivi: lo scopo dello studio era descrivere gli effetti a lungo termine di NA in una grande coorte di pazienti con ped-sm attiva. Metodi: i pazienti con ped-sm definita sono stati trattati con NA se nell anno precedente avevano manifestato almeno due recidive o una recidiva severa con remissione incompleta sotto trattamento immunomodulante, o almeno due recidive e nuove lesioni RM indipendentemente dal trattamento. Risultati: lo studio ha riguardato 55 pazienti (età media: 14,4 anni, media di recidive: 4,4, media di durata della malattia pretrattamento: 25,5 mesi). Hanno ricevuto una media di 26 infusioni. Tre recidive si sono verificate durante il follow-up, una paziente di sesso femminile ha continuato a manifestare deterioramento cognitivo. Il punteggio medio all EDSS si è ridotto da 2,7 a 1,9 all ultima visita (p <0,001). Durante il follow-up la maggioranza dei pazienti è risultata libera da attività RM. Lievi e transitori eventi avversi si sono verificati in 20 pazienti. Lievi anormalità ematologiche sono state osservate in 7 pazienti. Anticorpi anti-jvc sono stati riscontrati in 20 pazienti su 51 testati. Conclusioni: NA è stato ben tollerato da tutti i pazienti. Una forte soppressione dell attività di malattia è stata osservata nella maggioranza dei pazienti durante il follow-up.

30 Tabella 3. Eventi clinici ed ematologici avversi riscontrati durante il periodo di osservazione Eventi clinici avversi Numero Mal di testa 10 Patologie delle alte vie respiratorie (tosse, congestione nasale, faringite, tonsillite) Vertigini 5 Patologie gastrointestinali (diarrea, nausea, dolore addominale) Edema, prurito, dermatite 5 Herpes zoster 4 Irrequietezza 2 Infezioni delle vie urinarie 2 Affaticamento 2 Cisti ovariche 1 Cisti sacrali 1 Depressione 1 Tachicardia 1 Eventi avversi del sangue Leucocitosi 8 Proteinuria 1 Anemia 1 Iperbilirubinemia 1 7 5

31 Anticorpi anti-jcv Gli anticorpi anti-jvc sono stati riscontrati nel 39% dei casi JVC +: 20 casi <24 mesi: 10 casi 24 mesi: 10 casi 7 hanno proseguito con il NA 3 hanno sospeso il NA: 2 stabili 1 ha continuato a peggiorare 7 hanno proseguito con il NA 3 hanno sospeso il NA: 2 hanno ripreso il NA 1 è passato al GA

32 Due recenti studi sull'uso di natalizumab in pazienti pediatrici Articolo originale Uso di natalizumab in pazienti pediatrici con sclerosi multipla recidivante-remittente (Natalizumab use in pediatric patients with relapsing-remitting multiple sclerosis) Tabella 3. Recidive, dati di RM e attività di malattia nell anno precedente e nell anno successivo l inizio dell assunzione di natalizumab. Anno precedente il trattamento/ basale (n = 8) a Dopo 1 anno di trattamento (n = 8) a Pazienti con recidive Numero totale di recidive Tasso mediano annualizzato di recidiva Basale 6 mesi 12 mesi Media annualizzata di recidive Lesioni Gd+ (n = 8) Si No Paziente a Solo pazienti che hanno completato 1 anno di trattamento. Figura 1. Modificazioni nel tempo dell EDSS relative agli 8 pazienti che hanno assunto natalizumab per 12 mesi.

33 n di nuove lesioni in T2 all anno n di lesioni captanti di gadolinio Paziente n Terapia con natalizumab nella sclerosi multipla pediatrica molto attiva (Natalizumab therapy for highly active pediatric multiple sclerosis) Recidiva Durata dei vari trattamenti Tempo senza trattamento specifico, a parte i corticosteroidi JAMA Neurol 2013;70(4): Prima della terapia con NA Durante laterapia con NA Prima della terapia con NA Durante laterapia con NA Prima della terapia con NA Durante laterapia con NA Prima della terapia con NA Durante laterapia con NA n di mesi prima della terapia con NA n di mesi durante la terapia con NA Figura 1. Reperti clinici prima e durante la terapia con natalizumab (NA). Per l analisi del tasso di recidiva annualizzato (ARR) pe 18 pazienti, il numero medio (SD) di mesi prima e durante la terapia NA era di 17 (10) e 19,5 (11,6) rispettivamente. Per l analisi dell indice EDSS per 20 pazienti, il numero medio (SD) di mesi prima e durante la terapia NA era di 18 (10) e 20 (13) rispettivamente. Per l analisi del numero di nuove lesioni in T2 all anno mediante RM per 10 pazienti il numero medio (SD) di mesi prima e durante la terapia NA era di 11 (7) e 25 (16) rispettivamente. Per l analisi del numero di lesioni in T2 captanti il gadolinio mediante RM per 13 pazienti, il numero medio (SD) di mesi prima e durante la terapia NA era di 16 (9,6) e 21 (14,5) rispettivamente. La linea orizzontale in ciascuna casella indica la mediana, mentre i bordi superiore e inferiore della casella segnano il 75 e il 25 percentile, rispettivamente. I segni sopra e sotto la casella si estendono fino al dato più estremo, che non è più di 1,5 volte l intervallo interquartile dalla casella. I rombi aperti sono i valori fuori portata che superano di 1,5 volte l intervallo interquartile. Figura 2. Decorso clinico di pazienti pediatrici con sclerosi multipla prima e durante la terapia con natalizumab (NA). Il numero dei pazienti è visibile a sinistra del pannello. *Il paziente 17 ha ricevuto interferone beta (IFN) più metilprednisolone (MP) per via intravenosa ogni 3 mesi. GA indica glatiramer acetato.

34 Eventi avversi Gli eventi avversi sono stati riscontrati in 10 dei 20 pazienti (50%): mal di testa (4 pazienti), astenia lieve (3 pazienti), astenia grave (1 paziente), prurito (1 paziente), infezioni delle vie aeree superiori (2 pazienti), infezioni delle vie urinarie (1 paziente), orchite (1 paziente), flemmone della guancia (1 paziente), edema laringeo (1 paziente), e anafilassi (1 paziente). Va sottolineato, in ogni caso, che le succitate infezioni hanno riguardato solo 2 pazienti: un paziente (maschio) ha sviluppato, in maniera consecutiva, tonsillite, 3 infezioni delle vie urinarie, orchite, e flemmone della faccia (infammazione faciale diffusa conseguente ad un trauma minore), durante la terapia, l altro paziente ha sofferto di sinusite ricorrente. Tutti i casi di infezione si sono risolti completamente dopo trattamento antibiotico sistemico. Il paziente con edema laringeo, dovuto secondo noi a reazione di ipersensibilità non correlata ad anticorpi neutralizzanti, ha risposto adeguatamente alla terapia steroidea. Risultati di laboratorio anomali Risultati di laboratorio anomali sono stati riscontrati in 8 dei 20 pazienti (40%). Anemia lieve si è verificata in 4 dei 20 pazienti (20%), innalzamento transitorio degli enzimi epatici è stato osservato in 2 dei 20 pazienti (10%), e iperbilirubinemi riscontrata in 2 pazienti su 16 (12,5%). Su 19 pazienti, 3 (15,8%) hanno sviluppato lieve leucocitosi. Si è avuta a disposizione la conta differenziale dei globuli bianchi per 16 pazienti, mostrando una linfocitosi relativa in 4 pazienti (25%), ed eosinofilia in 1 paziente (6,3%). Linfociti atipici, policromasia e anisocitosi sono stati rilevati in 2 pazienti (12,5). Delle 22 anomalie di laboratorio discusse, 13 (59,1) si sono manifestate nei primi 3 mesi di trattamento, 3 (13,6%) entro il primo anno, e 6 (27,3) dopo 1 anno o più. Quattro alterazioni (18,2%) erano ancora presenti all ultima visita. Tutte le alterazioni di laboratorio sono state classificate come lievi. Stato degli anticorpi anti-jvc Su 13 pazienti, 5 (38,5%) sono risultati sieropositivi per gli anticorpi anti JVC (con l uso di STRATIFY JVC).

35 TERAPIA DI SECONDA LINEA Natalizumab Mitoxantrone Ciclofosfamide Rituximab Fingolimod Daclizumab

36 Mitoxantrone Follow-up a lungo termine di pazienti pediatrici trattati con mitoxantrone per la sclerosi multipla (Long-term follow-up of pediatric patients treated with mitoxantrone for multiple sclerosis) Kornek B, Bernert G, Rostasy K, Mlczoch E, Feucht M, Prayer D, Vass K, Seidl R. Neuropediatrics 2011;42(1):7-12 Tabella 1. Caratteristiche dei pazienti paziente1 paziente 2 paziente 3 paziente 4 Sesso Età all esordio della SM, anni Età all inizio della terapia con MX, anni Trattamento precedente alla terapia con MX Durata del follow-up, anni Trattamento dopo terapia con MX Prima del MX Protocollo MX Numero di attacchi EDSS Durata della malattia, anni Regime di tattamento Dosaggio Numero totale di dosi Durata del trattamento, mesi Nell anno precedente l inizio del trattamento con MX Nell anno dopo l inizio del trattamento con MX Nell anno successivo al completamento del MX Prima del MX (recidive/ remissioni) 1 anno dall inizio del MX 1 anno dopo la sospensione del MX Paziente 1 1,8 Mantenimento 8 10 mg/m 2 q 3 mesi ,5/na 2,5 2 Paziente 2 0,5 Induzione 12 mg/m 2 q 3 settimane 3 1, /na 1 1 Induzione 12 mg/m 2 q 3 settimane 3 1, ,5/2 2 2 Singola dose 12 mg/m 2 1 Paziente 3 0,7 Induzione 12 mg/m 2 mensile (1) 0 0 3,5/0 1,5 1,5 Paziente 4 0,4 Induzione 9,3 mg/m 2 q 3 settimane 2 0,8 2 (1) 1 1 6,5/na 1,5 1,5 Mantenimento 12 mg/m 2 q 8 12 settimane ,5/1,5 0 1 Singola dose 5 10 mg/m 2 5

37 Due eventi avversi gravi Miocardiotossicità Leucemia Oltre a molti altri effetti collaterali (nausea, vomito, perdita di capelli, infertilità, aumento del rischio di infezioni ecc.) Consensus statement: valutazione delle terapie nuove ed esistenti per la sclerosi multipla pediatrica Mitoxantrone: il mitoxantrone [ ] è stato approvato per il trattamento della sclerosi multipla RR dell adulto in peggioramento sulla base di studi di classe I. La cardiotossicità è stata segnalata come effetto collaterale grave ed è anche stato segnalato un incremento del rischio di leucemia, che può svilupparsi anni dopo la sospensione della terapia. Due studi recenti hanno dimostrato un alto tasso di leucemia: 1:333 in una coorte di 5472 pazienti e 1:107 in una coorte di 3220 pazienti. Uno studio su 4 pazienti pediatrici seguiti tra i 3,8 e i 18 anni non ha rilevato effetti collaterali a lungo termine. A causa del suo profilo di rischio, l IPMSSG sconsiglia l uso di mitoxantrone nei bambini.

38 TERAPIA DI SECONDA LINEA Natalizumab Mitoxantrone Ciclofosfamide Rituximab Fingolimod Daclizumab

39 Tasso di recidiva Terapia con ciclofosfamide nella sclerosi multipla pediatrica (Cyclophosphamide therapy in pediatric multiple sclerosis) Makhani N, Gorman MP, Branson HM, Stazzone L, Banwell BL, Chitnis T. Neurology 2009;72(24): soggetti di età media 15 anni, durata media della malattia 3,1 anni Schema di trattamento induzione con 5 dosi in 8 giorni + trattamenti mensilmente pulsati induzione singola di 5 giorni in recidive acute somministrazione mensile di Cy 600/1000 mg/m 2 Anni pre- Anni post- Trattamento con ciclofosfamide Tasso di recidiva EDSS Anni pre- Anni post- Trattamento con ciclofosfamide

40 Eventi avversi Breve termine Nausea, vomito 15 Linfopenia 16 Anemia 10 Trombocitopenia 3 Alopecia 10 Disturbi mestruali 5 Infezioni 3 Affaticamento 2 Ematuria, parestesie, orticaria, mialgie, posizionamento ripetuto di catetere venoso centrale 1 Lungo termine Amenorrea 3 Sterilità 1 Osteoporosi 2 Carcinoma della vescica 1

41 TRE DOMANDE COMUNI NELLA PRATICA CLINICA 1. Perché considerare la possibilità di utilizzare i farmaci modificanti il decorso della malattia (DMDs) nella SM pediatrica? Una solida esperienza suggerisce l'utilizzo di DMDs nella SM pediatrica 2. Sono disponibili dati sull'uso di DMDs nella SM pediatrica? Sono disponibili dati validi secondo i quali i DMDs sono efficaci e ben tollerati nei pazienti pediatrici colpiti da SM 3. Che cosa si può fare nei soggetti non responder?

42 TRATTAMENTO AGGRESSIVO? Finestra terapeutica: intervenire prima di danno irreversibile Disabilità media e severa raggiunta ad età inferiore rispetto alla forma dell'adulto: possibilità di intervenire prima di danno irreversibile Intervento precoce sui meccanismi iniziali, in una fase in cui è rilevante la componente infiammatoria Forme a rapida attività

43 Diverso pattern delle lesioni RM? Differenze di carico e attività di malattia nei pazienti pediatrici nelle immagini di risonanza magnetica dell encefalo al momento dell esordio della sclerosi multipla rispetto agli adulti (Differences in disease burden and activity in pediatric patients on brain magnetic resonance imaging at time of multiple sclerosis onset vs adults) Waubant E, Chabas D, Okuda DT, Glenn O, Mowry E, Henry RG, Strober JB, Soares B, Wintermark M, Pelletier D. Maggiore numero/area di lesioni totali in T2 Più frequenti lesioni in T2 nella fossa posteriore Più frequenti lesioni captanti Scomparsa di lesioni SM intense in T2 prima della pubertà: un distinto RM fenotipo? (Vanishing MS T2-bright lesions before puberty: a distinct MRI phenotype?) Chabas D, Castillo-Trivino T, Mowry EM, Strober JB, Glenn OA, Waubant E. Neurology 2008;71(14): Bambini <11 anni minor numero di lesioni ovoidali in T2 più lesioni confluenti riduzione del numero di lesioni in T2 sulla seconda scansione Arch Neurol 2009;66(8): Risultati: sono stati individuati tredici bambini con sclerosi multipla ad esordio pediatrico precoce EOPMS (età mediana 8,90 anni, range [3,58 10,98], 38% femmine) e 18 con sclerosi multipla a esordio pediatrico tardivo LOPMS (età mediana 14,47 anni, range [11,78 18], 61% femmine). Sebbene il numero globale di lesioni intense in T2 era simile nei due gruppi, i pazienti con EOPMS avevano meno lesioni intense in T2 ovoidali ben definite (mediana = 7, range [0 29] vs 21,5, [4 100]; p = 0,004) e più spesso avevano lesioni confluenti (31% dei pazienti vs 0%; p = 0,02) nella loro prima scansione RM in confronto ai pazienti con LOPMS. Il 92% dei pazienti con EOPMS mostrava una riduzione delle lesioni intense in T2 sulla seconda scansione rispetto al 29% dei pazienti con LOPMS (p = 0,002).

44 Quantificazione RM della sostanza grigia e bianca danneggiate in pazienti con SM a esordio precoce (MRI quantification of gray and white matter damage in patients with early-onset multiple sclerosis) Evidenze di perdita di sostanza grigia talamica nella sclerosi multipla pediatrica (Evidence of thalamic gray matter loss in pediatic multiple sclerosis) SG e NAWM risparmiate Un risparmio di riserva funzionale è un meccanismo che limita il deterioramento clinico nei pazienti con SM pediatica? (Is a preserved functional reserve a mechanism limiting clinical impairment in pediatric MS patients?) Rocca MA, Absinta M, Ghezzi A, Moiola L, Comi G, Filippi M. Rispetto ai controlli, i pazienti con SM pediatrica avevano una significativa perdita di sostanza grigia nel talamo, bilateralmente, con risparmio della corteccia e degli altri nuclei grigi profondi I pazienti con SM pediatrica hanno un maggiore interessamento della corteccia sensomotoria primaria di sinistra, ma una meno estesa attivazione di altre aree corticali rispetto alle forme di sclerosi multipla RR e SP dell'adulto, suggerendo una riserva funzionale preservata

45 Studio di follow-up cognitivo e psicosociale a 5 anni in una coorte di casi di sclerosi multipla infantile e giovanile (Cognitive and psychosocial follow-up study at 5 years in a cohort of childhood and juvenile multiple sclerosis) Amato MP, Goretti B, Ghezzi A, Lori S, Zipoli V, Moiola L, Falautano M, De Caro MF, Viterbo R, Patti F, Vecchio R, Pozzilli C, Bianchi V, Roscio M, Martinelli V, Comi G, Portaccio E, Trojano M; Multiple Sclerosis Study Group of the Italian Neurological Society.... La percentuale di casi con deterioramento cognitivo è scesa dal 70% dopo 2 anni al 48% dopo 5 anni t 0 t 2 t 5

46 Sviluppo biologico Sviluppo biologico effetti acuti del danno strutturale e funzionale minore danno strutturale plasticità cerebrale recupero Ambiente, esperienza Ambiente, esperienza nuove lesioni lesioni croniche

47 Sviluppo biologico effetti acuti del danno strutturale e funzionale Ambiente, esperienza nuove lesioni t 0 t 2 t 5

48 t 0 t 2 t 5 Sviluppo biologico minore danno strutturale plasticità cerebrale recupero Ambiente, esperienza nuove lesioni lesioni croniche

49 Sclerosi multipla in età infantile: caratteristiche cliniche al basale e al follow-up di 7 casi

50

51 Caso V. F. 11 gennaio : a 6 anni con difficoltà motoria alla mano destra 2010: emiparesi destra, regressione spontanea 2011: neurite ottica retrobulbare in OS formulata la diagnosi di SM, bande oligoclonali liquorali assenti, RM encefalo suggestiva di m, demielinizzante, con lesioni attive luglio 2011 avviato il trattamento con Avonex Inizio 2012 ipostenia arti inferiori e RM di controllo con lesioni attive Aprile 2012 episodio di diplopia: passa a Betaferon, agosto 2012 Copaxone per reazione orticarioide Settembre 2012 nuovo episodio di diplopia Dicembre 2012 ipostenia arto inferiore destro. Il 31 gennaio 2013, RM di controllo: nuove lesioni frontali bilaterali, al troncoencefalo e corpo calloso Febbraio 2013 severa emisindrome sinistra a carattere ingravescente, con nuove lesioni attive alla RM. Vista l elevata frequenza delle ricadute, si proponeva il trattamento con Tysabri, rifiutato Aprile (17 anni) aggravamento, RM: nuova lesione attiva a livello cerebrale per cui si anticipava l avvio del Tysabri al giorno 29 aprile (prima e unica dose praticata) Ulteriore aggravamento, inviata a noi per plasmaferesi, EDSS 7,5 Poi avviata a trapianto cellule staminali ematopoietiche. EDSS attuale 6,0

52 natalizumab Iniziali ed età di esordio della SM numero di infusioni C. EA 14,9 36 DP. S 12,3 39 convulsioni G. G F. V. 13,9 61 RM con lesioni Gd+ o nuove lesioni in T2 RM senza lesioni Gd+ DS. PM. 11,9 56 Attacchi clinici DMT T. M L. M. 15,7 52 < >4 anni

53 Maggio 2008: rilevamento inaspettato di lesioni RM... CSF OB+ Settembre 2008

54 Marzo 2009: mal di testa, affaticabilità

55

56 Alte dosi di MP 1 mese dopo (aprile 2009)

57 ... Maggio 2009, al basale Novembre 2009, dopo 6 infusioni di Nat

58 Agosto Novembre 2013 (4,5 anni dopo): RM invariata, assenza di recidive, EDSS = 0

59 Diagnosi di sclerosi multipla Iniziare il trattamento con IFNB o GA Valutare gli eventi avversi e la tollerabilità al trattamento GA: reazione persistente di ipersensibilità, mancata tolleranza delle iniezioni IFNB: aumento persistente degli enzimi epatici, leucopenia reazioni sistemiche persistenti mancata tolleranza delle iniezioni Valutare l'efficacia del trattamento Valutazione clinica ogni 3 mesi e alle recidive RM a 12 mesi e alle recidive Recidive persistenti Aumento della disabilità Attività RM no no sì sì sì Continua Passaggio da GA a IFNB oppure da IFNB a GA o Passaggio a trattamenti di seconda linea (NA)

60 Trattamento aggressivo? Conclusioni Diagnosi precoce Trattamento precoce/trattamento individualizzato Precoce adeguamento della terapia Finestra terapeutica: intervenire prima di danno irreversibile Disabilità media e severa raggiunta ad età inferiore rispetto alla forma dell'adulto: possibilità di intervenire prima di danno irreversibile SM pediatrica: maggiore componente infiammatoria, maggiori capacità compensative Intervento precoce sui meccanismi iniziali, in una fase in cui è rilevante la componente infiammatoria Forme a rapida attività