IMAGE GUIDED RADIATION THERAPY-IGRT DEL TUMORE DELLA PROSTATA CON IPOFRAZIONAMENTO DELLA DOSE

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1 Versione PROTOCOLLO DI STUDIO IMAGE GUIDED RADIATION THERAPY-IGRT DEL TUMORE DELLA PROSTATA CON IPOFRAZIONAMENTO DELLA DOSE COORDINATORE PROGETTO DI RICERCA REGIONE-UNIVERSITA REGIONE EMILIA ROMAGNA EFFICACIA E SICUREZZA CLINICA DELLA IGRT/IMRT IPOFRAZIONATA F. BERTONI REFERENTE STUDIO MULTICENTRICO RANDOMIZZATO PROSTATA G. FREZZA UNITA OPERATIVE PROPONENTI: UU.OO. DI RADIOTERAPIA DI MODENA, BOLOGNA AOSP e UNIVERSITÀ, BOLOGNA AUSL, FERRARA, FORLÌ, PARMA, PIACENZA, RAVENNA, REGGIO EMILIA, RIMINI, VILLA MARIA CECILIA SPERIMENTATORI: E.BARBIERI, F.BERTONI, G. ZINI, G. FREZZA, R. MAZZAROTTO, C. IOTTI, M. FUMAGALLI, F. PERINI, C. VANZO, R. POLICO, M. GIANNINI, F. MAURO ESTENSORI DEL PROTOCOLLO: G.FREZZA, F.BERTONI, R.MAZZAROTTO, E.BARBIERI, M.FUMAGALLI, E.MAZZEO, R.D AMICO SEDE DEL DATA CENTER Ufficio sperimentazioni cliniche, Dipartimento Integrato di Oncologia ed Ematologia, Azienda Ospedaliera Policlinico, Università degli Studi di Modena di Reggio Emilia R. D Amico, C. Del Giovane, R. Vicini Tel roberto.damico@unimore.it roberto.vicini@unimore.it

2 CENTRO COORDINATORE: U.O. Radioterapia Oncologia Ufficio sperimentazioni cliniche, Dipartimento Integrato di Oncologia ed Ematologia, Azienda Ospedaliero Universitaria di Modena e U.O. Radioterapia Oncologica, Ospedale Bellaria AUSL Bologna CENTRI PARTECIPANTI UU.OO. DI RADIOTERAPIA DI: Bologna Università Bologna Aosp Bologna Ausl Ferrara Forli Modena Parma Piacenza Ravenna Reggio Emilia Rimini Villa Maria Cecilia (Cotignola, Ra) MEMBRI DELLO STEERING COMMETTEE DEL COMITATO SCIENTIFICO E DEL COMITATO DI MONITORAGGIO: Steering Commette: G.FREZZA, C. IOTTI, G.ZINI, F.BERTONI Comitato scientifico: G.FREZZA, C. IOTTI, G.ZINI, F.BERTONI, E.MAZZEO, E.BARBIERI, R.MAZZAROTTO, M.FUMAGALLI Comitato di monitoraggio: P.ANTOGNONI, G.MARTORANA, R.CORVO, S.M.MAGRINI

3 SCHEMA E SINOSSI DEL PROTOCOLLO SCHEMA DIAGNOSI Diagnosi accertata istologicamente di tumore della prostata a rischio basso (T1-2, PSA < 10 ng/ml, Gleason score 2-6) e intermedio (T2b-c o PSA > 10 ng/ml < 20 ng/ml o Gleason score 7). VALUTAZIONE CRITERI DI ELEGGIBILITA (vedi sinossi) STRATIFICAZIONE per classi di rischio Pazienti con tumore della prostata a basso rischio (T1-2, PSA < 10 ng/ml, Gleason score 2-6) e rischio intermedio (T2b-c o PSA > 10 ng/ml < 20 ng/ml o Gleason score 7). I pazienti saranno stratificati nei due bracci in relazione alla fascia di rischio RANDOMIZZAZIONE (vedi sinossi) TRATTAMENTO - Braccio convenzionale (braccio 1) 3D-CRT o IMRT: Basso rischio: il PTV deve ricevere 74 Gy in frazioni da 2 Gy Rischio intermedio: il PTV deve ricevere una dose di 78 Gy in frazioni da 2 Gy (Controllo convenzionale del posizionamento con immagini portali secondo le consuetudini del centro). - Braccio sperimentale (braccio 2) IMRT con IGRT daily: Basso rischio: il PTV deve ricevere 54,30 Gy in 15 frazioni da 3,62 Gy prevedendo non più di 4 sedute di terapia a settimana. Rischio intermedio: il PTV deve ricevere una dose di 57,30 Gy in 15 frazioni da 3,82 Gy prevedendo non più di 4 sedute di terapia a settimana. (Verifica quotidiana on-line del posizionamento con IGRT volumetrica o con EPID nel caso siano stati impiantati nella prostata markers fiduciali).

4 TERAPIA MEDICA Una eventuale terapia ormonale non deve aver avuto una durata superiore ai 2 mesi e deve essere stata interrotta almeno 2 mesi prima dell inizio del trattamento. FOLLOW-UP (vedi sinossi) SINOSSI DELLO STUDIO Titolo del protocollo Image guided radiation therapy- IGRT del tumore della prostata con ipofrazionamento della dose Sponsor dello studio Studio spontaneo finanziato nell ambito dei progetti di ricerca Regione-Università della Regione Emilia Romagna. Obiettivi primari Lo scopo principale di questo studio è di valutare in uno studio randomizzato se un trattamento radioterapico ipofrazionato condotto con tecniche ad intensità modulata e verifica giornaliera della posizione del volume bersaglio mediante sistemi di imaging migliora l efficacia della radioterapia convenzionale in termini di sopravvivenza libera da ricaduta biochimica nei pazienti tumori della prostata a rischio basso e intermedio. Il gruppo di controllo sarà trattato con metodiche radioterapiche e frazionamento convenzionali. Obiettivi secondari L obiettivo secondario è valutare il tasso di incidenza di tossicità tardiva rettale e genitourinaria che si ottiene con le due modalità (trattamento ipofrazionato vs trattamento convenzionale) e parametri relativi alla qualità di vita secondo questionario EORTC QLQ-C30. Eventuale collegamento con altri studi nazionali ed internazionali Sono attualmente in corso studi analoghi che tuttavia valutano diverse modalità d irradiazione ipofrazionata con i risultati dei quali verranno successivamente confrontati e/o aggregati i dati del presente studio.

5 Disegno dello studio Studio randomizzato controllato di fase III multicentrico in aperto di superiorità Numero dei centri e dei casi Partecipano allo studio 12 centri di radioterapia dell Emilia Romagna ed è previsto un arruolamento di 166 pazienti consecutivi Popolazione target dello studio Uomini di età superiore ai 18 anni, ECOG 0-1 con diagnosi istologica di adenocarcinoma della prostata in stadio T1b,T1c, T2a, T2b e T2c, Gleason score inferiore o uguale a 7 e PSA alla diagnosi < 20ng/ml. Durata del reclutamento e della osservazione successiva Lo studio prevede che i pazienti vengano arruolati nell arco di 24 mesi. I pazienti dopo il trattamento verranno seguiti periodicamente fino ad almeno 36 mesi dal termine del trattamento. Criteri d inclusione Età > 18 anni Adenocarcinoma della prostata confermato istologicamente Stadio clinico T1b,T1c, T2a, T2b e T2c Gleason score < 7 PSA alla diagnosi < 20 ng/ml Performance status < ECOG 2 Nessuna precedente patologia neoplastica negli ultimi 5 anni (tranne tumori cutanei non melanomatosi) Firma del consenso informato da parte del paziente Criteri d esclusione Precedente radioterapia a livello della pelvi Precedente prostatectomia Importanti patologie a carico del retto o del distretto genitourinario che controindichino la radioterapia

6 Terapia ormonale che abbia avuto una durata superiore ai 2 mesi e interrotta meno di 2 mesi prima dell inizio del trattamento. Trattamento - Braccio convenzionale (braccio 1) 3D-CRT o IMRT: margine CTV-PTV non inferiore a 5 mm posteriormente e a 6 mm nelle altre direzioni Basso rischio: il PTV deve ricevere 74 Gy in frazioni da 2 Gy Rischio intermedio: il PTV deve ricevere una dose di 78 Gy in frazioni da 2 Gy (Controllo convenzionale del posizionamento con immagini portali secondo le consuetudini del centro). - Braccio sperimentale (braccio 2) IMRT con IGRT daily: margine CTV-PTV non superiore a 5 mm posteriormente e a 6 mm nelle altre direzioni Basso rischio: il PTV deve ricevere 54,30 Gy in 15 frazioni da 3,62 Gy prevedendo non più di 4 sedute di terapia a settimana. Rischio intermedio: il PTV deve ricevere una dose di 57,30 Gy in 15 frazioni da 3,82 Gy prevedendo non più di 4 sedute di terapia a settimana. (Verifica quotidiana on-line del posizionamento con IGRT volumetrica o con EPID nel caso siano stati impiantati nella prostata markers fiduciali). Programma di valutazione e di follow up Sono previste visite di controllo durante la radioterapia, a fine trattamento, a mesi a partire dal termine della radioterapia e poi una volta ogni sei mesi per almeno 24 mesi. Analisi dei dati La dimensione del campione è stata stimata relativamente alla sopravvivenza libera da ricaduta biochimica (bdfs) a 2 anni. Assumendo una bdfs del 75% nel braccio di controllo, una superiorità del >10% nel braccio sperimentale (trattamento ipofrazionato), alfa pari a 0.05 e una potenza dell 80%, l utilizzo del log-rank test a due code per il confronto tra gruppi, la dimensione del campione risulta essere di 166 pazienti (83 pazienti per braccio). La sopravvivenza libera da recidiva sarà ottenuta con il metodo di Kaplan Meier, saranno inoltre riportati l hazard ratio e il relativo intervallo di confidenza del 95%. L analisi sarà condotta secondo l intention to treat. Le sopravvivenze saranno calcolate utilizzando il metodo di KaplanMeier. Gli hazard ratio (HR) e gli intervelli di confidenza verranno stimati utilizzando il modello di Cox. E prevista una commissione

7 indipendente (comitato di monitoraggio) per il controllo dei dati e le relative valutazioni scientifiche che si riunirà periodicamente. La commissione costituita da membri indipendenti riceverà resoconti periodici dal parte del data center e provvederà ad inviare i propri commenti e raccomandazioni al Comitato direttivo e al Comitato scientifico dello studio. Il comitato di monitoraggio stabilirà in base ai dati relativi alle tossicità rilevate l eventuale interruzione precoce dello studio. Aspetti etici e consenso informato Per la partecipazione allo studio è previsto un consenso informato appositamente redatto e sottoposto all approvazione dei Comitati Etici. Lo studio clinico sarà condotto secondo i principi etici della Dichiarazione di Helsinki, le linee guida di GCP, le leggi e le norme regolatorie italiane per la conduzione degli studi clinici. Prima dell attivazione formale dello studio è prevista la sua approvazione/parere unico da parte del Comitato Etico di riferimento del gruppo proponente. I singoli sperimentatori delle diverse strutture partecipanti sono direttamente responsabili della sottomissione a approvazione del protocollo da parte dei loro Comitati Etici.