TALASSEMIE RICERCHE STORICHE ED EPISTEMOLOGICHE. Stefano Canali. Dottorato di Ricerca in Epistemologia e Logica. XVI Ciclo

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1 TALASSEMIE RICERCHE STORICHE ED EPISTEMOLOGICHE Stefano Canali Dottorato di Ricerca in Epistemologia e Logica XVI Ciclo Dipartimento di Studi Filosofici ed Epistemologici Università degli Studi di Roma La Sapienza Coordinatore Prof. Carlo Cellucci Tutor: Prof.ssa Elena Gagliasso Università degli Studi di Roma La Sapienza Roma, Novembre 2004

2 INDICE RINGRAZIAMENTI...6 INTRODUZIONE...7 Un capitolo fondamentale della storia delle scienze biomediche italiane... 8 Il ruolo di Ezio Silvestroni e Ida Bianco... 8 La ricerca sulle talassemie in Italia e l ipotesi Haldane... 9 La prevenzione delle talassemie prima della diagnosi prenatale... 9 La caratterizzazione delle talassemie e i meccanismi di definizione nosologica della malattia TALASSEMIA ED EPISTEMOLOGIA della medicina La complessità del concetto di malattia La natura della malattia e il confine tra normale e patologico Funzioni, evoluzione, valori e malattia Evoluzionismo: la duplicità delle cause e il pensiero popolazionale nelle scienze biomediche Genomica, biologia molecolare delle talassemie e concetto di malattia genetica Storicità, circolarità e individualità dei rapporti tra genotipo e fenotipo Sul determinismo genetico Geni, norme e malattie genetiche Una nuova logica della malattia...17 LE TALASSEMIE: DEFINIZIONI INTRODUTTIVE... ERRORE. IL SEGNALIBRO NON È DEFINITO. PARTE PRIMA: LA STORIA I. LE TALASSEMIE PRIMA DI THOMAS COOLEY ERRORE. IL SEGNALIBRO NON È DEFINITO. Capitolo 1. Dall anemia splenica alla pseudoleucemia infantile... Errore. Il segnalibro non è definito. L anemia di Jaksch... Errore. Il segnalibro non è definito. Il morbo di Cooley nelle diagnosi per anemia di Jaksch e anemia splenica infantileerrore. Il segnalibro non è definito. Perché il morbo di Cooley non è stato caratterizzato in Italia?... Errore. Il segnalibro non è definito. II. MORBO DI COOLEY: CARATTERIZZAZIONE E PRIMA DIFFUSIONE DELLA CATEGORIA NOSOLOGICAERRORE. IL SEGNALIBRO NON È DEFINITO. Capitolo 2. Thomas Benton Cooley. la caratterizzazione del morbo: Errore. Il segnalibro non è definito. La caratterizzazione del Morbo di Cooley: note epistemologiche... Errore. Il segnalibro non è definito. Capitolo 3. La diffusione della conoscenza del morbo di Cooley... Errore. Il segnalibro non è definito. Il recepimento della caratterizzazione di Cooley in Italia... Errore. Il segnalibro non è definito. III. LA CONTROVERSIA SUGLI ITTERI EMOLITICI CON RESISTENZE GLOBULARI AUMENTATE (IERGA)ERRORE. IL SEGNALIBRO NON È DEFINITO. Capitolo 4. la scoperta dell ierga e la definizione della malattia Rietti-Greppi-micheliErrore. Il segnalibro non è definito. Ferdinando Rietti e la prima descrizione dell IERGA... Errore. Il segnalibro non è definito. Enrico Greppi... Errore. Il segnalibro non è definito. Ferdinando Micheli... Errore. Il segnalibro non è definito. Capitolo 5. Il dibattito sull IERGA... Errore. Il segnalibro non è definito. L iperemolisi costituzionale con aumento delle resistenze osmotiche dei globuli rossierrore. Il segnalibro non è definito. L accertamento della familiarità dell IERGA... Errore. Il segnalibro non è definito. Il dibattito sulla natura dell IERGA: brevi note epistemologiche... Errore. Il segnalibro non è definito. Verso l accostamento dell IERGA al morbo di Cooley... Errore. Il segnalibro non è definito. Continuità clinica e genetica tra IERGA e morbo di Cooley... Errore. Il segnalibro non è definito. IV. IL MORBO DI COOLEY NEGLI ADULTI E LE PRIME TEORIE SULLA GENETICA DELLA TALASSEMIAERRORE. IL SEGNALIBRO NON È DEFINITO. Capitolo 6. dai primi studi sulla familiarità all ipotesi eterozigote/omozigoteerrore. Il segnalibro non è definito. La familiarità come nota principale e le prime indagini anamnestiche... Errore. Il segnalibro non è definito. I primi studi sui gemelli... Errore. Il segnalibro non è definito. Problemi teorici e metodologici delle prime ricerche sulla genetica delle talassemieerrore. Il segnalibro non è definito. Oltre le osservazioni anamnestiche: le ricerche di Valentino Angelini... Errore. Il segnalibro non è definito. Caminopetros e il morbo di Cooley come malattia ereditaria a carattere recessivoerrore. Il segnalibro non è definito. Eterozigote-stigmata/Omozigote-morbo di Cooley. Ignazio Gatto... Errore. Il segnalibro non è definito. Capitolo 7. dall Italia La ricerca sui rapporti tra ittero emolitico con resistenze aumentate e morbo di Cooley fuori Errore. Il segnalibro non è definito. Maxwell Wintrobe e il disturbo familiare emopoietico... Errore. Il segnalibro non è definito. L anemia a cellule a bersaglio: William Dameshek... Errore. Il segnalibro non è definito. L anemia microcitica familiare... Errore. Il segnalibro non è definito. Carl Smith, la talassemia negli adulti come mild type del morbo di Cooley. Errore. Il segnalibro non è definito.

3 McIntosh, Wood e l ipotesi dell azione di due geni... Errore. Il segnalibro non è definito. V. LA DEFINIZIONE DELLA GENETICA DELLA TALASSEMIA... ERRORE. IL SEGNALIBRO NON È DEFINITO. Capitolo 8. La dimostrazione del comportamento mendeliano. Neel e Valentine: Errore. Il segnalibro non è definito. L incontro col morbo di Cooley e la formulazione dell ipotesi di ricerca geneticaerrore. Il segnalibro non è definito. L attuazione della ricerca e la valutazione delle teorie sulla genetica della talassemia alla luce dei dati rilevatierrore. Il segnalibro non è definito. L ipotesi eterozigote/omozigote... Errore. Il segnalibro non è definito. La correzione di Weinberg e la dimostrazione dell ipotesi eterozigote/omozigoteerrore. Il segnalibro non è definito. Capitolo 9. dalla caratterizzazione alle prime ipotesi sulle cause genetiche della variabilità clinica della talassemia: Ezio Silvestroni e Ida Bianco... Errore. Il segnalibro non è definito. La caratterizzazione della microcitemia: Errore. Il segnalibro non è definito. IERGA come entità clinica singolare: la definizione dell anemia microcitica costituzionaleerrore. Il segnalibro non è definito. Verso la comprensione dei meccanismi ereditari... Errore. Il segnalibro non è definito. Anomalie apparenti nell ipotesi mendeliana... Errore. Il segnalibro non è definito. L applicazione del metodo di correzione di Weinberg e la dimostrazione dellipotesi eterozigote/omozigoteerrore. Il segnalibro non è definito. Le prime ipotesi sui meccanismi genetici della variabilità clinica della talassemiaerrore. Il segnalibro non è definito. VI. DALLA BIOCHIMICA ALLA GENETICA MOLECOLARE DELLE TALASSEMIEERRORE. IL SEGNALIBRO NON È DEFINITO. Capitolo 10. La malattia molecolare e la scoperta dell eterogeneità dell emoglobina umanaerrore. Il segnalibro non è definito. Linus Pauling e l emergere della patologia molecolare... Errore. Il segnalibro non è definito. I primi studi sul controllo genetico dell emoglobina umana... Errore. Il segnalibro non è definito. Studi strutturali... Errore. Il segnalibro non è definito. Capitolo 11. Emoglobine e talassemie... Errore. Il segnalibro non è definito. Emoglobina e caratterizzazione della beta talassemia... Errore. Il segnalibro non è definito. Sede e ordine dei geni globinici... Errore. Il segnalibro non è definito. Capitolo 12. dalla comprensione della fisiopatologia delle talassemie alle ricerche con analisi diretta sul DNA Errore. Il segnalibro non è definito. La rilevazione dello squilibrio tra sintesi delle catene globiniche... Errore. Il segnalibro non è definito. La dimostrazione dell eritropoiesi inefficace... Errore. Il segnalibro non è definito. I meccanismi della distruzione dei globuli rossi... Errore. Il segnalibro non è definito. Beta + alfa Talassemia, un experimentum naturae... Errore. Il segnalibro non è definito. La definizione del modello di spiegazione fisiopatologica... Errore. Il segnalibro non è definito. Le ricerche con analisi diretta sul DNA... Errore. Il segnalibro non è definito. VII. LE TALASSEMIE E L IPOTESI HALDANE... ERRORE. IL SEGNALIBRO NON È DEFINITO. Capitolo 13. Prime osservazioni sull associazione tra malaria e talassemiaerrore. Il segnalibro non è definito. Malaria: da fattore predisponente a causa eziologia diretta... Errore. Il segnalibro non è definito. Una prima ipotesi ecologica... Errore. Il segnalibro non è definito. Malaria e mutazioni genetiche... Errore. Il segnalibro non è definito. La talassemia come meccanismo di difesa ereditario... Errore. Il segnalibro non è definito. Sulle difficoltà teoriche nello sviluppo dell ipotesi malaria... Errore. Il segnalibro non è definito. Capitolo 14. La collaborazione di Silvestroni e Bianco con Montalenti: al lavoro sull ipotesi Haldane Errore. Il segnalibro non è definito. La formulazione dell ipotesi Haldane... Errore. Il segnalibro non è definito. Le prime ipotesi sul mantenimento del gene microcitemico... Errore. Il segnalibro non è definito. Il permanere delle perplessità sull ipotesi del vantaggio dell eterozigote... Errore. Il segnalibro non è definito. Capitolo 15. La definizione e i tentativi di applicazione del quadro sperimentale per la dimostrazione dell ipotesi Haldane... Errore. Il segnalibro non è definito. La ricerca di Carcassi, Ceppellini e Pitzus... Errore. Il segnalibro non è definito. Gli studi sulla genetica della microcitemia in Italia finanziati dalla Rockefeller FoundationErrore. Il segnalibro non è definito. Articolazione e obiettivi parziali del piano di ricerca... Errore. Il segnalibro non è definito. La centralità della dimostrazione dell esistenza del vantaggio dell eterozigote. Metodologia e difficoltà della ricerca... Errore. Il segnalibro non è definito. I risultati degli studi genetici di Siniscalco sulla distribuzione della talassemia, del deficit di G-6-PD e della malariaerrore. Il segnalibro non è definito. L ipotesi malaria e le conseguenza dell eradicazione dei plasmodi e della prevenzione della talassemia...errore. Il segnalibro non è definito. Una breve valutazione degli studi italiani... Errore. Il segnalibro non è definito. VIII. LA PREVENZIONE DELLA TALASSEMIA PRIMA DELLA DIAGNOSI PRENATALEERRORE. IL SEGNALIBRO NON È DEFINITO.

4 Capitolo 16. Tra scienza e politica. Principi e contesti della messa a punto e nell implementazione del modello di prevenzione... Errore. Il segnalibro non è definito. Dalle indagini epidemiologiche alla formulazione del modello di prevenzioni Errore. Il segnalibro non è definito. Il modello di prevenzione di Silvestroni e Bianco: principi generali... Errore. Il segnalibro non è definito. L importanza dell educazione sanitaria e dell informazione... Errore. Il segnalibro non è definito : la prevenzione della talassemia nel quadro delle trasformazioni della politica sanitaria in ItaliaErrore. Il segnalibro non è definito. La nascita del Centro delle Microcitemie di Roma... Errore. Il segnalibro non è definito. 1961: Le talassemie come malattie sociali e la nascita dell Associazione Nazionale per la Lotta alle Microcitemie in Italia - ANLMI... Errore. Il segnalibro non è definito. L espansione della rete dei centri sul territorio italiano... Errore. Il segnalibro non è definito. Dallo Stato alle Regioni: la crisi della rete dei centri per le microcitemie... Errore. Il segnalibro non è definito. La realizzazione del modello di prevenzione... Errore. Il segnalibro non è definito. Capitolo 17. Dibattiti e controversie intorno alla prevenzione delle talassemieerrore. Il segnalibro non è definito. Altre ipotesi di prevenzione... Errore. Il segnalibro non è definito. La posizione della Chiesa Cattolica... Errore. Il segnalibro non è definito. Gli effetti disgenici della prevenzione... Errore. Il segnalibro non è definito. Sull efficacia del programma di prevenzione Silvestroni-Bianco... Errore. Il segnalibro non è definito. Le ragioni della scarsa efficacia... Errore. Il segnalibro non è definito. Effetti a lungo termine... Errore. Il segnalibro non è definito. Il modello di prevenzione Silvestroni e Bianco, una valutazione conclusiva da una prospettiva storicaerrore. Il segnalibro non è definito. PARTE SECONDA: LA TALASSEMIA E LA FILOSOFIA DELLA MEDICINA. RIFLESSIONI SUL CONCETTO DI MALATTIA Capitolo 18. La complessità del concetto di malattia... Errore. Il segnalibro non è definito. Tra realismo e nominalismo... Errore. Il segnalibro non è definito. La dimensione ontologica... Errore. Il segnalibro non è definito. L approccio funzionale... Errore. Il segnalibro non è definito. La questione della relazione ai valori... Errore. Il segnalibro non è definito. Sui punti di vista da cui si definisce la malattia... Errore. Il segnalibro non è definito. Il concetto di malattia e i modelli di spiegazione della malattia... Errore. Il segnalibro non è definito. La necessità dell epistemologia per la medicina... Errore. Il segnalibro non è definito. IX. LA NATURA DELLA MALATTIA... ERRORE. IL SEGNALIBRO NON È DEFINITO. Capitolo 19. Sulla natura della malattia... Errore. Il segnalibro non è definito. Il problema della distinzione tra malattie e condizioni di interesse medico... Errore. Il segnalibro non è definito. Le malattie costituiscono generi naturali?... Errore. Il segnalibro non è definito. Capitolo 20. Sulla distinzione tra normale e patologico... Errore. Il segnalibro non è definito. La normalità del patologico... Errore. Il segnalibro non è definito. La relatività del patologico... Errore. Il segnalibro non è definito. La continuità del normale col patologico... Errore. Il segnalibro non è definito. Il ruolo degli strumenti diagnostici... Errore. Il segnalibro non è definito. X. FUNZIONI, DISFUNZIONI E MALATTIA... ERRORE. IL SEGNALIBRO NON È DEFINITO. Capitolo 21. Il concetto di funzione... Errore. Il segnalibro non è definito. Un analisi del concetto di funzione... Errore. Il segnalibro non è definito. La prospettiva eziologica... Errore. Il segnalibro non è definito. La prospettiva eziologica e la biologia evoluzionistica... Errore. Il segnalibro non è definito. Il concetto di funzione e il problema dell unità di selezione... Errore. Il segnalibro non è definito. Altri meccanismi evolutivi... Errore. Il segnalibro non è definito. Capitolo 22. Funzione normale, dis-funzione e malattia... Errore. Il segnalibro non è definito. La natura contestuale dell idea di funzione e la malattia come disfunzione... Errore. Il segnalibro non è definito. Norma di funzione e ambiente... Errore. Il segnalibro non è definito. Ambiente e selezione come fattori storici... Errore. Il segnalibro non è definito. Ambiente, selezione e malattia. Talassemia e resistenza alla malaria... Errore. Il segnalibro non è definito. Il paradosso della alfa+beta talassemia... Errore. Il segnalibro non è definito. Ambiente, malattia come disfunzione e valori... Errore. Il segnalibro non è definito. Norma di funzione, malattie e selezione: popolazioni e non individui... Errore. Il segnalibro non è definito. Funzioni biologiche e funzionalità umana... Errore. Il segnalibro non è definito. Capitolo 23. I concetti di dis-funzione e anormalità in genetica medicaerrore. Il segnalibro non è definito. La complessità delle relazioni tra genotipo e fenotipo... Errore. Il segnalibro non è definito. Il carattere controverso della nozione di patologia molecolare... Errore. Il segnalibro non è definito. Storicità, circolarità e individualità dei rapporti tra genotipo e fenotipo... Errore. Il segnalibro non è definito. Oltre il concetto di malattia monogenica. Il caso della talassemia... Errore. Il segnalibro non è definito. Malattie genetiche e valori... Errore. Il segnalibro non è definito. Capitolo 24. Pensiero tipologico e pensiero popolazionale, dalla biologia alla medicinaerrore. Il segnalibro non è definito.

5 Capitolo 25. Sulla funzione normale come norma biologica statistica. Ancora i valorierrore. Il segnalibro non è definito. XI. UN MODELLO ALTERNATIVO DELLA MALATTIA DALLA SINTESI DELLA GENOMICA CON LA TEORIA EVOLUZIONISTICA... ERRORE. IL SEGNALIBRO NON È DEFINITO. Capitolo 26. Oltre il naturalismo e il normativismo. Verso una nuova logica della malattia. Errore. Il segnalibro non è definito. I vantaggi della nuova logica della malattia... Errore. Il segnalibro non è definito. Una stessa logica per le malattie somatiche e i disturbi psichiatrici... Errore. Il segnalibro non è definito. INDICE DEI NOMI... ERRORE. IL SEGNALIBRO NON È DEFINITO. BIBLIOGRAFIA... ERRORE. IL SEGNALIBRO NON È DEFINITO.

6 RINGRAZIAMENTI Il dottorato mi ha dato per la prima volta l opportunità di dedicarmi interamente a una ricerca per un periodo adeguato e di usufruire di lunghi e importanti soggiorni di studio all estero. Per queste preziose possibilità e per il valore stesso dell esperienza intendo ringraziare vivamente l Università degli Studi di Roma La Sapienza e il collegio dei docenti del dottorato di Epistemologia e Logica coordinato dal professor Carlo Cellucci. Sono grato alla professoressa Elena Gagliasso per la disponibilità a seguire la mia ricerca come tutor, per la cura con cui ha accompagnato gli sviluppi dello studio, per i suoi consigli, per il tempo che ha saputo dedicarmi, per la stima e l affetto che mi ha dimostrato. La ringrazio di cuore. Devo ai consigli del professor Gilberto Corbellini la scelta dell argomento della ricerca di dottorato, ai suoi stimoli, alle sue indicazioni e alla nostra costante collaborazione alcune parti significative della tesi. Alla professoressa Luciana Rita Angeletti, direttore della Sezione di Storia della Medicina del Dipartimento di Medicina sperimentale e Patologia della Sapienza, devo la possibilità del lavoro sulle più importanti fonti primarie sulla storia delle genetica e della genetica medica italiane. Un ringraziamento particolare alla professoressa Ida Bianco per la formidabile passione con cui ha promosso questa ricerca coi sui consigli, con la sua memoria, mettendomi a completa disposizione le sue carte personali e la letteratura accumulata meticolosamente sul tema in circa sessant anni di ricerca scientifica di punta sul tema. Intendo ringraziare inoltre il professor Harold J. Cook, Direttore del Wellcome Trust Centre for the History of Medicine presso lo University College di Londra e tutto il suo staff per l ospitalità, per la possibilità di confronto con altri studiosi del settore a livello internazionale e per gli straordinari strumenti di ricerca di cui ho potuto usufruire in due soggiorni studio. Dedico questo lavoro a Ilaria e ai miei due figli Ennio e Flamina per la pazienza con cui hanno sopportato le mie assenze, per tutto l entusiasmo, l allegria e l amore con cui mi hanno sostenuto in questa importante impresa.

7 INTRODUZIONE L evoluzione degli studi e delle conoscenze sulle talassemie, sino alle attuali ricerche di tipo molecolare, presenta un interesse del tutto particolare per la storia e l epistemologia delle scienze biomediche. Le ricerche e gli sviluppi delle conoscenze sulle talassemie costituiscono nell insieme un caso di studio esemplare per la comprensione dei metodi di spiegazione delle malattie, dei processi di definizione nosografica e di come questi si siano evoluti nell ultimo secolo. Allo stesso tempo, la storia delle ricerche sulle talassemie illustra in maniera perspicua l emergere di interazioni teoriche sempre più intense tra la medicina, la biologia evoluzionistica, la genetica e la biologia molecolare, esemplificandone le novità concettuali e i caratteri problematici. La singolare convergenza tra settori disciplinari diversi e l elevata risoluzione con cui si sono indagate e si stanno indagando le talassemie rappresenta uno dei capitoli fondamentali alla base dei tentativi di ridefinizione della logica della medicina: soprattutto per l elaborazione dei modelli teorici della medicina genetica e della caratterizzazione in termini molecolari della medicina evoluzionistica. In questo senso la talassemia può rappresentare una malattia modello per mettere alla prova una serie di teorie e concetti dell epistemologia delle scienze biomediche, in particolare quelle sulle controverse nozioni di malattia e malattia genetica e quelle sui rapporti tra discipline biologiche di base e medicina. Altra fondamentale ragione di interesse verso la storia delle talassemie sta nell assenza di studi storici sul problema a dispetto della rilevanza che esso ha avuto nella storia della sanità e delle scienze biomediche a livello mondiale e per il nostro paese in particolare. Una lacuna parzialmente colmata con la pubblicazione delle memorie di Ida Bianco nel 2002, operazione editoriale cui, proprio grazie alla ricerca di dottorato e all amicizia frattanto nata con la Bianco, ho in qualche modo partecipato.

8 UN CAPITOLO FONDAMENTALE DELLA STORIA DELLE SCIENZE BIOMEDICHE ITALIANE L Italia è stata una delle nazioni che più hanno contribuito allo sviluppo degli studi e della prevenzione e della cura delle talassemie. Esiste quindi un ampia disponibilità di fonti primarie ancora completamente inesplorate. La ricerca ha addirittura permesso l acquisizione da parte della sezione di Storia della Medicina dell Università degli Studi di Roma La Sapienza del vastissimo archivio di Ida Bianco e Ezio Silvestroni, come vedremo due protagonisti assoluti della scoperta della genetica delle talassemie. Molte parti della tesi scaturiscono dall incrocio di questo esaustivo repertorio di informazioni sul tema con altri importanti archivi presso la stessa sezione di storia della medicina, come l archivio di Giuseppe Montalenti e le carte di Ruggero Ceppellini, due altri studiosi di primo piano nel campo delle talassemie. Le fonti archivistiche e l esame della letteratura scientifica hanno permesso di ricostruire l intensa attività di studio e l animato dibattito italiano sull identità e la natura delle sindromi talassemiche. La ricostruzione storica ha inoltre dimostrato che casi riferibili alle talassemie erano già stati variamente segnalati e discussi ma non riconosciuti in Italia, molto prima del 1925, anno in cui Thomas Cooley delineava finalmente la caratterizzazione della talassemia. Quello stesso anno, tra l altro, pur non comprendendone la natura, Ferdinando Rietti descriveva la talassemia intermedia. Ho a questo proposito cercato di dar conto delle ragioni storiche ed epistemologiche per cui la malattia è stata individuata per la prima volta negli Stati Uniti e non nel nostro paese nonostante il gran numero di osservazioni raccolte in Italia prima del IL RUOLO DI EZIO SILVESTRONI E IDA BIANCO La parte storica ha quindi ricostruito analiticamente il ruolo di Ezio Silvestroni e Ida Bianco nella determinazione del comportamento ereditario della talassemia tra il 1943 e il Le acquisizioni ottenute con le ricerche dei due clinici romani sono state alla base di due straordinarie imprese scientifico-sanitarie nell Italia tra gli anni 50 e 70. Da un lato esse hanno costituito una delle premesse per la prima dimostrazione dei legami tra una specifica malattia umana, la malaria, e l evoluzione del pool genico nelle popolazioni

9 umane, in questo caso il mantenimento di un gene letale come quello talassemico. Dall altro le ricerche di Silvestroni e Bianco hanno rappresentato la necessaria base conoscitiva per la formulazione e l attuazione a partire dagli anni 50 di un articolato programma di prevenzione delle talassemie, il primo piano di prevenzione di una malattia genetica realizzato al mondo. La ricerca sulle talassemie in Italia e l ipotesi Haldane Per quanto riguarda lo studio dei rapporti tra malaria e talassemia, ho documentato come in Italia, ancor prima delle ricerche di Silvestroni e Bianco, siano stati condotti i primi tesi a stabilire le cause della singolare coincidenza geografica della frequenza della talassemia con quella la malaria. La ricchezza e la vastità delle osservazioni di tipo epidemiologico realizzate in Italia da Silvestroni e Bianco, anche all interno del gruppo di ricerca coordinato da Montalenti, ha giocato un ruolo decisivo nella elaborazione e nella dimostrazione dell ipotesi di J.B.S. Haldane nel 1949 (Haldane 1949, 1949b) di un vantaggio selettivo degli eterozigoti talassemici dovuto alla concomitante presenza dell infezione malarica. La prevenzione delle talassemie prima della diagnosi prenatale Per quanto concerne invece il contributo di carattere sanitario di Silvestroni e Bianco, ho illustrato diffusamente i presupposti teorici, i metodi e gli sviluppi della campagna di prevenzione che essi hanno portato avanti dai primi anni 50 all avvento della diagnosi prenatale. Ho cercato altresì di discutere le resistenze che la loro campagna di prevenzione incontrò a causa dei ritardi culturali e organizzativi della comunità medica e della sanità pubblica in Italia, e la posizione ufficialmente assunta dalla Chiesa Cattolica. Ho quindi analizzato le spiegazioni e le interpretazioni dei risultati negativi che quelle esperienze produssero in termini di riduzione della morbilità, mostrando che l obiettivo della consulenza genetica in quei programmi insisteva sul concetto di prevenzione della malattia a livello della popolazione piuttosto che sull idea, affermatasi solo negli anni Settanta nell ambito della genetica medica, di fornire solo gli elementi conoscitivi per una scelta individuale informata.

10 LA CARATTERIZZAZIONE DELLE TALASSEMIE E I MECCANISMI DI DEFINIZIONE NOSOLOGICA DELLA MALATTIA La storia degli studi sulle talassemie rappresenta un importante caso di studio anche su un altro piano epistemologico, quello della logica della definizione della malattia, in particolare della razionalità sottesa ai processi di inquadramento nosologico di una manifestazione patologica. La storia delle caratterizzazioni delle talassemie con le sue difficoltà, col suo intenso dibattito, con i suoi errori è molto istruttiva al proposito ed è a tal fine stata ricostruita a fondo. Tale storia ad esempio rivela tra gli altri l azione dei vincoli teorici imposti da un paradigma concettuale prevalente in una disciplina. Gran parte delle difficoltà che gli studiosi italiani trovarono per circa trent anni nell inquadrare i sintomi della talassemia maior, pur ripetutamente descritti in letteratura, è imputabile all abitudine a ragionare nei termini della spiegazione dell eziologia infettiva (i sintomi talassemici venivano spiegati con le infezioni) e a correlare i tratti, allora sindromici, a patologie in quel tempo paradigmatiche come la sifilide, la tubercolosi e la malaria. La caratterizzazione della talassemia è arrivata per progressive discriminazioni di condizioni morbose legate al vasto campo delle anemia infantili non carenziali, attraverso un processo di graduale sottrazione e mutua ridefinizione di spazi concettuali, dimostrando come la nosografia rappresenti un sistema di identità correlate e reciprocamente precisate, piuttosto che un catalogo ordinato di individualità. L esatta definizione del quadro morboso della talassemia è stata preparata attraverso l identificazione di nuovi quadri nosografici nell insieme dei disturbi ematologici infantili (ad esempio la leishmaniosi) e la modifica ad entità nosografiche preesistenti (ad esempio la leucemia ovvero l anemia di von Jaksch). In questo particolare processo storico, in larga parte avvenuto in Italia, è evidenziabile ed analizzabile un altro caratteristico elemento della logica della medicina: il ruolo che l individuazione delle cause ha nella stessa definizione della malattia. La discriminazione della talassemia dalle altre forme di anemie splenomegaliche infantili e la differenziazione delle varie forme di talassemia infatti si è avuta quando la ricerca ha dimostrato la diversità delle patogenesi. In alcuni casi specifici l individuazione della diversità delle cause ha portato all identificazione di sintomi prima non rilevati o all incorporazione di segni clinici prima non inclusi nel quadro nosografico.

11 L analisi dei meccanismi di definizione nosologica della malattia è stata fatta anche più in particolare sulla caratterizzazione di Thomas Cooley. Il caso in questione sembra suggerire che la definizione della malattia costituisce un processo complesso in cui entrano in relazione, anche con dinamiche circolari, diverse matrici di categorizzazione, dalla definizione dell identità nosologica all individuazione delle cause, dalla descrizione dei meccanismi patogenetici alla spiegazione degli effetti dell intervento terapeutico e all uso di analogie teoriche. TALASSEMIA ED EPISTEMOLOGIA DELLA MEDICINA La complessità del concetto di malattia Nella parte epistemologica della tesi ho esaminato in particolare il concetto di malattia. Ho cercato di dimostrare in primo luogo che il dibattito sul concetto di malattia è complesso soprattutto a causa della complessità e dell eterogeneità del concetto stesso di malattia. Quest ultimo fa infatti riferimento a strutture teoriche diverse e in queste viene diversamente rappresentato e categorizzato. I diversi contesti teorici sono a loro volta relativi a differenti approcci filosofici ed epistemologici, ovvero legati a punti di vista e finalità d uso molto distante. Tutto ciò non solo impedisce un dibattito coerente sul concetto di malattia ma rende per ceri versi impossibile la sua stessa definizione. La natura della malattia e il confine tra normale e patologico Ho successivamente cercato di dimostrare anche usando esempi dalla storia delle talassemie che il concetto di malattia non ha un riferimento a una condizione con una particolare natura, non costituisce cioè un genere naturale. La malattia non possiede una natura particolare che la distingua da altre condizioni di interesse medico, come le ferite, i traumi, le intossicazioni, ovvero i semplici sintomi di una condizione patologica. Non esiste quindi una demarcazione tra normale e patologico. La patologia è continua con gli stati normali continua con gli stati normali, come dimostra anche la straordinaria variabilità delle talassemie dal livello molecolare e clinico, dall assenza di sintomi alla assoluta necessità di trasfusioni. La patologia è relativa e, come dimostra ancora la storia delle talassemie, varia storicamente in relazione alle capacità e alle possibilità tecnologiche di diagnosi.

12 Funzioni, evoluzione, valori e malattia Uno dei temi più discussi nel dibattito sul concetto di malattia è quello di funzione. Definire la malattia sulla base della nozione di funzione naturale è piuttosto seducente. Nell idea dei suoi sostenitori, questo tipo di definizione permetterebbe di appellarsi a fatti obiettivi nel giudicare se una particolare condizione costituisca o meno una malattia, prescindendo da fattori soggettivi, da elementi normativi e valoriali, da variabili storicosociali. Ho valutato questa tesi esaminando le problematiche epistemologiche della nozione di funzione e dei concetti ad essa collegati come quello di selezione naturale e ambiente. Dopo aver brevemente discusso i problemi dell approccio teleologico e della prospettiva eziologica alla definizione del concetto di funzione, ho cercato di analizzare le conseguenze teoriche dell innesto della prospettiva evoluzionistica sugli approcci eziologici. Il ricorso alla biologia evoluzionistica è stato tentato da quegli studiosi che, come Wimsatt, perseguono l obiettivo di naturalizzare gli scopi o le condizioni obiettivo indispensabili alle spiegazioni funzionali. Wimsatt e altri studiosi come Rottschaefer sostengono che la biologia evoluzionistica può fondare analisi funzionali che non fanno ricorso a nozioni teleologiche, in quanto capace di giustificare naturalisticamente l idea che determinati obiettivi hanno un valore intrinseco per un organismo (Rottschaefer, 1997). Secondo questo approccio, le spiegazioni delle diverse funzioni normali e patologiche possono essere derivate dalle teorie sull evoluzione dei tratti funzionali negli organismi. Pur suggestivo, questo approccio è controverso, in quanto imperniato su alcuni concetti problematici se riferiti al livello delle funzioni umane normali e patologiche. Il problema dell unità di selezione In primo luogo modo non esiste ancora un chiaro accordo su quali entità traggono beneficio dai processi di selezione naturale. In altre parole non è chiaro ancora quale sia livello su cui agisce la selezione e quindi il piano dell'organizzazione a cui gli adattamenti funzionano nel corso dell evoluzione. Con una serie di esempi anche tratti dalle talassemie ho dimostrato come questa pluralità dei livelli in gioco fa sì che per ogni dato tratto e per ogni data funzione sembrino esistere più di un tipo di descrizione della funzione stessa. Se

13 non è ben chiaro quale sia la causa delle funzioni diventa problematico stabilire la natura delle funzioni stesse e conseguentemente cade la possibilità di concepire le malattie come disfunzioni a partire dalla prospettiva della biologia evolutiva. Esistono altre ragioni per non ritenere valida la fondazione del concetto di malattia sulla nozione di funzione naturale. La concettualizzazione evoluzionistica della malattia come disfunzione si fonda necessariamente su due nozioni interdipendenti: selezione e ambiente. Entrambi i concetti si riferiscono però a processi storici. Un certo tratto quindi viene selezionato, risulta adattativo, in un determinato ambiente in un particolare momento della storia evolutiva. Ciò implica l impossibilità di determinare una funzione anormale, una malattia, soltanto a partire dal fatto che il progetto, il design della specie umana, prevede un determinato tratto funzionale che è stato verosimilmente selezionato in passato. La fallacia della tesi che si possa definire la malattia come disfunzione a partire da una ideale norma funzionale è concretamente illustrata dalle talassemie. Come ormai sappiamo, questa emopatie ereditarie se presenti allo stato eterozigote conferiscono resistenza alla malaria. In questa caso, nella prospettiva che stiamo discutendo, si darebbe il paradosso che una disfunzione, di carattere genetico, contribuisce al buon funzionamento, alla salute dell individuo. Selezione, salute e malattia: concetti incongruenti Il concetto di funzione normale come risultato della selezione naturale non può inoltre costituire la base teorica oggettiva della malattia in quanto la natura della selezione è incongruente col piano in cui si manifesta la malattia, la dimensione individuale nell uomo. Qui sta il nodo problematico fondamentale di questo approccio. L idea che il concetto di malattia possa fondarsi su quello di funzione dipende da un vizio teorico originale, anche piuttosto ingenuo, quello di ritenere che le funzioni e gli organi, loro controparte strutturale, siano stati selezionati per il bene, per il buon funzionamento, per l adattamento degli individui. In realtà la selezione, che è esclusivamente sopravvivenza differenziale e riproduzione, non implica il benessere o la salute oppure il perfezionamento delle funzioni organiche. Il tentativo di fondare una concettualizzazione naturalistica della malattia sulla nozione di funzione porta per questo ai vistosi paradossi che illustro nel testo.

14 Infine ritengo di aver dimostrato che l applicazione di questo approccio alla concettualizzazione delle malattia ci riporta comunque a a giudizi di valore sul piano normativo che appunto l approccio naturalistico intendeva evitare. Evoluzionismo: la duplicità delle cause e il pensiero popolazionale nelle scienze biomediche Se l innesto dei concetti evoluzionistici nella comprensione della malattia come disfunzione non ha dato risultati accettabili, al contrario l incontro della teoria dell evoluzione con la ricerca sulle talassemie è stato molto felice. Come abbiamo già accennato a proposito dell ipotesi Haldane, gli studi sulle talassemie hanno per la prima volta messo in evidenza e dimostrato la necessità di includere i fattori di tipo evoluzionistico e popolazionale tra le cause che servono a spiegare le malattie (Haldane, 1949a e 1949b; Penrose, 1949) Non è un caso che le talassemie siano diffuse nelle aree geografiche dove la malaria è o è stata endemica. L effetto della selezione naturale a livello popolazione è in questa condizione pareggiato dalla maggior resistenza che tale alterazione dà al portatore sano. Ciò spiega perché l evoluzione ha mantenuto una variazione genetica che può risultare letale. Questo chiaro esempio di polimorfismo bilanciato (Ford, 1971), dimostra elegantemente che a fianco delle cause prossime, nella malattia operano cause di tipo remoto (Mayr, 1982) e che i determinanti di tipo popolazionale in gioco giustificano l adozione di un approccio di tipo individuale alla comprensione e alla cura delle manifestazioni cliniche. GENOMICA, BIOLOGIA MOLECOLARE DELLE TALASSEMIE E CONCETTO DI MALATTIA GENETICA La discussione dell approccio naturalista e riduzionistico ha poi portato all analisi del tentativo di definire l idea di funzione normale, e conseguentemente quella di disfunzione o malattia, a partire dal livello genetico e molecolare. Le talassemie costituiscono indiscutibilmente le patologie in cui si stanno realizzando le maggiori acquisizioni a livello genetico, nella genomica funzionale e nella genetica di popolazione. Esse quindi rappresentano il caso di studio fondamentale per l analisi epistemologica della trasformazione dei modelli teorici in biomedicina, caratterizzati

15 dall affermazione delle spiegazioni della malattia di tipo molecolare e genomico (Peltonen e McKusick, 2001; Childs, 2004). Le acquisizioni sul fronte della biologia molecolare delle talassemie, inoltre, stanno delineando una visione maggiormente sofisticata dei disturbi monogenici (Chang, et al., 1997; Wolf, 1997) che in prospettiva prefigura un modello di spiegazione delle malattie più fine ed articolato (Summers, 1996; Wheaterall, 2000). La discriminazione sempre più minuta di manifestazioni cliniche diverse, il loro carattere singolare e la caratterizzazione molecolare dei fenotipi associati alle alterazioni molecolari delle talassemie indicano che in questi disturbi monogenici sono in gioco numerosi fattori interconnessi e diversi livelli causali, che vanno dalla dimensione puntiforme a livello dei nucleotidi alla relazione tra geni diversi, dalla storia evolutiva alle dinamiche popolazionali, sino ai fattori di tipo ecologico, etologico e culturale (Wheaterall, 1999). In questo caso, la dissezione delle basi molecolari di uno dei più semplici e diffusi disturbi monogenici ha dimostrato conclusivamente la complessità della relazione causale tra fenotipo malato e genotipo. Storicità, circolarità e individualità dei rapporti tra genotipo e fenotipo La talassemia inoltre illustra eloquentemente il carattere dinamico della malattia e dimostra che la sua spiegazione non può limitarsi alla rilevazione di anomalie nelle caratteristiche strutturali dei geni e dei loro immediati prodotti. Un percorso fisiopatologico varia nel tempo, in risposta alle sollecitazioni esterne ma anche retroagendo alle stesse dinamiche patologiche. La regolazione genica viene investita da questi processi e varia durante il decorso, innesca altri processi concomitanti, che a loro volta investono altri geni e i loro prodotti. Tutto ciò con un carattere di irriducibile individualità, per l unicità del DNA e per la singolarità delle dinamiche che si compongono come effetto dell interazione circolare tra ambiente e organismo. La rappresentazione semplicistica del gene come anello iniziale della catena causale di questi processi, va quindi sostituita con una visione più sofisticata in cui la malattia, anche la malattia genetica, è descritta come prodotto di una causalità circolare distribuita, reticolare, tra eventi biologici, fattori ambientali, comportamentali, sociali in cui non è possibile individuare soluzioni di continuità e punti di

16 inizio. Una rete causale distesa sull intero arco dell esistenza individuale e legata alla storia della specie. Sul determinismo genetico Tutto ciò sembra dimostrare la fallacia delle tesi forti del determinismo genetico (ad es. Gilbert, 1992; Rushton, 1995), in particolare dell idea che la conoscenza genetica renda possibile fare predizioni affidabili sulla salute e sul comportamento di una persona (Wilkie, 2001). L importanza epistemologica del caso in questione è accresciuta dal fatto che le talassemie sono disturbi monogenici, cioè a dire quelli in cui le mutazioni manifestano il grado maggiore di penetranza ed espressività e conseguentemente permettono livelli più elevati di predittività. È ovvio che non è in discussione la natura deterministica dei processi normali e patologici nel vivente e quindi la possibilità di spiegare le condizioni morbose facendo ricorso anche al livello genetico. Ma questi dati evidenziano il marcato carattere probabilistico delle predizioni fatte sulla conoscenza genetica anche a livello di malattie dove è coinvolto un singolo gene, per le interazioni comunque complesse con l insieme di fattori che modulano l'espressione genica. La ricerca quindi sta dimostrando la necessità di discriminare con maggiore attenzione in epistemologia della biomedicina quanto pertiene al concetto di spiegazione e quanto alla nozione di predizione (Sarkar, 1998).

17 Geni, norme e malattie genetiche Unitamente alle evidenze appena discusse, l analisi del concetto di malattia genetica dimostra che i disturbi genetici sono tali in relazione alla dimensione clinica, alla sfera individuale dei sintomi e dei segni e alle spiegazioni e al valore che a essi si dà in medicina. Non ha quindi senso parlare di geni normali e geni malati e l idea di patologia molecolare è quantomeno contraddittoria. Non tutte le condizioni determinate da mutazioni genetiche o più in generale dalla variazione genetica vengono definite malattie. Una malattia genetica non è solo determinata anche da cause culturali e sociali, ma è tale in quanto legata a determinati contesti e a un sistema di valori che ne codificano i sintomi rubricandoli in una categoria nosologica. Anche nel caso delle malattie genetiche, dunque ci ritroviamo a dover far fronte a questioni di carattere normativo. UNA NUOVA LOGICA DELLA MALATTIA Per queste ragioni, il dibattito contemporaneo sulla natura della malattia sta cercando di individuare una soluzione alternativa alla concettualizzazione dei processi morbosi, comunque ancorata al sapere biomedico ma capace di superare i problemi degli approcci naturalistici. Questa nuova logica della malattia dovrebbe essere in grado di spiegare in termini biologici il carattere intrinsecamente normativo dei concetti di salute e malattia. Concludendo la tesi, ipotizzo a questo proposito, similmente a quanto fanno Charles Scriver (1982, 1984) e Barton Childs (2003), che questa nuova logica possa emergere dalla sintesi della nuova genetica con il pensiero evoluzionistico e il classico approccio fisiopatologico alla comprensione della malattia: una struttura concettuale in cui la malattia possa essere concettualizzata a partire dal gene e dalle sue relazioni con l ontogenesi, la filogenesi, con la cultura, la società in quanto fattori incorporati o elaborati dal gene nell evoluzione biologica e nello sviluppo individuale.