MEMORIA ED APPRENDIMENTO. Fisiologia Farmacia 2012 A.Megighian

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1 MEMORIA ED APPRENDIMENTO Fisiologia Farmacia 2012 A.Megighian

2 Memoria ed apprendimento Memoria!! ritenzione di informazioni apprese Apprendimento!! acquisizione di informazioni o conoscenze

3 Cenni storici 1915 LASHLEY rimosse varie porzioni della neocortex o tagliò fibre di connessione per prevenire la trasmissione dei segnali da corteccia sensitiva a corteccia motoria, ma non fu capace di interferire con tipi specifici di memoria 1949 HEBB e la sua teoria 1953 SCOVILLE e il caso di HM. Il caso rivoluzionò i concetti di memoria in quanto spostò lo studio della memoria da un analisi della sua localizzazione ad un analisi dei suoi processi 1970 BLYSS e LOMO LTP

4 La memoria: è un processo che determina una modifica permanente del comportamento. Non è mai osservata, ma supposta Gli esperimenti di Lashley ci insegnano che non esistono punti del sistema nervoso che possono essere considerati come posti DOVE noi ricordiamo. Lesioni del sistema nervoso DISTURBANO la memoria in quanto vi sono regioni cerebrali coinvolte più o meno nei processi mnemonici. Se la memoria non è costituita da regioni discrete nel cervello come possono queste essere immagazzinate? La memoria non è immagazzinata in un posto, ma piuttosto è una funzione dell attività dell intero cervello

5 IL RICORDO Bartlett 1932 Ricordare: il ricordo non è il richiamo di innumerevoli tracce fisse, frammentarie e morte, ma una ricostruzione immaginaria o una costruzione messa in piedi in relazione della nostra attitudine verso un insieme di passate reazioni o esperienze...e con una bassa tendenza a evidenziare dettagli che appaiono comunemente sotto forma di immagini o linguaggio. E perciò difficile ogni esatto richiamo al passato anche nei casi più semplici. Sembra come se ciò che si riproduce sia una costruzione che serve a giustificare le impressioni che si sono avute dalla scena originale.

6 HEBB Hebb dimostra l esistenza di una memoria a breve termine e a lungo termine con il cosiddetto memory span test. Una serie di numeri casuali letti uno al secondo. Alla fine la persona deve ripeterli in ordine; il memory span è normalmente di 8. Hebb: la short-term memory è un processo attivo di durata limitata, mentre la long-term memory coinvolge una modifica strutturale nel sistema nervoso loops neuronali la memoria come pure la sensazione e la percezione o l emozione sono considerate il flusso di attività in un loop neuronale. Le sinapsi di una via particolare diventano funzionalmente connesse a formare un GRUPPO CELLULARE. Se due neuroni A e B sono eccitati assieme diventano legati funzionalmente. When an axon of cell A is near enough to excite a cell B and repeatedly or persistently takes part in firing it, some growth process or metabolic change takes place in one or both cells such that A s efficiency, as one of the cells firing B, is increased PRIMA DEFINIZIONE DI PLASTICITA SINAPTICA

7 DUE TIPI DI MEMORIA primaria che dura per breve tempo (20 s) (shortterm memory) secondaria la conoscenza di un precedente stato mentale dopo che esso è già scomparso dallo stato cosciente (long-term memory)

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10 Short-term memory Amnesia anterograda: incapacità di apprendere nuovi fatti o episodi. Pazienti con questa forma di amnesia, tipicamente causata da un danno dell ippocampo, hanno un intatta memoria primaria (capacità di ricordare poche informazioni per un breve periodo, come 30 s), ma hanno delle alterazioni drammatiche nella capacità di formare memorie a lungo termine.

11 DUE TIPI DI MEMORIA A LUNGO TERMINE MEMORIA DICHIARATIVA: memoria proposizionale - vera o falsa MEMORIA NON DICHIARATIVA: non proposizionale né vera né falsa. E alla base di modificazioni nell esperienza pratica e nella capacità di rispondere appropriatamente a stimoli legati alla pratica, come risultato di un apprendimento condizionato o legato all ambiente. Include anche le modifiche nella capacità di identificare oggetti come risultato di incontri recenti, o priming. L abilità cambia come risultato dell esperienza, la qual cosa giustifica il termine memoria, ma senza una coscienza di ciò e senza un accesso cosciente a episodi precedenti. Molte forme di memoria non dichiarativa come l abitudine, la sensibilizzazione il condizionamente classico sono filogeneticamente antiche e ben conservate e sviluppate negli invertebrati che non hanno il lobo temporale mediale o l ippocampo

12 DUE TIPI DI MEMORIA A LUNGO TERMINE FATTO DICHIARATIVA MEMORIA CONOSCERE CHE LOCALE MEDIAZIONE COGNITIVA RICHIAMO CONSCIO ELABORAZIONE MEMORIA CON REGISTRAZIONE AUTOBIOGRAFICA SKILL PROCEDURALE COMPORTAMENTO CONOSCERE COME TASSONOMICA SEMANTICA SKILLS INTEGRAZIONE MEMORIA SENZA REGISTRAZIONE PERCETTUALE DISPOSIZIONALE SEMANTICA DI REFERENZA

13 MEMORIA A LUNGO TERMINE DICHIARATIVA O ESPLICITA NON DICHIARATIVA O IMPLICITA PROCEDURALE PRIMING CONDIZIONAMENTO CLASSICO APPRENDIMENTO NON ASSOCIATIVO FATTI EVENTI RISPOSTE EMOZIONALI MUSCOLO SCHELETRICO LOBO TEMPORALE MEDIALE DIENCEFALO STRIATO NEOCORTEX CERVELLETTO AMIGDALA VIE RIFLESSE

14 TIPI DI MEMORIA NON DICHIARATIVA ABITUDINE SENSIBILIZZAZIONE CONDIZIONAMENTO CLASSICO (PAVLOVIANO) USANZA COSTUME: tendenze acquisite gradualmente e specifiche ad un gruppo di stimoli e che guidano il comportamento (nucleo caudato) APPRENDIMENTO EMOZIONALE: fear conditioning (amigdala) (Però l amigdala condiziona anche la memoria dichiarativa che avviene normalmente con una stimolazione emozionale) PRIMING

15 PRIMING MOTEL GRUCCIA MATITA VELA MEMORIA MOT GR IA M TA _ELA MEM A

16 Memoria ed apprendimento Meccanismi associativi: Condizionamento classico associazione di 2 stimoli cambia la risposta ad uno di loro (Pavlov) Stimolo condizionante (CS) - originalmente neutro (nessuna risposta) Stimolo non condizionante (UCS) automaticamente evoca una risposta risposta non condizionata (UCR) dopod ripetitive associazioni tra CS e UCS la presentazione di CS evoca la risposta appresa risposta condizionata (CR) operant conditioning rafforzamento e punizione

17 Condizionamento classico L apparato di Pavlov. Un tubicino preleva la saliva dalla bocca del cane ad un recipiente collegato con un sistema di registrazione. Durante il condizionamento, differenti stimoli sono associati al cibo posto di fronte al cane.

18 Pavlov associava il rumore del metronomo con il cibo Rumore Cibo (non ha mai usato un campanello) Il cane normalmente salivava con il cibo, ma non con il metronomo

19 Dopo un certo numero di associazioni, il cane salivava quando il metronomo suonava.

20 Condizionamento operante

21 Memoria ed apprendimento Meccanismi non associativi: abitudine riduzione di una risposta a stimoli ripetuti non dovuta a fatica o adattamento sensibilizzazione aumento in una risposta a stimoli moderati come conseguenza di una esposizione

22 Aplysia Californica

23 Apprendimento in Aplysia Sistema semplice con grandi neuroni (ed identificabili) Aree anatomiche di interesse sono: branchie, mantello, sifone, coda Capace di differenti forme di apprendimento (modifica del riflesso di retrazione delle branchie)

24 Il riflesso di retrazione branchiale in Aplysia

25 Abitudine del riflesso di retrazione branchiale

26 Abitudine del riflesso di retrazione branchiale abitudine dipende da una modifica nell attività sinaptica tra neurone m o t o r e e n e u r o n e sensitivo

27 Abitudine del riflesso di retrazione branchiale L abitudine del riflesso di retrazione branchiale è determinato da una diminuzione dell efficacia sinaptica

28 Memoria ed apprrendimento sensibilizzazione Forte stimolo cutaneo Eccitazione di interneuroni facilitatori Rilascio di serotonina sui terminali presinaptici di neuroni sensitivi Effetti metabotropici Potenziali d azione prolungati Prolungata apertura di canali voltaggio-dipndenti per il calcio Maggior rilascio di neurotrasmettitore per potenziale d azione

29 Sensibilizzazione del riflesso di retrazione branchiale in Aplysia

30 Sensitization of the gill withdrawal reflex in Aplysia Facilitating interneuron AP 5HT Sensory neuron AP Glu EPSP Motor neuron

31 Sensitization of the gill withdrawal reflex in Aplysia Facilitating interneuron AP 5HT Sensory neuron AP Glu More depolarization, more Ca2+ in More NT release, more post-synaptic current Longer EPSP Motor neuron

32 Disabitudine del riflesso di retrazione branchiale

33 Disabitudine/ Sensibilizzazione Dopo che il riflesso di retrazione branchiale si è abituato, uno stimolo alla coda sensibilizza il riflesso di retrazione branchiale evocato toccando il mantello o il sifone Disabitudine è un caso di Sensibilizzazione

34 Disabitudine/ sensibilizzazione Lo shock sulla coda aumenta il rilascio di neurotrasmettitore dal neurone sensoriale

35 Memoria ed apprendimento Tipi di memoria: dichiarativa Fatti ed eventi cosciente procedurale Imparare a suonare uno strumento, usare la bicicletta; incosciente; Ha bisogno di ripetizioni o training; Ritenzione più lunga

36 Memoria ed apprendimento Consolidamento della memoria immagazzinamento della conoscenza nella long-term memory Hebb circuiti riverberanti l eccitazione prolungata porta a modifiche chimiche e strutturali Memoria per fatti interessanti o importanti (emozionalmente) è aumentata Coinvolgimento dell amigdala (stimolazione dell ippocampo e della corteccia) Lesioni dell amigdala alterano l effeto potenziante delle emozioni sulla memoria

37 Memoria ed apprendimento ippocampo H. M. rimozione dell ippocampo: Amnesia retrograda (perdita della memoria per fatti avvenuti poco prima dell operazione) short-term/working memory intatta (test della stella) Amnesia anterograda acuta (memoria dichiarativa) (perdita di memoria per fatti che acadono dopo l operazione) Memoria procedurale intatta

38 Memoria ed apprendimento Teorie sulla funzione ippocampale: Memoria dichiarativa, esplicita Supportato dal caso H.M. Danno ippocampale altera la memoria implicita Negli altri mammiferi NON altera tutte le forme di memoria ottenute con procedure simili a quelle della memoria dichiarativa per l uomo Dipende dal protocollo sperimentale applicato

39 Amnesia Disturbi della memoria amnesia anterograda: deficit nell apprendere nuove informazioni amnesia retrograda: deficit in richiamare informazioni precedentemente apprese

40 H.M. Epilessia progressiva ed incontrollata sin dall età di ~10 anni A 27 anni (1953) rimozione chirurgica dei lobi temporali per controllare gli attacchi epilettici. L intervento ebbe successo, ma determinò una profonda amnesia.

41 H.M.

42 H.M. Poteva ricordare eventi/fatti del suo passato remoto Non poteva ricordare eventi/fatti nell anno(i) precedente l intervento Non poteva apprendere nuovi eventi/fatti o ricordare eventi dal momento dell intervento in poi QI normale Short term memory normale (memory span) Poteva formare nuove memorie implicite

43 H.M. MTL è importnate per la memoria esplicita, ma non per quella implicita MTL non è il sito di stoccaggio della memoria MTL gioca un ruolo nel consolidamento della memoria esplicita Il consolidamento non è immediato, ma richiede mesi o anni (amnesia retrograda graduale)

44 H.M. Quali strutture del MTL sono importanti nella memoria amigdala giro paraippocampale corteccia entorinale corteccia peririnale

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48 EFFETTI DELLA LOBECTOMIA TEMPORALE SINISTRA O DESTRA SUI VARI TEST DI MEMORIA

49 Memoria ed apprendimento Memoria spaziale rat maze experiments Ippocampo è coinvolto anche in aspetti non spaziali di questo test configural learning Il significato dello stimolo dipende dal tipo di altro stimolo appaiato, e.g. A + cibo; B + cibo; AB + niente cibo Ippocampo è coinvolto nel configural learning se è sufficientemente difficile

50 Lesioni cerebrali e memoria Sindrome di Korsakoff deficenza prolungata di tiamina (B1). Deficenza di tiamina perdita di neuroni nel talamo dorsomediale Lesioni della corteccia prefrontale apatia, confusione, amnesia retrograda e anterograda; Migliore la memoria implicita; Alterato giudizio sulle proprie memorie; confabulazione;

51 Malattia di Alzheimer Dimenticanze e poi perdita di memoria confusione, depressione, irrequitezza allucinazioni Insonnia, perdita di appetito Alterate: Memoria procedurale, memoria esplicita, attenzione. Genetica; Accumulo eccessivo di placche amiloidi Atrofia della corteccia cerebrale (spec. entorinale), ippocampo formazione di ammassi neurofibrillari

52 Long-term potentiation

53 LTP data

54 Plasticità sinaptica long term potentiation (LTP) una risposta accentuata in seguito ad un rapido ed intenso stimolo del neurone da parte dell azione simultanea di diversi assoni I meccanismi alla sua basa differiscono nelle diverse aree cerebrali Prominente nell ippocampo Attraente come modello cellulare di apprendimento e memoria: specificità solo le sinapsi attive sono interessate cooperatività solo la simultanea stimolazione induce LTP associatività LTP è hebbiana (non necessità di potenziale d azione la sola depolarizzazione è sufficiente)

55 Biochimica dell LTP attori principali: Recettori per il Glutammato AMPA apre i canali per il sodio NMDA permette al sodio ed al calcio di entrare nel neurone Responde al Glutammato SOLO quando la membrana è parzialmente depolarizzata Rimozione degli ioni Mg che bloccano I recettori NMDA L eccitazione glutammatergica dei recettori NMDA apre i canali del calcio NMDA-dependenti

56 Il flusso di calcio attiva le protein chinasi: protein chinasi C (PKC) CaMKII (calcium calmodulindependent protein kinase) alterazione della struttura (fosforilazione) dei recettori AMPA conversione di alcuni recettori NMDA in recettori AMPA creazione di più recettori AMPA Aumento della ramificazione dendritica Aumento della risposta dendritica al Glutammato

57 Meccanismi molecolari di memoria in Drosophila da Mayford M e Kandel E.: TIGS, 15, 463, 1999 CRE membrana P CREB-repressore CREB-attivatore nucleo ATP Ca/CaM SUBUNITA CATALITICA SUBUNITA REGOLATIVA amnesiac rutabaga camp AMP PDE PKA dunce

58 Long term CREB 2 CRE CRE CAAT P Early Early Late coda 5 HT mapk CREB-1A Ubiquitina C/EBP Short term camp CLATRINA 1 PKA CRESCITA K channel Ca channel 2 apcam