Parleremo dei farmaci che sono capaci di regolare la secrezione acida gastrica.

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1 Farmaci dell ulcera gastrica. Parleremo dei farmaci che sono capaci di regolare la secrezione acida gastrica. L ulcera gastrica è una lesione che può comparire sia a livello gastrico che duodenale ma raramente può comparire anche a livello esofageo o digiunale. È una patologia più frequente nell uomo. La forma duodenale di solito è più frequente di quella gastrica che di solito è più frequente nei giovani. Una dell cause di ulcera è linfezione da parte di Helicobacter pylori. L eziopatogenesi dell ulcera consiste in un alterato equilibrio tra i fattori che proteggono la mucosa gastrica e quelli che imvece sono aggressivi. Alcuni dei fattori aggressivi sono l'acido cloridrico e la pepsina mentre dall'altro lato i fattori difensivi sono la presenza di muco e bicarbonato, la sintesi di prostaglandine, il flusso ematico intramucoso e il turnover cellulare della mucosa gastrica.come già detto precedentemente anche H.pylori è un fattore signicativo ma la sua presenza nn necessariamente induce l insorgere di ulcere. Fino a qualche anno fa la terapia dell ulcera era chirurgica, ma non eliminando il fattore alla base spesso l'ulcera ricompariva. La scoperta di pylori ha permesso di elaborare terapia che permettono di eradicare in maniera definitivala causa e portare auna guarigione. Meccanismi di regolazione di secrezione dell acido cloridrico: Questi possono essere centrali o periferici. Meccanismi centrali: Il polipeptide pancreatico e l'ormone tireotropina rilasciante sono stimolanti centrali che agiscono a livello cervicale e a livello del nucleo motore dorsale del vago - Inibitori sono la dopamina e proteina a4 Meccanismi periferici: stimolanti : gastrina,istamina, acetilcolina Inibitori Una serie di stimoli possono stimolare la secrezione: la GASTRINA entra in circolo e a livello del fondo gastrico ed è capace di avere un'azione sia diretta sulle cellule parietali sul recettore cck2 con aumento dell calcio che agisce poi sulla pompa

2 protonica. Questa normalmente è in codizioni di quiescenza a livello citoplasmatico della cellula parietale e quando viene attivata trasloca a livello apicale. La gastrina ha anche azioni indiretta eagisce sulle cellule enterocromaffini sempre sul recettore Cck2 ed è capace di aumentare l espressione di istamina che a sua volta grazie al recettore h2 è capace di stimolare la produzione di acido cloridrico. - L acetilcolina ha un azione duplice: 1. A livello delle cellule cromaffine agisce sul recettore M1 con un meccanismo simile a quello della gastrina con rilascio di istamina e aumemto della secrezione gastrica. 2. A livello delle cellule parietali gastriche agisce sul recettore M3. I meccanismi che controllano questa secrezione sono: - quando il phscende al di sotto di 3 vi è il rilascio di somastatina che è capace di agire sul recettore SST2 e blocca il rilascio di istamina azione diretta dulle cellule parietali - prostaglandine Pompa h+ atpasi: 7.59 Come si produce HCl a livello della cellula parietale? Ess di forma per l azione dell anidrasi carbonica intracellulare che produce acido carbonico tramite legame di andidride carbonica e acqua. L acido si dissocia poi spontaneamente formando ioni bicarbonato e ioni H+. La pompa protonica a livello della membrana apicale la pompa scambia il K+ con H+e porta alla fuoriuscita di cloro con formazione di HCl. Tra i fattori di protezione ricordiamo il muco che è lubrificante, mantiene il ph stabile, crea un flusso di direzione degli H+ e ha attività antibatterica diretta. TERAPIA FARMACOLOGICA I farmaci che possiamo usare per la terapia dell ulcera gastrica sono vari: - Inibitori della pompa protinica

3 - Antagonisti del recettore H2 dell istamina Antagonisti muscarinici Antiacidi Protettori della mucosa gastrica Farmaci che agiscono sulla sintesi di prostaglandine Antibiotici Antagonisti del sito di legame del potassio( nuovi farmaci presenti in giappone e im corea del nord ma da noi attualmente in fase tre) Schematicamente possiamo avere gli inibitori della secrezione gastrica che agiscono a livello della cellula parietale con gli antisecretori che sono in grado di modificare e inibire la produzione di HCL oppure gli inibitori della pompa protonica e gli anti istaminergici - gli antiacidi e tutti quelli che tamponano chimicamente - i protettori della mucosa che creano una barriera sul fondo dell ucero proteggendola da ulteriori insulti 1. INIBITORI DI POMPA PROTONICA Questi farmaci sono dei benzoimidazoli sostituiti e sono : omeprazolo, lansoprazolo,pantoprazolo,rabeprazolo, esomeprazolo. Hanno quasi tutti la stessa efficacia con minime differenze di tipo cinetico e la possibilita di alcune di esse di interferire dal punto di vista farmaco cinetico con altri farmaci. Qual è il meccanismo d azione? Il blocco irreversibile dell enzima della pompa protonica che corrisponde alla parte finale nella catena di produzione di hcl indipendentemente da tutti gli altri stimoli, gastrinico, istaminico o acetilcolinico.

4 Quali sono i meccanismi cellulari? Vengono concentrati 1000 volte in ambiente acido. Così come sono non possono essere somministrati perche non resistono all acidita gastrica. Devono quindi essere prima incapsulati. Vengono assorbiti a livello intestinale e attraverso la via epatica arrivano ai canalicoli secretori dove il ph è molto basso, può arrivare fino a 1. È questa situazione che permette che questi profarmaci vengano trasformati in sulfenamide ciclica che può legarsi all enzima. Questi farmaci sono attivi solo su pompe attivate infatti questo è il principale limite di questi farmaci. Non appena vengono somministrati il 75% delle pompe viene bloccato subito perché sono quelle attive. Man mano che le restanti si attivano vengono bloccate. Per questo processo servono dai 3 ai 5 giorni. La sulfenamide ciclica si lega i residui sulfidrlici della cisteina, in pratica a prescindere dall emivita tutto dipende dai legami. Abbiamo bisogno minimo di 48/72 ore. Quindi l attività non dipende dalla sua concentrazione plasmatica ma da quella del sulfenamide legata all enzima. I vantaggi: distribuzione ristretta Ambiente acido Legami covalenti con la pompa protonica. Questo è un vantaggio ma anche svantaggio perché non riesco a modulare il legame sulla base delle concentrazioni plasmatiche perche non c è una correlazione diretta. Tra i vari farmaci abbiamo parametri farmocinetici sovrapponibili tra loro. Indicazioni: MRGE con guarigione del 90% dei pazienti Ulcere da fans Eradicazione di h.pylori perché hanno sia azione sulla mucosa gastrica sia azione indiretta antibatterica per cui li associo con atb. Effetti collaterali lievi: nausea diarrea costipazione Effetti indesiderati piu o meno uguali tra i vari famaci Viene metabolizzato dal Citocromo p450 Come modifico l assorbimento di altri farmaci? Indipendemente dall interazione io posso modificare l assorbimento cioè modificando il ph gastrico riesco a modificarlo aumentandone o riducendone l azione. Il ph influenza l assorbimento a seconda del pka del farmaco.

5 Per esempio: aumento quello di digossina macrolidi e riduco quello del chetoconazolo. Tra di essi l omeprazolo che è il capostipite porta qualche svantaggio in piu perché interferisce sull isoforma del citocromo 2c9 e 2c19. O potenziano lazione della teofillina. In particolare riguardo l uso del metotressato è sconsigliata la somministrazione in contemporanea Il farmaco che da meno interazioni è il pantoprazolo. 1. NUOVI FARMACI: Si prevedono effetti migliorati con i farmaci nuovi che stanno entrando in commercio e che sono già in commercio in giappone e in corea e sono inibitori di pompa bloccanti competitivi del potassio chiamati P-CAB: in primis c erano problemi epatici ora sono quasi del tutto privi di reazioni avverse. Vantaggi: 1. Non sono profarmaci quindi hanno un azione immediata e non bisogna aspettare i tre giorni, non ha bisogno di pompa attiva per legarsi 2. vengono maggiormente concentrati > volte Posso aveere correlazione dal punto di visto cineticoe diretta perché non c è un metabolita attivo. In italia sono in fase tre. È stato effettuato uno studio comparativo di non inferiorità. In giappone sono in uso ed e riportato un 99% di guarigione. Tasso di recidive 10%. Inibiscono in maniera competitiva e reversibili sito di legame de lo ione potassio alla pop ah+/k+atpasi. 1. ANTAGONISTI DEL RECETTORE H2 dell istamina Questi sono la cimetidina, la ranitidina, famotidina, nizatidina, roxatidina. Riducono la secrezione basale di acido e quella stimolata dal cibo. Il blocco dei recettori h2 inibisce la secrezione gastrica stimolata da gastrina istamina acetilcolina. Vengono assorbiti rapidamente dopo somministrazione orale. Vengono metabolizzati scarsamente dal fegato. Emivita dalle 6 alle 12 ore. Indicazioni:

6 nel 20% di ulcera peptica il pz non risponde Mrge Fans Esofagite da refusso +ipp soprattutto la sera Ulcera da stress Effetti collaterali: snc,cardiovascolare, su apparato endocrino giencomastia e impotenza. Interazioni sono numerose, inibisce l isoforma 1a2 2c9 27a4 La cimetidina è stata la prima e ha piu effeti collaterali. Interazioni epatiche solo cimetidina Effetti antiandrogeni della cimetidina Antiacidi Sono composti basici ( Sali o basi deboli) che neutralizzano l acido presente nel lume gastrico senza interferire direttamente con il processo di secrezione acida a livello della cellula parietale. A. Magaldrato B. Idrotalcite questi due miscelano in diverse composizioni Idrossido di Magnesio e di alluminio C. Bicarbonato di sodio D. Associazione di antiacido+alginico : formazione di uno strato viscoso di alginato di sodio che funziona da barriera meccanica nei confronti del reflusso gastroesofageo E. Associazione antiacido con simeticone: sfruttiamo le proprietà surfattanti del simeticone che riducono il contenuto gastrico di gas, la pressione intragastrica e quindi il rischio di RGE. Azioni: l aumento del ph induce un azione tampone e : Inibizione della conversione del pepsinogeno a pepsina Riduzione dell attivita proteolitica della pepsina, irreversibile a ph<5 Assorbimento di Sali biliari e lisolectina Stimolazione della secrezione di muco e bicarbonati Induzione della sintesi di PGE2 Stimolazione dei fattori di crescita (EGF, bfgf) e quindi la cicatrizzazione Adsorbimento delle tossine prodotte da H. Pylori Riduzione della perossidazione lipidica Rallentamento dello svuotamento gastrico Teniamo presente che Favorire lo svuotamento gastrico non è un fenomeno piacevole Indicazioni Fino a 7x/giorno ulcera peptica RGE Dispepsia Ricordiamoci che aumenta anche il ph esofageo Effetti indesiderati o Bicarbonato di Na e farmaci che inducono il rilascio di Co2, infatti questi è meglio usarli poco o non usarli affatto in pazienti con ulcera gastrica

7 o o o o poiché la produzione di gas dilata l ulcera e può portare a lesioni e perforazioni, inoltre inducono un aumento dell assorbimento: - Alcolosi metabolica - Nefrolitiasi - Ritenzione idrica - Azione sulla peristalsi intestinale - Distensione gastrica - Eruttazioni - Ipersecrezione acida da rimbalzo Ritardo dello svuotamento gastrico Antiacidi a base di Al e Mg in associazione per ridurre I loro effetti indesiderati ( malox ++) : stipsi (antiacidi a base di alluminio e costipazione), diarrea osmotica (idrossido di magnesio era un lassativo, ad esempio si trova nella San pellegrino) Antiacidi a base di al: - Ipofosfatemia - Demineralizzazione ossea Inoltre se è presente anche RGE mi devo ricordare di eliminare dalla dieta alcuni cibi che possono aumentare la pressione gastrica e favorire il reflusso, usare associazioni con Alginato o simeticone che formano una barriera meccanica; Interazioni 1. Riduzione dell assorbimento: per chelazione ( tetracicline, ferro, chinoloni, rifampicina), per assorbimento ( salicilati, indometacina, fenotiazine, glucocorticoidi, rifampicina), per ridotta solubilità (propanololo,atenololo, ketoconazolo, ACE inibitori, fenitoina, rifampicina, cimetidina, ranitidina, tioclopidina) 2. Potenziamento dell assorbimento: levodopa, glibenclamide, metoprololo, sulfamidici, acido valproico 3. Riduzione dell eliminazione renale: digossina, chinidina, procainamide, amfetamine 4. Potenziamento dell eliminazione renale: salicilati, fenobarbital. Gastroprotettivi 1. Composti del bismuto 2. Sucralfato 3. Misoprostolo Composti del bismuto Azione Precipitazione sulla mucosa lesa dopo contatto con il succo gastrico e protezione da fattori aggressivi; Azione tossica sull H.pylori e può prevenire la sua adesione alla mucosa o inibire I suoi enzimi proteolitici Inibizione dell attività della pepsina Aumenta la sintesi locale di prostaglandine Stimola la secrezione di muco e bicarbonato Quindi agisce sia in maniera diretta che indiretta

8 Farmacocinetica Efficacia clinica del 75% dopo un ttt di 4-8 settimane, somministrato in compresse 2 la mattina e 2 la sera lontano dai pasti. Assorbito al 90% per via renale e biliare 10% con assorbimento sistemico scarso. Le compresse hanno ridotto il sapore spiacevole di ammoniaca della composizione liquida e la pigmentazione scura di mucosa e denti. La colorazione scura delle feci è inevitabile e spesso genera sospetto di melena. Indicazioni o Ulcera gastrica e duodenale o HP Effetti indesiderati Vertigini Cefalea Eruzioni cutanee Nausea Vomito Colorazione scura delle feci Encefalopatie Interazioni Cibo e antiacidi chelano il bismuto e interferiscono con l azione protettiva Tetracicline ne riducono l assorbimento Sucralfato Estesa polimerizzazione e crosslinking delle molecole di sucralfato a ph< 4 Forma un gel molto viscoso: effetto citoprotettivo soprattutto quando polimerizza sul fondo del cratere ulceroso. Azione Legame dei Sali biliari Stimolazione della sintesi di PGE2 e pgi2 Assorbimento della pepsina Stimolazione della produzione di EGF Indicazione o Ulcera duodenale e gastrica o Attività inferiore rispetto a antirh2 o Dubbia efficacia nell ulcera indotta da FANS o 4g/G a stomaco vuoto Interazioni Evitare l uso comtemporaneo di antiacidi o antisecretivi gastrici che ritarderebbero la sua attivazione. Ci sta alluminio. Effetti indesiderati Stipsi ( alluminio) Può ridurre la biodisponibilita di altri farmaci ( procinetici, fluorochinoloni, antifungini) Azione topica CI: IR e dialisi Misoprostolo

9 Analogo delle prostaglandine, agonista dei recettori EP3, attivati dalle PGE2 e PGI2 Azione Aumento della secrezione di muco e bicarbonati con riduzione della retrodiffusione di ioni H+ Aumento del flusso ematico con rimozione di metaboliti tossici e apporto di nutrienti e ossigeno alla mucosa Aumento dei fosfolipidi di superficie e dell idrofobicita del muco Aumento della riepitelizzazione e proliferazione cellulare Aumento dell angiogenesi Riduzione dell adesività dei neutrofili all endotelio vascolare Riduzione della perossidazione lipidica e dei radicali liberi Effetti indesiderati Mai somministrare nella donna in gravidanza potrebbe indurre parto prematuro o addirittura aborto: questo perché essendo analogo della prostaglandina sono procinetici e quindi aumentano la contrattilità uterina, non lo uso soprattutto nell ultimo trimestre (infatti I FANS ne inducono invece il blocco della motilità) Stare sempre attenti all uso smodato di IPP, l aumento eccessivo del ph nel tempo può portare a un processo iperplastico con insorgenza di carcinoma Nella prevenzione da gastropatia da FANS faccio una copertura oggi prevalentemente su base di IPP non devo esagerare pero. Terapia di eradicazione dell H.Pylori

10 Quelli sottolineati sono quelli enunciati dal prof. H.pylori è un gran negativo spiraliforme che si è adattato a vivere in una nicchia ecologica ostile come la mucosa gastrica > gastrite cronica attiva, malattia ulcerosa peptica, adk gastrico, linfomi a cell B. Razionale della terapia 1. IPP+ amoxicillina/claritromicina oppure metronidazolo Concentrazioni crescenti IPP rallentano progressivamente la sua replicazione e svolgono una vera e propria azione battericida. In particolare lo fanno con due meccanismi principali: uno prevede l inibzione della attività ureasica batterica che controlla la motilità flagellare; l altra prevede l inibizione di una pompa H+\K+ atpasi localizzata sulla parete batterica che gli permette di mantenere limiti di ph a livello fisiologici. 2. Se non funziona, IPP+bismuto o tetraclicina+metronidazolo I derivati del bismuto invece agiscono sopprimendo la crescita batterica e potenziando l attivita antibatterica di numerosi beta lattamici e claritromicina. 3. Se non funziona endoscopia, atbgramma per le resistenze. Il terzo ciclo di terapia prevede le seguenti associazioni: - Ranitidina bismuto citrato + metronidazolo + tetraciclina o amoxiciclina: per ceppi resistenti alla claritromicina ma sensibili al metronidazolo - Ranitidina bismuto citrato + claritromicina + tetraciclina o amoxicillina: per ceppi resistenti al metronidazolo ma sensibili alla claritromicina - IPP+ amoxicillina+ rifambutina: per ceppi a resistenza multipla a claritromicina e metronidazolo o dei quali non è noto lo spettro di sensibilità. Farmacocinetica Per poter garantire l efficacia di un antibiotico nella terapia bisogna considerare vari fattori. Deve attraversare lo strato di muco e raggiungere le concentrazioni battericide sufficienti a eliminare tutti I batteri, se ciò non succede il batterio può ricolonizzare alcune sedi promuovendo una recidiva; La somministrazione per via orale sottopone ad esempio la preparazione all attivta del succo gastrico infatti il ttt con farmaci antisecretivi può potenziare l efficacia degli antibiotici (claritromicina);

11 Dipende dall area di mucosa esposta e dal tempo di persistenza nello stomaco: le preparazioni liquide favoriscono una distribuzione più ampia nel corpo antro; Tenere presente che ad esempio bismuto e tetracicline legano le glicoproteine nel muco e quindi hanno ridotto contatto col batterio; Altri fattori:flusso della atb dal sangue al lume, il suo legame alle proteine plasmatiche I processi di filtrazione, diffusione passiva e facilitata e trasporto attivo. Antagonisti del recettore CCK2 Questo è il recettore della gastrina un polipeptide ormonale secreto dalle cellule G della mucosa astrale in risposta a stimoli chimici ( digestione, ioni calcio) e meccanici ( distensione gastrica). Inoltre è stimolata dall aumento del ph a causa della rimozione del controllo inibitori mediato dalla acidità gastrica. Azione Diretta: Causa la liberazione di istamina dalle cellule ECL tramite l attivazione di CCK2 e sulla cellula parietale; Indiretto: azione trofica sulle ECL e sulle cellule parietali. Es: proglimide Sono altamente specifici nello stimolo gastronomo quindi sono poco efficaci per l inibizione della secrezione gastrica acida. Indicazioni Sd di zollinger-ellison Iperplasia cellule antrali G Somatostatina Viene prodotta da SNC, pancreas, stomaco e intestino. A livello gastrico e considerata un fattore fisiologico di inibizione della secrezione gastrica acida, viene secreta dalle cellule D a ph< 3. Azione Blocca la liberazione di gastrica Di istamina Inibisce le cellule parietali Agisce sul recettore SSt2 sulle cellule G, ECL e cellule parietali ( CGRP PNA E PACAp agiscono tramite la sua secrezione. In pazienti con infezione da Hpylori sembra essere coinvolta lipergastrinemia indotta da alterata produzione di somatostatina. È però poco selettiva, non ha somministrazione orale e emivita breve (3-2mn). Perciò preferiamo l octreotide è un analogo sintetico, più potente e più stabile. Indicazioni Sd da carcinoide Zollinger ellison Iperplasia delle cellg antrali per attivazione di meccanismi di compenso da parte dell organismo con iperproduzione di gastrina Emorragie da rottura di varici esofagee ( riduzione del flusso ematico splancnico) Nuovi farmaci

12 Flavonoidi attività antisecretoria, citoprotettiva, antiossidanti, valida alternativa. (2009) Tindazolo, benzamidici, piloricina in sperimentazione fase III. Usati nelle antibiotico resistenze in particolare da claritromicina e nitromidazolo. Nuovi composti molo potenti.