Farmaci antisecretivi e protettivi della mucosa gastrica

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1 Farmaci antisecretivi e protettivi della mucosa gastrica Trattamento farmacologico: indicazioni ed obiettivi Patologie acido correlate Ulcere peptiche Riflusso esofageo Sindrome di Zollinger- Ellison Obiettivo del trattamento neutralizzare l eccessiva acidità inibire la secrezione acida gastrica riparare il danno a carico della mucosa dispepsia 1

2 Farmaci nel trattamento delle patologie acido correlate Inibitori della secrezione gastrica Inibitori della pompa protonica (IPP) Antagonisti del recettore H 2 istaminico Antagonisti muscarinici dell acetilcolina Antiacidi Citoprotettori ULCERA PEPTICA Lesione benigna della mucosa gastrica o di quella duodenale conseguenti ad uno sbilanciamento tra meccanismi di protezione (muco, bicarbonato, PGE 2 e PGI 2 ) e meccanismi che danneggiano la mucosa (acido, pepsina, H. pylori) 2

3 Ulcera peptica esofago stomaco duodeno 98% su moncone gastrico dopo resezione digiuno (sind. Zollinger- Ellison) diverticolo di Meckel Prevalenza in discesa negli ultimi anni prevalenza nel sesso maschile (rapp. 3:1) più frequente a livello duodenale, salvo nelle casistiche giapponesi (livello gastrico) il 10% circa dei pazienti presenta ulcera gastrica e duodenale insieme Ulcera peptica Fattori aggressivi secrezione cloridropeptica massa delle cellule parietali fase vagale fase gastrinica fattori difensivi Fattori difensivi barriera mucosa a due componenti resistenza mucosa flusso ematico inibizione duodenale fattori aggressivi 3

4 Reflusso gastroesofageo (MRGE) per definizione, il passaggio involontario del contenuto gastrico in esofago senza la compartecipazione attiva della muscolatura gastrica e addominale Malattia da reflusso gastro-esofageo Definizione La MRGE è una patologia provocata dal reflusso del contenuto gastrico (acido, pepsina, bile) dallo stomaco nell esofago. Il quadro clinico comprende una serie variabile di sintomi tipici, come la pirosi e il rigurgito, o atipici, come la laringite cronica o la tosse secca e stizzosa, la raucedine, le afte orali, le carie e/ o la presenza di un danno della mucosa eofagea. La MRGE è una malattia benigna ma può essere causa di disturbi cronici ricorrenti che interferiscono con la normale qualità della vita. 4

5 Esistono, anche nell individuo sano, episodi transitori di reflusso gastoesofageo per rilasciamenti inappropriati dello sfintere esofageo inferiore (LES). el corso di tali brevi episodi intervengono: Meccanismi di difesa dal reflusso GE 1. Clearance esofagea: La saliva ha un ph di , è ricca di bicarbonati e ha un importante effetto tampone che protegge la mucosa esofagea. La peristalsi esofagea rimuove i reflussi acidi fisiologici. Alterazioni della secrezione salivare o della motilità esofagea possono impedire una clearance efficace. 2. Barriera mucosa L epitelio esofageo ha un potere difensivo diverso da quello della mucosa gastrica in quanto ha una minore produzione di muco e bicarbonati. Prevalenza di MRGE negli anni standardizzata per fasce d età e stratificata per sesso 5

6 Prevalenza di MRGE stratificata per area geografica (anno 2007) Prevalenza di MRGE stratificata per sesso e fasce d età (anno 2007) 6

7 Prevalenza d uso di farmaci per MRGE stratificata per sesso (anni ) Prevalenza d uso di farmaci per MRGE stratificata per categorie terapeutiche (anni ) 7

8 Prevalenza d uso di farmaci per MRGE stratificata per classi di farmaci e area geografica (anno 2007) Consumo ed esposizione al trattamento con i farmaci (principi attivi) nei soggetti con MRGE nel

9 DISPEPSIA I sintomi Gonfiore addominale Pesantezza postprandiale Acidità e pirosi gastrica Le cause rallentato svuotamento gastrico e/o reflusso duodenogastro-esofageo Secrezione di HCL dalla cellula parietale gastrica 9

10 Trasporti attraverso le membrane Diffusione facilitata: Scambio Cl - / HCO 3 - Cl - HCO 3 - HCO 3 - Cl - La principale funzione dello scambio anionico è quello di facilitare lo scambio tra Cl - e HCO 3 - Cl - HCO 3 - L antiporto Cl - /HCO 3 - (anche implicato nella regolazione del volume cellulare) Meccanismo a ping-pong FISIOLOGIA I A.A

11 Secrezione dell HCl da parte delle cellule ossintiche delle ghiandole gastriche Ciascuna cellula parietale secerne una soluzione isotonica di HCl puro, contenente circa 150 meq/l di Cl - e 150 meq/l di H + (nel plasma, Cl - è 110 meq/l e H + è meq/l) Cl - K + ATP HCO 3 - a + K + H 2 CO 3 Anidrasi carbonica CO 2 + H 2 O H + Cl - ATP K + K + Pompa protonica o H + /K + -ATPasi Questa pompa appartiene alla grande famiglia delle ATPasi di tipo P che forma un intermedio fosforilato. Consiste in due subunità, la subunità alpha e quella beta. La subunità catalitica (α-subunità) con 10 segmenti transmembrana contiene il sito legante per ATP e i siti leganti cationici La subunità beta (non catalitica) è una glicoproteina che attraversa una sola volta la membrana ed ha funzioni stabilizzanti e di orientamento per la membrana plasmatica. E elettroneutra, cioè scambia uno ione K + per un H + 11

12 Schema funzionamento pompa protonica Citosol K + ATP ADP H + E1.K + Mg.E1-P.H 3 O + Mg.E2.-P.K + Mg.E2-P.H 3 O + K + Lume H + 12

13 REGOLAZIOE FISIOLOGICA DELLA SECREZIOE ACIDA GASTRICA Components involved in providing gastroduodenal mucosal defense and repair. Harrison s Chapter

14 Fattori coinvolti nella secrezione gastrica Inibitori della pompa protonica (PPI) Lansoprazolo Omeprazolo Esomeprazolo Pantoprazolo Rabeprazolo 14

15 Farmacocinetica e farmacodinamica dei PPI Somministrazione come profarmaci come capsule rigide contenenti granuli o come compresse rivestite gastroresistenti; basi deboli liposolubili Assorbimento intestinale e distribuzione nell organismo e nelle cellule parietali. Secrezione nei canalicoli e attivazione per idrolisi acida. Formazione di legami covalenti con la pompa K + /H + -ATPasi; Inibizione dose dipendente irreversibile della pompa protonica per formazione di legami disolfuro con la proteina e quindi della secrezione gastrica acida basale e stimolata Emivita circa 1 ora l effetto dura 2-3 giorni grazie all accumulo nei canalicoli ed all inibizione irreversibile Si legano altamente alle proteine plasmatiche e sono estesamente metabolizzati dai citocromi P450 epatici Omeprazolo: inibizione della pompa protonica 15

16 PPI Inibiscono la pompa legandosi in maniera irreversibile a dei residui di cisteina localizzati nella porzione luminale della pompa Cys815 e Cys824 (M6 segmento), Cys323 (M3/M4 loop) e Cys894 (M7/M8 loop) Il blocco completo si ottiene quando 2 molecole di inibitore si legano ad una molecola di enzima La produzione di acido può diminuire oltre il 95% Effetti collaterali degli PPI ausea, vomito, difficoltà digestive, flatulenza, diarrea, stipsi. L uso prolungato può indurre atrofia della mucosa gastrica Altri disturbi: cefalea, vertigini, sonnolenza, malessere, visione offuscata Disturbi rari: alterazioni del gusto, disfunzioni epatiche, reazioni di ipersensibilità, febbre, disordini ematologici, artralgia, mialgia. Aumento della gastrina sierica: nell uomo 1,5 volte il normale, reversibile all interruzione della terapia Ipergastrinemia da omeprazolo nel ratto associata a iperplasia e displasia di ECL e carcinoide, è fenomeno specie-specifico (Maton P.,EJ Med.,324:965,1991). 16

17 Interazioni IPP L omeprazolo è metabolizzato soprattutto dal CYP2C19 e secondariamente dal CYP3A4. Inibisce il CYP2C19, con possibile aumento delle concentrazioni plasmatiche dei substrati di questo enzima (es. warfarina, diazepam). L omeprazolo blocca l eliminazione tubulare renale del metotrexato per interferenza con l ATPasi renale, con conseguente aumento del rischio di tossicità, pertanto se ne sconsiglia la co-somministrazione. Gli IPP possono: incrementare la biodisponibilità della digossina; ridurre la biodisponibilità dell indinavir. Altre indicazioni di PPI Esofagite da reflusso Eradicazione H. pylori Prevenzione e cicatrizzazione di ulcere ed erosioni da FAS, trattamento di pazienti in terapia con FAS con ulcera peptica Sindrome di Zollinger-Ellison (gastrinoma) Prevenzione di ulcere da stress in pazienti in terapia intensiva 17

18 H CH 2 CH 2 H 2 Istamina H 3 C S H H CH3 H 3 C O S H H CH3 H C CH 3 O 2 Cimetidina Ranitidina H 2 H 2 S S H 2 O 2 S H 2 H 3 C CH 3 S S H H O 2 CH 3 Famotidina izatidina Indicazioni: ulcera duodenale; ulcera gastrica benigna; riflusso gastro-esofageo (RGE); condizioni di ipersecrezione patologica; prevenzione di emorragie del tratto gastrointestinale superiore Forme Farmaceutiche: compresse; capsule (izatidina); polvere per sospensione orale (Famotidina); sciroppi (Ranitidina); soluzioni per iniezione ed infusione 18

19 Antagonisti H 2 : Farmacologia Secrezione di acido gastrico Gli antagonisti H2 inibiscono in maniera competitiva e dose-dipendente la secrezione di acido gastrico indotta dall istamina. In minor misura questi agenti inibiscono anche la secrezione acida indotta da gastrina e Ach Gli antagonisti H2 inibiscono sia la secrezione basale che quella notturna, come pure quella stimolata dal cibo Diminuiscono anche la secrezione del fattore intrinseco, ma non in misura tale da compromettere l assorbimento della vitamina B12 Farmacocinetica: Ranitidina Si somministra per via orale, intramuscolare ed endovenosa. La dose abituale per via orale è di 300 mg al giorno: 150 mg alla mattina e 150 mg alla sera. Dopo somministrazione orale il picco plasmatico viene raggiunto in 1-3 ore E debolemente legata alle proteine plasmatiche Ha uno scarso metabolismo epatico (10-35%) Viene eliminata per via renale 19

20 Proprietà farmacocinetiche dei farmaci anti-h 2 Cimetidina Ranitidina Famotidina izatidina Dosi (mg) 400X3 150X3 40X2 15X3 Biodisponibilità >90 Potenza rel Emivita (h) Durata effetto (h) P450 inibiz.(cyp2c9) Eliminazione renale renale renale/biliare renale Dosi intravenose dei farmaci anti-h 2 A bolo Cimetidine Ranitidina Famotidina 300 mg ogni 6-8 h 50 mg ogni 6-8 h 20 mg ogni 12 h Infusione 37,5-100 mg /h 6,25-12,5 mg /h 1,7-2 mg /h 20

21 Altre indicazioni degli anti-h 2 Prevenzione delle ulcere da stress operatorio, traumi, ecc. (ASHP Therapeutic Guidelines on Stress Ulcer Prophylaxis, 1999) Effetti collaterali anti-h 2 Cimetidina H 3 C S H H H CH 3 C Effetti collaterali antiandrogenici possono causare ginecomastia ed impotenza Ha maggiore propensione rispetto ad altri H 2 antagonisti a provocare effetti sul SC (e.g. confusione mentale), cefalea, diarrea Gli antiacidi riducono l assorbimento po della Cimetidina. Dal momento che i pazienti assumono sia antiacidi che H 2 antagonisti per il trattamento di RGE o altri disturbi gastrici, questo è un aspetto da considerare attentamente el caso di cosomministrazione, antiacidi e H 2 antagonisti dovrebbero essere assunti a distanza di almeno un ora gli uni dagli altri. 21

22 Interazioni tra farmaci Cimetidina H 3 C S H H CH 3 H C Interazioni farmaco-farmaco La Cimetidina inibisce il citocromo P 450 (CYP 450 ) Provoca un aumento significativo della durata di azione di altri farmaci cosomministrati che vengono metabolizzati dal CYP 450 L anello imidazolico è implicato in questo tipo di attività. L atomo di azoto dell imidazolo complessa il Fe +2 dell eme che è associato all enzima CYP 450. Anche il CYP 3A4 ed altre isoforme dell enzima vengono inibite, aumentando il rischio di interazioni farmaco-farmaco. Warfarin Diazepam Fenitoina Chinidina Carbamezepina Teofillina Imipramina La concentrazione sierica aumenta Citocromo P-450 Inibizione Metaboliti Cimetidina 22

23 eutralizzano l HCl, ed aumentano il PH dello stomaco con inibizione dell attività peptica sopra 5 Aumenta la secrezione di gastrina, HCl, pepsina Possono alleviare i sintomi (dolore, pirosi) di alcune forme di dispepsia e di malattia da reflusso gastroesofageo Carbonato di magnesio Idrossido di magnesio Trisilicato di magnesio Idrossido di alluminio Bicarbonato di sodio Somministrazione in presenza dei sintomi per la prevenzione lontano dai pasti (1-3 h dopo) e al momento di coricarsi Effetti collaterali degli antiacidi a livello gastro-intestinale Gli antiacidi a base di Mg tendono ad essere lassativi, quelli contenenti Al possono causare stipsi. Gli antiacidi contenenti sia Al che Mg possono ridurre questi effetti intestinali (Magaldrato) Antiacidi a base di Al A dosi elevate e per periodi prolungati possono: interferire con il metabolismo osseo (contrastano l assorb. del P) causare stati di astenia Antiacidi a base di Mg Le miscele di carbonato e trisilicato di Mg hanno un alto contenuto di a, controindicate in coloro che devono attenersi ad una dieta iposodica 23

24 Bicarbonato di sodio Gli antiacidi contenenti bicarbonato possono indurre nausea, gonfiore addominale, flatulenza Altamente solubile, facilmente assorbito, può indurre in a seguito a somministrazioni protratte: alcalosi sistemica nefrolitiasi ritenzione idrica Controindicazioni Pazienti con insufficienza cardiaca congestizia Pazienti con insufficienza renale Ipertesi o pazienti che necessitano di una dieta povera di sodio Interazioni degli Antiacidi Alterano il ph dello stomaco e delle urine modificando assorbimento ed eliminazione di diversi farmaci I composti a base di Al 3+ tendono ad adsorbire farmaci formando complessi insolubili non assorbibili Ridotto assorbimento intestinale Lansoprazolo, isoniazide, fluorochinoloni, macrolidi, tetracicline, itraconazolo, dipiridamolo, β-bloccanti, fenitoina,benzodiazepine, fenotiazine, antistaminici, Ace-inibitori, digossina, Diflunisal, clorochina bifosfonati, micofenolato, deflazacort, ferro, penicillamina Aumentato assorbimento intestinale Sulfamidici, levodopa, ac. valproico Ridotta escrezione renale Chinidina, digossina Aumentata escrezione renale Aspirina, litio, fenobarbital 24

25 Farmaci protettori della mucosa Sucralfato: saccarosio octasolfato e idrossido di alluminio (a ph < 4) forma una gel molto denso che polimerizza sul fondo del cratere ulceroso svolgendo un effetto citoprotettivo Stimola la sintesi di PGE 2 e PGI 2, l adsorbimento della pepsina, produzione di EGF Effetti indesiderati: stipsi, secchezza delle fauci Riduce l assorbimento di farmaci quali teofillina, digossina, amitriptilina, tetracicline Chelato di bismuto: Aumentata secrezione di muco e HCO 3-, inibizione della pepsina accumulo nei crateri ulcerosi Azione antibatterica sull H.Pylori Agonisti delle PG: misoprostolo Analogo delle PGE 2 e PGI 2, agonisti recettoriale dei recettori EP3 25

26 MISOPROSTOLO Inibisce la secrezione acida basale Stimola il recettore EP3 e induce la secrezione di muco e bicarbonati Farmacocinetica E rapidamente assorbito per orale ed va incontro ad un elevato effetto di primo passaggio (produzione di un metabolita attivo); L effetto è di circa 3 ore; L eliminazione avviene per via renale. Effetti collaterali: Diarrea e dolore addominale, che può causare la sospensione del farmaco in circa il 50% dei pazienti Assolutamente controindicato in gravidanza: provoca aborto o parto prematuro per induzione della contrattilità uterina Antagonisti muscarinici Pirenzepina Telenzepina Riducono la secrezione acida del 40-50% on utilizzati per i pesanti effetti collaterali 26

27 27

28 Microscopia a scansione elettronica dell H. pylori sulla parete gastrica Helycobacter Pylori Gastrite e gastroduodenite cronica attiva Ulcera peptica Recidive ulcera duodenale e gastrica Linfoma gastrico 28

29 Terapia dell ulcera da Helicobacter pylori tetraciclina metronidazolo bismuto salicilato tetraciclina claritromicina bismuto salicilato amoxicillina claritromicina bismuto salicilato amoxicillina claritromicina bismuto salicilato claritromicina metronidazolo omeprazolo amoxicillina claritromicina claritromicina omeprazolo amoxicillina omeprazolo Helycobacter Pylori Terapia per l eradicazione : PPI + 2 antibatterici per gg (claritromicina e amoxicillina) se insuccesso PPI + 2 antibatterici + metronidazolo Difficoltà per l eradicazione : sviluppo di resistenza agli antibatterici e/o sviluppo di forma coccoide a riposo 29

30 U.S. Mortality Data for Seven Selected Disorders in M. M. Wolfe, et al.,.e.j.m., 340, , 1999 U.S. Mortality Data for Seven Selected Disorders in A total of 16,500 patients with rheumatoid arthritis or osteoarthritis died from the gastrointestinal toxic effects of SAIDs. Data are from the ational Center for Health Statistics and the Arthritis, Rheumatism, and Aging Medical Information System. M. M. Wolfe, et al., Engl J Med., 340, ,

31 Mechanisms by Which SAIDs Induce Gastroduodenal Mucosal Injury M. M. Wolfe, et al., Engl J Med., 340, , 1999 The Acid Suppression Trial: Ranitidine versus Omeprazole for SAID-Associated Ulcer Treatment (ASTROAUT) Study Group Conclusions In patients who use SAIDs regularly, omeprazole healed and prevented ulcers more effectively than did ranitidine. Yeomans D et al., Engl J Med 1998;338:

32 Yeomans D et al., Engl J Med 1998;338: The Omeprazole versus Misoprostol for SAID- Induced Ulcer Management (OMIUM) Study Group Conclusions The overall rates of successful treatment of ulcers, erosions, and symptoms associated with SAIDs were similar for the two doses of omeprazole and misoprostol. Maintenance therapy with omeprazole was associated with a lower rate of relapse than misoprostol. Omeprazole was better tolerated than misoprostol. Hawkey CJ et al.- Engl J Med 1998;338: ; 32

33 The Omeprazole versus Misoprostol for SAID- Induced Ulcer Management (OMIUM) Study Group Hawkey CJ et al.- Engl J Med 1998;338: ; 33