Biotecnologia, efficacia, sicurezza, tollerabilità e aderenza al trattamento del farmaco

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1 IJPH - Year 9, Volume 8, Number 2, Suppl. 2, 2011 ITALIAN JOURNAL OF PUBLIC HEALTH Biotecnologia, efficacia, sicurezza, tollerabilità e aderenza al trattamento del farmaco Silvano Adami Biologia ossea e sistema RANKL/RANK/OPG Il processo di rimodellamento osseo é caratterizzato da un continuo e bilanciato alternarsi di riassorbimento e neoformazione della matrice ossea mineralizzata. Tale processo dipende dalla presenza di due principali tipi di cellule: gli osteoblasti e gli osteoclasti. Queste cellule, a seguito di stimoli di diversa natura (ormoni, citochine, fattori di crescita) esprimono e producono svariate molecole proteiche, che giocano un ruolo essenziale nella regolazione dei processi di attivazione e inibizione dell osteoclastogenesi e quindi del processo stesso di rimodellamento osseo [1]. Il RANKL (RANK-Ligando) é un mediatore specifico appartenente alla famiglia del Tumor Necrosis Factor (TNF), che viene prodotto dagli osteoblasti a seguito di numerosi stimoli, fra cui ormoni, citochine e fattori di crescita. Il RANKL é in grado di legarsi a un recettore specifico (RANK) espresso sia sulle cellule progenitrici degli osteoclasti, sia sugli osteoclasti maturi. L interazione del RANKL con il RANK determina la trasformazione dei precursori mononucleati in osteoclasti maturi [2]. Questo meccanismo é essenziale per la formazione, la funzione e la sopravvivenza dell osteoclasta ed é una condizione necessaria affinché gli osteoclasti possano svolgere l attività di riassorbimento osseo a cui sono deputati.l osteoprotegerina (OPG) é una citochina solubile prodotta dagli osteoblasti, strutturalmente simile al RANK. L OPG agisce da recettore solubile decodificatore per il RANKL, prevenendone il legame con il RANK attraverso un meccanismo di competizione recettoriale e, di fatto, bloccandone le attività biologiche (Figura 1) [3]. L attività degli osteoclasti é dipendente dal rapporto tra RANKL e OPG. Quando vi é un eccesso di RANKL, l osteoclastogenesi é esaltata e prevale il riassorbimento osseo, mentre quando prevale l OPG, l attivazione osteoclastica viene inibita e il riassorbimento osseo é rallentato. Nelle donne in post menopausa, a seguito del calo dei livelli estrogenici, vengono espressi livelli aumentati di RANKL da parte degli osteoblasti, e ciò suggerisce che vi sia una modifica del rapporto tra RANKL e OPG che favorisce il riassorbimento osseo, con conseguenze negative sull omeostasi dello scheletro. Figura 1. Ruolo di RANKL, RANK e OPG nel processo di rimodellamento osseo. S36 CAPITOLO 3

2 Denosumab Denosumab é un anticorpo monoclonale interamente umano (IgG2), prodotto da cellule ovariche di criceto cinese (Chinese Hamster Ovary, CHO) mediante tecniche di DNA ricombinante. Denosumab é diretto specificamente contro il RANKL, uno dei mediatori principali dell attività degli osteoclasti, essenziale per la loro formazione, attivazione e sopravvivenza. Denosumab si lega con elevata affinità e specificità al RANKL, impedendone il legame e la successiva attivazione del proprio recettore RANK, presente sulla superficie degli osteoclasti e dei loro precursori (Figura 2). La neutralizzazione del RANKL comporta l inibizione della formazione, attivazione e sopravvivenza degli osteoclasti con conseguente diminuzione del loro numero e della loro funzionalità, riduzione del riassorbimento osseo e incremento della massa (corticale e trabecolare), del volume e della resistenza dell osso [4]. Sviluppo clinico Il programma di sviluppo clinico di denosumab ha incluso circa pazienti con osteoporosi. In specifico, l efficacia clinica di denosumab nel trattamento dell osteoporosi post-menopausale é stata dimostrata in uno studio registrativo di fase III (FREEDOM: Fracture REduction Evaluation of Denosumab in Osteoporosis every 6 Months) [5]. Sono stati anche condotti diversi studi di supporto di fase II e III. Lo studio di dose finding di fase II ha fornito i dati a supporto del regime di somministrazione selezionato per l ulteriore sviluppo clinico (60 mg ogni 6 mesi per iniezione sottocutanea) e dell efficacia e sicurezza a lungo termine di denosumab [6,7]. Due studi di supporto di fase III (DECIDE: Determining Efficacy: Comparison of Initiating Denosumab versus alendronate; STAND: Study of Transitioning from AleNdronate to Denosumab) [8,9] hanno fornito i dati riguardanti l efficacia comparativa di denosumab rispetto ad alendronato in termini di variazioni della densità minerale ossea (Bone Mineral Density BMD) e dei marcatori biochimici del turnover osseo, sia in donne non precedentemente trattate con alendronato che in quelle con pregressa esposizione ad alendronato. Infine, sono state fatte delle valutazioni cliniche comparative dell aderenza, comprese la compliance e la persistenza, nonché della preferenza e della soddisfazione per il trattamento con denosumab rispetto ad alendronato (DECIDE; STAND; DAPS: Denosumab Adherence Preference Satisfaction) [10-12]. Studio clinico di dose finding di fase II Si tratta di uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, della durata complessiva di 4 anni che ha valutato l efficacia a lungo termine di denosumab sulle variazioni della BMD e del turnover osseo, la sicurezza e gli effetti dell interruzione e della ripresa del trattamento con denosumab in 412 donne in postmenopausa con ridotta BMD [6]. Tutte le pazienti hanno ricevuto mg di calcio e 400 UI di vitamina D al giorno. Le pazienti sono state randomizzate a ricevere vari dosaggi trimestrali o semestrali di denosumab per iniezione sottocutanea (tra cui la dose da 60 mg ogni 6 mesi), o alendronato orale alla dose di 70 mg una volta alla settimana o placebo. Dopo i primi 24 mesi, le pazienti in terapia con denosumab hanno continuato il trattamento alla dose di 60 mg ogni 6 mesi per altri 24 mesi, hanno interrotto la terapia o hanno sospeso il trattamento per 12 mesi per poi ricominciarlo per altri 12 mesi Figura 2. Meccanismo d azione di denosumab. C A P I T O L O 3 S 3 7

3 con il medesimo regime di somministrazione. Al termine dei primi 48 mesi dello studio, é iniziata la fase di estensione in aperto, a singolo braccio, della durata di ulteriori 4 anni per valutare la sicurezza e l efficacia a lungo termine (fino a 8 anni di esposizione continua) del trattamento con denosumab in donne in postmenopausa con bassa massa ossea. Lo studio ha arruolato complessivamente 200 donne, di cui 178 hanno completato i primi 2 anni di estensione, che, indipendentemente dal precedente trattamento, hanno ricevuto denosumab alla dose di 60 mg ogni 6 mesi per iniezione sottocutanea [7]. Efficacia nell incremento della densità minerale ossea e nella riduzione dei marcatori biochimici del turnover osseo Il dosaggio da 60 mg ogni 6 mesi é apparso ottimale, dal momento che dosi maggiori non hanno dimostrato una superiore efficacia, ed é quindi stato selezionato per ulteriori valutazioni cliniche. L effetto di denosumab sulla BMD é stato rapido e importante a livello di tutti i siti anatomici misurati (colonna lombare, femore totale, collo femorale e terzo distale del radio), con incrementi significativamente superiori e clinicamente rilevanti rispetto al placebo. L effetto di denosumab sui marcatori sierici del turnover osseo (di riassorbimento e di neoformazione), valutati nello studio (CTX telopeptide-c terminale del collagene di tipo I - e BSAP fosfatasi alcalina specifica dell osso) é stato rapido, significativo e prolungato nel tempo. In particolare, i livelli massimi di riduzione del CTX sierico rispetto al basale sono stati raggiunti a partire già dal terzo giorno dopo la somministrazione di denosumab. Il trattamento continuo e prolungato con denosumab per 48 mesi ha inoltre aumentato in modo significativo la BMD a livello di tutte le sedi scheletriche valutate e ha ridotto in modo sostanziale, costante e prolungato i marcatori del turnover osseo rispetto al placebo durante l intero periodo dello studio. L interruzione del trattamento ha provocato una riduzione della BMD di entità paragonabile a quella degli incrementi osservati nei primi 24 mesi di terapia, con un ritorno ai livelli pretrattamento in tutte le sedi misurate, rimanendo comunque al di sopra del placebo. L interruzione del trattamento ha anche causato un aumento dei livelli dei marcatori biochimici del turnover osseo, che sono ritornati a valori simili a quelli basali, senza significative differenze rispetto al placebo. La maggior parte di queste variazioni sono state osservate nei primi 12 mesi di interruzione, per poi stabilizzarsi durante il secondo anno, e i dati disponibili non suggeriscono un aumento del rischio fratturativo dopo la sospensione del trattamento con denosumab. Infine, la ripresa della terapia ha nuovamente aumentato la BMD a livelli simili a quelli osservati durante il periodo iniziale di trattamento e ha rapidamente ridotto i livelli dei marcatori del turnover osseo, dimostrando che gli effetti di denosumab sul turnover osseo e sulla BMD sono totalmente reversibili dopo la sospensione della terapia, che l osso rimane reattivo ai fisiologici meccanismi di segnalazione durante e dopo la terapia e che il precedente trattamento con denosumab non attenua la successiva risposta dell osso alla somministrazione di denosumab. Nel corso dell estensione dello studio, il trattamento continuativo per 6 anni con denosumab ha prodotto una costante riduzione del turnover osseo e progressivi incrementi della BMD rispetto ai valori basali dello studio originale a livello della colonna lombare (13,3%), del femore totale (6,1%), del collo femorale (5,6%) e del terzo distale del radio (1,9%) [7]. Sicurezza e tollerabilità Durante i primi 4 anni dello studio, l incidenza complessiva degli eventi avversi é stata simile nei diversi gruppi di trattamento, senza significative differenze osservate fra i profili di sicurezza dei gruppi trattati con denosumab e del gruppo placebo [6]. I risultati di sicurezza e tollerabilità dell analisi ad interim dei primi 2 anni di estensione dello studio, corrispondenti ad una esposizione continua a denosumab per un periodo di durata fino a 6 anni, dimostrano che il trattamento con denosumab é stato ben tollerato, senza variazioni significative del profilo complessivo di sicurezza e tollerabilità nel tempo. In particolare, l incidenza di infezioni e di neoplasie é risultata simile a quella osservata durante i primi 4 anni della fase controllata con placebo e non sono stati segnalati casi di infezioni opportunistiche o di decessi causati da infezioni [7]. Studio clinico registrativo di fase III FREEDOM (Fracture REduction Evaluation of Denosumab in Osteoporosis every 6 Months) Premessa Denosumab, come gli altri farmaci attualmente disponibili per il trattamento dell osteoporosi postmenopausale, é stato registrato sulla base dei risultati di studi clinici condotti secondo i criteri stabiliti dalle Agenzie Regolatorie (soprattutto European Medicines Agency EMA- S 3 8 C A P I T O L O 3

4 e Food and Drug Administration FDA-), che avevano come obiettivo terapeutico la riduzione del rischio di frattura. Il confronto terapeutico diretto tra i diversi farmaci, per quanto riguarda la loro capacità di ridurre il rischio di fratture, é virtualmente impossibile. Infatti, anche assumendo un significativo e clinicamente rilevante differenziale di efficacia antifratturativa, la dimostrazione di una superiorità richiederebbe l inclusione di un numero notevole di soggetti caratterizzati da un livello di rischio elevato. Disegno dello studio Lo studio FREEDOM é uno studio internazionale, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 3 anni per valutare l efficacia e la sicurezza di denosumab nel ridurre l incidenza di nuove fratture vertebrali (endpoint primario) e non vertebrali e di femore (endpoint secondari) in donne affette da osteoporosi post-menopausale [5]. Lo studio ha arruolato donne d età compresa tra i 60 e i 90 anni con una BMD a livello della colonna lombare o del femore totale da 2,5 a 4 Deviazioni Standard (DS) al di sotto del valore medio premenopausale (T-score). Tutte le pazienti hanno ricevuto almeno mg di calcio e da 400 a 800 UI di vitamina D al giorno. L efficacia é stata valutata in pazienti. Le pazienti sono state randomizzate a ricevere per iniezione sottocutanea placebo, oppure denosumab alla dose di 60 mg ogni 6 mesi per 36 mesi. Endpoint primario di efficacia: incidenza di nuove fratture vertebrali Endpoint secondari di efficacia: tempo alla prima frattura non vertebrale tempo alla prima frattura di femore BMD della colonna lombare e del femore totale concentrazioni sieriche dei marcatori di riassorbimento osseo (CTX, telopeptide-c terminale del collagene di tipo I) e di formazione ossea (P1NP, propeptide N-terminale del procollagene di tipo I) Endpoint di sicurezza: incidenza degli eventi avversi clinici, valutazioni clinico-laboratoristiche (ematologia ed ematochimica) ed anomalie nei dati di laboratorio Al termine dei 3 anni di studio, é iniziata la fase di estensione in aperto, a singolo braccio per valutare la sicurezza e l efficacia a lungo termine (fino a 10 anni di esposizione continua) di denosumab per il trattamento dell osteoporosi postmenopausale nei soggetti che hanno completato lo studio originario [13]. Tale studio ha arruolato complessivamente donne d età compresa fra i 63 e i 93 anni (2.343 nel gruppo trattato con denosumab nel corso dello studio FREEDOM e nel gruppo trattato con placebo) che, indipendentemente dal precedente trattamento, hanno ricevuto denosumab alla dose di 60 mg ogni 6 mesi per iniezione sottocutanea. Efficacia nella prevenzione delle fratture Nello studio FREEDOM denosumab ha mostrato una robusta efficacia antifratturativa, riducendo in modo statisticamente significativo e clinicamente rilevante il rischio di nuove fratture vertebrali, sia morfometriche che cliniche, non vertebrali e di femore, rispetto al placebo. Il trattamento ogni 6 mesi con 60 mg di denosumab ha infatti ridotto significativamente, rispetto al placebo, l incidenza e il rischio relativo di nuove fratture vertebrali apprezzabili radiologicamente (2,3% vs 7,2%; Hazard Ratio -HR- 0,32 (IC-95% 0,26-0,41); Relative Risk Reduction -RRR- 68%), di fratture non vertebrali (6,5% vs 8,0%; HR 0,80 (IC-95% 0,67-0,95); RRR 20%) e di fratture di femore (0,7% vs 1,2%; HR 0,60 (IC-95% 0,37-0,97); RRR 40%) nei 3 anni di durata dello studio (Tabella 1; Figura 3). Denosumab ha anche ridotto in modo significativo il rischio di fratture vertebrali cliniche e di nuove fratture vertebrali multiple (Tabella 1). I criteri d inclusione dello studio non richiedevano la presenza di una frattura vertebrale pregressa, comportando l arruolamento di una popolazione con un rischio di frattura inferiore rispetto a quello delle popolazioni arruolate negli studi registrativi dei bisfosfonati (alendronato, risedronato, ibandronato e zoledronato). Nonostante ciò, l efficacia di denosumab é stata dimostrata indipendentemente dal rischio fratturativo basale e, contestualmente, nei soggetti che presentavano o meno una frattura vertebrale prevalente al basale. L efficacia antifratturativa di un trattamento é particolarmente rilevante in soggetti a elevato rischio di frattura. L efficacia antifratturativa di denosumab é stata dimostrata in un ampio spettro di donne con osteoporosi postmenopausale, comprese quelle a più elevato rischio fratturativo. In particolare, nel corso di analisi pre-specificate condotte in soggetti a rischio elevato, identificati per età, livelli di BMD e fratture vertebrali prevalenti, denosumab ha ridotto l incidenza di nuove fratture vertebrali e C A P I T O L O 3 S 3 9

5 Tabella 1. Effetto di denosumab sul rischio di frattura a 3 anni*. Figura 3. Riduzione del rischio relativo di frattura a 3 anni con denosumab in donne in postmenopausa con osteoporosi. di fratture di femore. Questi risultati, fortemente in accordo con quelli osservati nell analisi primaria sulla popolazione generale dello studio, dimostrano che denosumab é in grado di ridurre l incidenza di fratture anche in soggetti a più elevato rischio fratturativo. Di particolare rilevanza, l efficacia mostrata rispetto al placebo nella riduzione delle fratture di femore in soggetti di età 75 anni (0,9% vs 2,3%; RRR 62%; IC-95% 22-82% p=0,007), in cui tali fratture sono più comuni ed hanno un impatto particolarmente elevato in termini di mortalità, disabilità e costi a carico del servizio sanitario [4,14]. Efficacia nell incremento della densità minerale ossea L effetto di denosumab sulla BMD é stato rapido, importante e costante a livello di tutti i siti anatomici misurati, con incrementi statisticamente significativi e clinicamente rilevanti rispetto al placebo. Incrementi della BMD sono stati osservati già dopo 1 mese dalla prima somministrazione, e dopo 3 anni di trattamento denosumab ha comportato un incremento relativo della BMD del 9,2% a livello della colonna lombare, del 6,0% al femore totale, del 4,8% al collo femorale, del 7,9% al trocantere e del 3,5% al terzo distale del radio, S 4 0 C A P I T O L O 3

6 rispetto al placebo (p<0,0001) [5] (Figura 4). Nel corso dell estensione dello studio, il trattamento continuativo per 5 anni con denosumab ha indotto consistenti e significativi incrementi della BMD a livello della colonna lombare (13,7%) e del femore totale (7,0%) [13]. Efficacia nella riduzione dei marcatori biochimici del turnover osseo L effetto di denosumab sui marcatori biochimici del turnover osseo (di riassorbimento e di neoformazione), valutati nello studio, é stato rapido, significativo e prolungato nel tempo. Dopo un mese di trattamento, denosumab ha ridotto i livelli sierici di CTX dell 86% rispetto al placebo, entità di riduzione maggiore rispetto a quelle osservate con altri farmaci antiriassorbitivi. A 3 anni, denosumab ha ridotto i livelli sierici di CTX e di P1NP rispettivamente del 72% e del 76%, rispetto al placebo [5] (Figura 4). Sicurezza e tollerabilità Dall analisi degli eventi avversi verificatisi nel corso dello studio, denosumab é stato in genere ben tollerato, mostrando un profilo di tollerabilità e di sicurezza molto buono e paragonabile a quello del placebo. Non sono state evidenziate differenze significative tra il gruppo trattato con denosumab ed il gruppo placebo per quanto riguarda l incidenza cumulativa e la tipologia degli eventi avversi, degli eventi avversi gravi, di quelli considerati correlati al farmaco, di quelli che hanno portato alla sospensione del trattamento e dei decessi (Tabella 2). La maggior parte degli eventi avversi é stata di intensità lieve o moderata, di durata transitoria e considerata non correlata alla somministrazione di denosumab. I decessi sono risultati rari e distribuiti in modo equivalente tra i gruppi di trattamento. Inoltre, il tasso di mortalità complessivo é risultato in linea con quello comunemente osservato in una popolazione anziana affetta da osteoporosi e la tipologia delle cause di decesso osservata non é stata indicativa di un ruolo causale di denosumab. Figura 4. Variazioni percentuali della BMD e dei marcatori biochimici del turnover osseo nello studio FREEDOM. C A P I T O L O 3 S 4 1

7 Tabella 2. Riassunto degli Eventi Avversi*. Allo stesso modo l incidenza complessiva di neoplasie, di eventi avversi cardiovascolari (inclusi cardiopatia coronarica, ictus e fibrillazione atriale) e di infezioni, anche gravi, é risultata ugualmente distribuita fra i due gruppi di trattamento. Le infezioni opportunistiche sono risultate rare e bilanciate tra i due gruppi di trattamento, così come le infezioni che hanno comportato il decesso. Tra gli eventi avversi gravi, é stato osservato uno squilibrio nella frequenza di alcune infezioni a carico della cute che hanno comportato un ospedalizzazione. Nello specifico la cellulite, inclusa l erisipela, si é verificata con una frequenza bassa, in termini assoluti, ma significativamente più elevata nel gruppo trattato con denosumab rispetto al placebo (0,3% vs <0,1%). Nonostante ciò, non é stata osservata una differenza significativa nell incidenza complessiva S 4 2 C A P I T O L O 3

8 degli eventi di cellulite nel gruppo in trattamento attivo (1,2%) rispetto al gruppo di controllo (0,9%). Questi eventi, la cui incidenza non é aumentata nel corso della durata dello studio, si sono presentati principalmente a livello degli arti inferiori, sono risultati associati a fattori di rischio quali le ulcere da stasi venosa e non hanno mostrato una relazione temporale con la durata complessiva della terapia con denosumab o con il tempo intercorso dall ultima somministrazione del farmaco. Non sono stati segnalati casi di ipocalcemia nel gruppo denosumab. Per quanto riguarda i parametri di sicurezza ossea valutati, nel corso dei 3 anni dello studio non si sono verificati casi di osteonecrosi della mandibola (ONJ) in nessuno dei due gruppi di trattamento. In generale, lo sviluppo di ONJ é stato segnalato raramente nell ambito del programma di sviluppo clinico di denosumab per il trattamento dell osteoporosi post-menopausale [4]. Inoltre, non si sono verificate fratture della diafisi femorale nelle pazienti in trattamento attivo e i casi di ritardata riparazione delle fratture sono stati rari (2 nel gruppo denosumab e 4 nel gruppo placebo), dimostrando che denosumab non ha un impatto clinico negativo sul processo di riparazione delle fratture. Le reazioni locali a seguito dell iniezione di uno dei farmaci in studio sono risultate bilanciate tra i due gruppi di trattamento (0,8% nel gruppo denosumab vs 0,7% nel gruppo placebo) e non é stata osservata la formazione di anticorpi neutralizzanti contro denosumab in alcuno dei soggetti trattati. Infine, le indagini di laboratorio effettuate periodicamente durante lo studio non hanno evidenziato anomalie ematologiche o biochimiche correlate al trattamento con denosumab rispetto al placebo. Nel corso dell estensione dello studio, il trattamento continuo con denosumab per 5 anni é rimasto ben tollerato, con un profilo di eventi avversi simile a quello osservato con il placebo durante i primi 3 anni dello studio FREEDOM. Non é stato osservato un incremento del rischio a lungo termine di infezioni. In particolare, l incidenza complessiva di neoplasie e di infezioni, anche gravi, é risultata simile nel gruppo trattato con placebo e in quello trattato con denosumab durante la fase controllata con placebo e durante la fase di estensione dello studio. Anche il modesto squilibrio osservato durante i primi 3 anni nella frequenza di alcune infezioni a carico della cute, soprattutto casi di cellulite o erisipela riportati come eventi avversi gravi, non é stato confermato nel corso dell estensione a lungo termine. Inoltre, nel gruppo trattato con denosumab per 5 anni, non sono stati osservati casi di osteonecrosi della mandibola e di fratture atipiche della diafisi femorale. Infine, l incidenza di nuove fratture vertebrali e non vertebrali nel gruppo trattato con denosumab é risultata bassa durante i 5 anni di osservazione. Nel complesso, le evidenze ad oggi disponibili dimostrano come il trattamento per 5 e 6 anni con denosumab sia rimasto ben tollerato, senza variazioni significative del profilo di tollerabilità nel tempo e con un profilo di eventi avversi simile a quello osservato con il placebo [7,13]. Efficacia comparativa nella prevenzione delle fratture rispetto ai farmaci attualmente disponibili per il trattamento dell osteoporosi postmenopausale I confronti di efficacia antifratturativa fra denosumab e i farmaci appartenenti alla classe dei bisfosfonati risentono del limite costituito dal fatto che non sono al momento disponibili studi di confronto diretto. Tuttavia, sulla base del confronto indiretto dei singoli studi clinici, l entità della riduzione del rischio di fratture vertebrali osservata con denosumab risulta essere superiore a quella conseguibile con alendronato, risedronato e ibandronato, i bisfosfonati orali comunemente impiegati nella pratica clinica; per quanto riguarda le fratture non vertebrali, la riduzione del rischio osservata con denosumab é risultata comparabile a quella di alendronato e risedronato. Tali evidenze sono state recentemente confermate da una metanalisi in cui denosumab é risultato significativamente più efficace nel ridurre le nuove fratture vertebrali rispetto ai bisfosfonati orali (adjusted indirect comparison: RR=0,565; IC-95% 0,429-0,743; mixed treatment comparison: OR=0,567; IC-95% 0,408-0,788; p=0,003) [15]. Efficacia e sicurezza rispetto ad alendronato L efficacia e la sicurezza di denosumab rispetto ad alendronato sono state valutate in due studi clinici di fase III di non inferiorità della durata di 1 anno (DECIDE e STAND) [8,9]. Lo studio DECIDE é uno studio di non-inferiorità, internazionale, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco e double-dummy, della durata di 1 anno che ha confrontato l efficacia e la sicurezza di denosumab rispetto ad alendronato nell aumentare la BMD del femore totale (endpoint primario) e del collo del femore, del trocantere, della colonna lombare e del terzo distale del radio (endpoint secondari) in donne in postmenopausa con ridotta massa ossea non precedentemente trattate con bisfosfonati [8]. C A P I T O L O 3 S 4 3

9 Sono anche state valutate le variazioni dei livelli sierici dei marcatori biochimici di riassorbimento osseo (CTX) e di neoformazione ossea (P1NP). Lo studio ha arruolato donne con un T-score della BMD -2,0 a livello della colonna lombare o del femore totale. Tutte le pazienti hanno ricevuto almeno 500 mg di calcio e da 400 a 800 UI di vitamina D al giorno. Le pazienti sono state randomizzate a ricevere un iniezione sottocutanea di denosumab alla dose di 60 mg ogni 6 mesi e una compressa orale settimanale di placebo o un iniezione sottocutanea semestrale di placebo e alendronato orale alla dose di 70 mg una volta alla settimana. Lo studio STAND é invece uno studio di non-inferiorità, internazionale, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco e double-dummy, della durata di 1 anno che ha confrontato l efficacia e la sicurezza di denosumab rispetto ad alendronato nell aumentare la BMD del femore totale (endpoint primario) e del collo del femore, della colonna lombare e del terzo distale del radio (endpoint secondari) in donne in postmenopausa con ridotta massa ossea precedentemente trattate con 70 mg di alendronato settimanale per almeno 6 mesi, che continuavano la terapia con alendronato o che passavano a quella con denosumab [9]. Sono anche state valutate le variazioni dei livelli sierici dei marcatori biochimici di riassorbimento osseo (CTX) e di neoformazione ossea (P1NP). Lo studio ha arruolato 504 donne di età 55 anni con un T-score della BMD -2,0 e -4,0 a livello della colonna lombare o del femore totale. Tutte le pazienti hanno ricevuto mg di calcio e almeno 400 UI di vitamina D al giorno. Le pazienti sono state randomizzate a continuare il trattamento con alendronato orale alla dose di 70 mg una volta alla settimana o a ricevere un iniezione sottocutanea di denosumab alla dose di 60 mg ogni 6 mesi. Le pazienti assegnate al trattamento con denosumab hanno anche ricevuto una compressa orale settimanale di placebo, mentre quelle che continuavano la terapia con alendronato hanno anche ricevuto un iniezione sottocutanea semestrale di placebo. In entrambi gli studi l effetto di denosumab sulla BMD é stato rapido e importante a livello di tutti i siti scheletrici valutati, con incrementi clinicamente rilevanti e significativamente superiori rispetto ad alendronato a 6 e 12 mesi (Figura 5). L effetto di denosumab sui marcatori biochimici del turnover osseo é stato rapido, significativo e prolungato nel tempo con riduzioni superiori rispetto ad alendronato (p<0,0001). Il profilo di sicurezza generale é risultato paragonabile in entrambi i gruppi di trattamento senza significative differenze nell incidenza complessiva di eventi avversi, inclusi i disturbi gastrointestinali, le infezioni e le neoplasie. Preferenza, soddisfazione e aderenza al trattamento rispetto ad alendronato In generale, tutti i farmaci attualmente disponibili mostrano, quando utilizzati nella comune pratica clinica, delle limitazioni che riguardano principalmente il loro profilo di tollerabilità e la complessità delle loro modalità di assunzione, Figura 5. Studi DECIDE e STAND: variazioni % della BMD a 12 mesi rispetto al basale a livello di tutti i siti anatomici. S 4 4 C A P I T O L O 3

10 che possono contribuire alla scarsa aderenza alla terapia e alla perdita di efficacia antifratturativa osservata nei pazienti che interrompono il trattamento. Pertanto, la gestione della patologia osteoporotica é tuttora non ottimale ed esiste un significativo bisogno di nuove terapie efficaci, ben tollerate e dotate di pratiche e convenienti modalità di somministrazione, che possano migliorare i risultati terapeutici a lungo termine nella pratica clinica quotidiana, con conseguente riduzione del rischio di fratture. In entrambi gli studi DECIDE e STAND un numero significativamente maggiore di soggetti ha dichiarato di preferire e ha espresso un maggior grado di soddisfazione per il regime di somministrazione semestrale sottocutaneo di denosumab rispetto a quello settimanale orale di alendronato [10]. É stato inoltre recentemente pubblicato lo studio DAPS (Denosumab Adherence Preference Satisfaction), randomizzato, in aperto, cross-over, della durata di 2 anni per valutare l aderenza, la compliance e la persistenza, nonché la preferenza e la soddisfazione, al trattamento con denosumab (60 mg ogni 6 mesi per iniezione sottocutanea) rispetto a quello con alendronato (70 mg una volta alla settimana per via orale) in 250 donne in menopausa di età superiore o uguale a 55 anni con ridotta massa ossea (T-score della BMD compreso fra -2,0 e -4,0 a livello della colonna lombare, del femore totale o del collo del femore) [11,12]. I soggetti arruolati ricevevano denosumab o alendronato per i primi 12 mesi dello studio, passando successivamente al trattamento opposto per i rimanenti 12 mesi. L obiettivo principale dello studio era analizzare la percentuale di soggetti aderenti in ciascun gruppo di trattamento a un anno. I risultati dello studio hanno mostrato che il trattamento con denosumab ha comportato un significativo aumento dei livelli di aderenza (92,5% vs 63,5%), di compliance (93,4% vs 67,8%) e di persistenza (97,2% vs 71,3%) alla terapia rispetto ad alendronato. Inoltre, la preferenza e il grado di soddisfazione delle pazienti sono risultati significativamente superiori per denosumab rispetto ad alendronato. Si può quindi concludere che i soggetti trattati con denosumab hanno mostrato livelli di aderenza, compliance e persistenza alla terapia significativamente superiori rispetto ad alendronato [12]. Conclusioni Sulla base di questi risultati, si può concludere che denosumab, alla dose semestrale sottocutanea di 60 mg, rappresenta un trattamento efficace per l osteoporosi postmenopausale in quanto in grado di ridurre in modo rapido, significativo, clinicamente rilevante e costante l incidenza di fratture vertebrali, non vertebrali e di femore. In particolare, l efficacia antifratturativa di denosumab é stata anche dimostrata nei soggetti a più elevato rischio fratturativo. Di particolare rilevanza é l efficacia mostrata nella riduzione delle fratture di femore in soggetti di età 75 anni, in cui tali fratture sono più comuni ed hanno un impatto particolarmente elevato in termini di mortalità, disabilità e costi a carico del servizio sanitario. Denosumab ha inoltre soppresso il riassorbimento osseo e aumentato la BMD a livello delle sedi scheletriche rilevanti in modo rapido, significativo, continuo e clinicamente rilevante. In due studi di comparazione diretta verso alendronato, l effetto antiriassorbitivo di denosumab é risultato superiore sia in donne non precedentemente trattate con bisfosfonati che in quelle con pregressa esposizione ad alendronato per almeno 6 mesi, come dimostrato dal fatto che le riduzioni dei marcatori del turnover osseo e gli aumenti della BMD sono stati significativamente maggiori nelle donne trattate con denosumab rispetto a quelle trattate con alendronato. Denosumab é stato in genere ben tollerato, anche in corso di trattamenti prolungati, e ha dimostrato di possedere un profilo di sicurezza molto buono e paragonabile a quello del placebo e di alendronato, garantendo quindi un favorevole profilo rischio/beneficio. Il regime di somministrazione di denosumab é stato infine preferito, ha generato un maggior grado di soddisfazione e ha prodotto un significativo miglioramento dei livelli di aderenza, compliance e persistenza alla terapia rispetto ad alendronato. Sulla base di tali evidenze, si può pertanto ipotizzare che il regime terapeutico di denosumab abbia il potenziale di determinare un apprezzabile miglioramento degli attuali livelli di compliance ed aderenza al trattamento rispetto ai bisfosfonati orali comunemente utilizzati nella pratica clinica attraverso una riduzione del disagio associato alla complessità posologica, con conseguente miglioramento dell efficacia terapeutica e della qualità di vita del paziente. Grazie all innovativo e mirato meccanismo d azione, ai significativi benefici clinici apportati, al favorevole profilo di sicurezza e tollerabilità dimostrato e alle convenienti modalità di somministrazione, denosumab rappresenta un importante progresso nel trattamento dell osteoporosi postmenopausale ed ha il potenziale di migliorarne la gestione, attraverso un miglioramento dei risultati terapeutici di questi pazienti nella pratica clinica quotidiana. C A P I T O L O 3 S 4 5

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