INTERAZIONE FARMACO-RECETTORE RECETTORE. Interazione farmaco-recettore

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1 Farmacodinamica -2 Interazione farmaco-recettore INTERAZIONE FARMACO-RECETTORE RECETTORE RELAZIONE DOSE-EFFETTO EFFETTO Il legame farmaco-recettore è: Saturabile Stereospecifico Reversibile L interazione farmaco-recettore è responsabile sia degli effetti farmacologici che di quelli indesiderati SATURABILE Un recettore è caratterizzato da STEREOSPECIFICITA di legame Bmaxi Bmax [FR], nm [FR], nm Recettori specifici mediano la risposta cellulare a segnali esterni L interazione tra Farmaco e Recettore è mediata da legami chimici deboli come : Ponti di idrogeno Forze di van der Waals Interazioni idrofobiche L ampiezza della risposta di un farmaco è determinata dall affinità con cui il recettore lega il farmaco, dall attività intrinseca e dal numero totale dei recettori 1

2 Quali sono le relazioni fra interazione Farmaco-Recettore e risposta? a)teoria dell'occupazione (teoria dei recettori di riserva e della soglia di occupazione) b) Teoria dell'efficacia o attività intrinseca c) Teoria della velocità TEORIA OCCUPAZIONALE L EFFETTO FARMACODINAMICO E E DIRETTAMENTE PROPORZIONALE AL NUMERO DEI RECETTORI OCCUPATI cioè al grado di occupazione del recettore, e quindi alla formazione del complesso farmaco-recettore recettore Clark, 1930 ca. La teoria ipotizza che: L effetto (E) di un farmaco (F) sia direttamente proporzionale al grado di occupazione del recettore (R), e quindi alla concentrazione del complesso farmaco-recettore (FR) E = K (FR) L effetto massimo si raggiungerà quindi quando tutti i recettori sono occupati Emax = K (Rtotali) Bmax Kd Bmax La Kd è uguale alla concentrazione di F necessaria per saturare il 50% dei recettori Kd Va ricordato che, la teoria occupazionalevale solo se: a) La reazione di interazione F-R èuna reazione reversibile b) È stato raggiunto l equilibrio c) I recettori sono tutti omogenei d) L interazione èstechiometrica, cioèuna molecola F si lega con un R e) I recettori sono tra loro indipendenti 2

3 Anche se la teoria occupazionale di Clark è ancora una pietra miliare nella farmacodinamica, alcune delle sue assunzioni si sono dimostrate non corrette: 1) La formazione di alcuni complessi farmaco-recettore non è reversibile; 2) I siti recettoriali non sono sempre indipendenti; 3) La formazione di un complesso può non essere bimolecolare; 4) La risposta non è correlata in maniera lineare alla porzione di recettori occupati, soprattutto nel caso di agonisti parziali 5) La risposta massimale può avvenire prima che tutti i siti vengano occupati [FR], nm L effetto di un F è proporzionale al numero dei recettori occupati, quindi aumenta all aumentare della dose. L effetto massimo si registra quando tutti i recettori sono occupati Bmaxi Kd [FR], nm Bmax La Kd è uguale alla concentrazione di F necessaria per saturare il 50% dei recettori Kd In alcuni casi: Teoria dell'efficacia o attività intrinseca Teoria di Ariens e Stephenson: Un recettore svolge la sua azione in due steps successivi: 1 : binding del ligando al recettore; 2 : inizio della risposta biologica, determinato dall abilità del complesso ligando-recettore a iniziare la risposta biologica. La capacità di dar luogo a una risposta biologica venne definita con i concetti di attività intrinseca (α) o efficacia 3

4 L INTERAZIONE FARMACO RECETTORE DIPENDE DA DUE PARAMETRI POTENZA o AFFINITA DEL FARMACO PER IL SUO RECETTORE Capacità del farmaco di legarsi al recettore ATTIVITA INTRINSECA (α) o efficacia capacità del farmaco di attivare il recettore La POTENZA è uguale all AFFINITA del farmaco per il suo recettore AFFINITA DEL FARMACO PER IL SUO RECETTORE E INVERSAMENTE PROPORZIONALE ALLA FACILITA DI DISSOCIAZIONE DEL COMPLESSO FARMACO - RECETTORE (KD) Tanto piùalta èl affinitàtanto minore èla concentrazione richiesta per occupare i recettori 1. POTENZA La POTENZA è indice della dipendenza dell effetto dalla dose del farmaco La posizione della curva dose-risposta sull asse delle ascisse rispecchia la potenza del farmaco La potenza influenza la dose necessaria per produrre un determinato effetto Gli agonisti con bassa affinità (alta K D ) si dissociano rapidamente dai recettori, con conseguente breve durata delle risposte biologiche Potenza idromorfano fentanil morfina codeina Un alta affinità di legame (bassa K D ) risulta in una lenta dissociazione dell agonista dal recettore, con un prolungamento della risposta biologica 50 Potenza crescente 4

5 L INTERAZIONE FARMACO RECETTORE DIPENDE anche da 2. ATTIVITA INTRINSECA ATTIVITA INTRINSECA (α) o EFFICACIA AMPIEZZA DELL EFFETTO BIOLOGICO OTTENIBILE PER OCCUPAZIONE DI TUTTI I RECETTORI Capacità del farmaco di attivare il recettore Si definisce EFFICACIA di un farmaco l entità massima dell effetto che può raggiungere L altezza della curva dose-risposta rispecchia l EFFICACIA L EFFICACIA non dipende dalla dose ma è indice dell attività intrinseca del farmaco nell indurre un determinato effetto POTENZA e EFFICACIA POTENZA (affinità): dose necessaria per indurre il 50% dell effetto massimo (EC 50 o DE 50 ) EFFICACIA (Attività intrinseca, α): grandezza dell effetto ottenibile per l occupazione di tutti i recettori (massimo effetto che un farmaco può indurre) POTENZA ed EFFICACIA non sono necessariamente correlate Un farmaco può avere bassa potenza ed elevata efficacia e viceversa 5

6 Se la risposta massimale deriva dalla occupazione di tutti i recettori disponibili, sulla base della loro attività intrinseca (α), i farmaci potranno comportarsi come: Agonisti puri: con α = 1 (ad occupazione totale dei recettori si ha il 100% di risposta) Agonisti parziali: con α < 1 (ad occupazione totale dei recettori, non si riesce ad otenere una risposta pari al 100% di risposta (bassa attività intrinseca) Antagonisti: con α = 0 legano il recettore bloccandone la capacità di risposta (privi di attività intrinseca) AGONISTI: efficacia α =1 α = 0.6 agonista parziale α = 0.3 agonista parziale Effetto dell agonista CONFRONTO AGONISTA PURO o TOTALE - PARZIALE EFFETTO Legame dell agonista Legame recettoriale Il Recettore ha affinità maggiore per l agonista B Effetto dell agonista CONFRONTO AGONISTA PURO - PARZIALE EFFETTO Legame dell agonista Legame recettoriale Il Recettore ha affinità maggiore per l agonista B Agonista Puro o Totale = a occupazione recettoriale completa si verifica una risposta massima (effetto) inferiore rispetto all agonista puro o totale L incapacità degli Agonisti Parziali di produrre una risposta massima NON RISIEDE in una ridotta affinità nel legarsi al recettore 6

7 Effetto dell agonista CONFRONTO AGONISTA PURO - PARZIALE EFFETTO Legame dell agonista Legame recettoriale Il Recettore ha affinità maggiore per l agonista B Agonista Parziale: Due possibili spiegazioni 1) La molecola si lega in due modi diversi al recettore. In un orientazione agisce da agonista, nell altra da antagonista. Il risultato è che l attività del recettore dipende dalla frazione di siti occupati dalla molecola nelle due diverse orientazioni. il recettore ha un affinità maggiore per l agonista parziale che per l agonista totale, pertanto per l agonista totale si richiede una concentrazione più elevata per raggiungere il 50% del massimo legame. Tuttavia, ad alte concentrazioni, l agonista parziale produce una risposta massima minore rispetto all agonista totale (minore efficacia). 2) L agonista parziale interagisce con il recettore in modo non ottimale, per cui il binding non causa un cambiamento conformazionale tale da permettere una trasmissione completa del segnale. Il cambiamento conformazionale è sufficiente per una risposta parziale. I farmaci agiscono su recettori per ligandi endogeni, comportandosi come: AGONISTI: stesso effetto del ligando endogeno. ANTAGONISTI: effetto opposto a quello del ligando endogeno. Antagonista: Farmaco che, pur legandosi ad un recettore, èincapace di produrre una risposta biologica, ma èin grado di inibire (parzialmente o completamente) l effetto di un agonista che agisca attraverso lo stesso recettore I FARMACI ANTAGONISTIsono divisi in 2 classi a seconda che competano o meno con l Agonista per il legame col recettore Antagonista competitivoo sormontabile Il legame antagonista-recettore può avvenire sullo stesso sito recettorialedell agonista e quindi le due molecole competono per un sito comune Antagonista non competitivoo insormontabile Il legame antagonista-recettore può essere irreversibile oppure può avvenire su un sito allosterico e rendere il recettore meno accessibile all attivazione da parte dell agonista Antagonista competitivo o sormontabile Il legame antagonista-recettore può avvenire sullo stesso sito recettoriale dell agonista e quindi le due molecole competono per un sito comune 7

8 Antagonista competitivo o sormontabile (Il legame antagonista-recettore può avvenire sullo stesso sito recettoriale dell agonista e quindi le due molecole competono per un sito comune) Antagonista Recettore Antagonista Recettore Un antagonista competitivo sposta la curva dose-risposta dell agonista verso destra. Aumentando la concentrazione di agonista si può generare lo stesso effetto massimo ottenuto in assenza dell antagonista Un antagonista competitivo riduce la potenza dell agonista Complesso antagonista-recettore Antagonista non competitivo o insormontabile Il legame antagonista-recettore può essere irreversibile oppure può avvenire su un sito allosterico e rendere il recettore meno accessibile all attivazione da parte dell agonista Antagonista non competitivo (Il legame antagonista-recettore avviene sullo stesso sito recettoriale dell agonista e l interazione è irreversibile) Antagonista non competitivo o insormontabile (Il legame antagonista-recettore può essere irreversibile oppure può avvenire su un sito allosterico cioè regolatorio e rendere il recettore meno accessibile all attivazione da parte dell agonista) Antagonista Antagonista Recettore Agonista Recettore NESSUNA RISPOSTA! Complesso antagonista-recettore NESSUNA RISPOSTA! Complesso antagonista-recettore 8

9 Antagonista non competitivo Curve dose-risposta di un agonista pieno in presenza di un agonista parziale Curve dose-risposta di un agonista parziale in presenza di un agonista pieno Un antagonista non competitivo deprime l effetto massimo ottenibile anche con dosi elevate dell agonista senza modificarne la potenza A) a basse concentrazioni l agonista parziale ha effetto additivo a quelle di agonista pieno. B) a basse concentrazioni di agonista parziale si ha effetto dell agonista pieno, l effetto dell agonista pieno tende a ridursi in presenza di alte concentrazioni di agonista parziale Le teorie dell'occupazione e dell attività non spiegano alcuni fenomeni farmacologici, teoria dei recettori di riserva teoria dell attivazione costitutiva Si parla di recettori di riserva quando, per un certo effetto farmacologico, il massimo della risposta può essere ottenuto con concentrazioni di agonista che non occupano tutti i recettori disponibili Conseguenza biologica dell esistenza di una riserva recettoriale consiste nel fatto che grazie ad essa è possibile che un agonista a bassa affinità (alta Kd) per i recettori possa produrre una risposta piena a basse concentrazioni (CE 50 <Kd) Questo si spiega con la teoria dei recettori di riserva 9

10 Se la risposta massimale ad un farmaco viene ottenuta a concentrazioni inferiori a quelle richieste per ottenere l occupazione massimale dei siti recettoriali siti recettoriali sovrannumerari sensibilità all agonista aumentando il numero dei recettori disponibili, aumenta proporzionalmente la probabilitàche si verifichi l interazione F-R Se in un organo è presente un numero elevato di recettori di riserva, la sensibilità dell organo è aumentata Maggiore è il numero di recettori presenti in un determinato sistema, maggiore è la sua capacità di rispondere a basse concentrazioni di agonista La riserva di recettori può agire da meccanismo di protezione di un organo, permettendo la risposta completa anche se una parte di recettori è inattivata. Il concetto di recettore di riserva è di aiuto per spiegare come la sensibilità di una cellula o un tessuto ad una particolare concentrazione di agonista possa dipendere non solo dall affinità del recettore nel legare l agonista (caratterizzata dalla K D ), ma anche dalla concentrazione totale dei recettori I RECETTORI di riserva non sono diversi dagli altri, o nascosti o indisponibili Recettori costitutivamente attivati o agonisti inversi Secondo la teoria classica dell occupazione il complesso farmacorecettore (FR) è l unica entità in grado di generare una risposta biologica, in quanto il farmaco (F) o il recettore (R) da soli sarebbero inattivi Negli ultimi anni ci si è resi conto che che questa affermazione non è sempre vera Teoria dell attivazione costitutiva RECETTORI COSTITUTIVAMENTE ATTIVATI Secondo la teoria classica l agonista legandosi al recettore ne induce il cambiamento da una conformazione biologicamente inattiva ad una attiva, capace di trasdurre un segnale Secondo la teoria dell attivazione costitutiva, i recettori esistono in due stai possibili, uno R inattivo e un R* attivo, in equilibrio tra loro Si è scoperto che molti recettori, particolarmente quelli a sette domini transmembrana, hanno la capacità di generare un segnale anche quando non sono occupati, cioè in assenza dell agonista Questi recettori sono definiti RECETTORI COSTITUTIVAMENTE ATTIVATI F F + + R R* FR FR* Nella maggior parte dei casi l equilibrio sarebbe spostato verso sinistra. Nel caso di recettori costitutivamente attivati l equilibrio è spostato verso R* e pertanto si osserva un effetto biologico anche in assenza di ligando 10

11 La teoria dell attivazione costitutiva ha permesso di chiarire il meccanismo dei AGONISTI INVERSI AGONISTI INVERSI Alcuni sistemi recettoriali hanno un attività basale/evocano un segnale intracellulare anche in assenza di ligandi (sistemi costitutivamente attivati). Un agonista inverso diminuisce l attività basale del sistema evocando una risposta opposta a quella degli agonisti. % effetto massimo agonista Il recettore β-adrenergico libero presenta una attività basale intrinseca (livello basale di attività adenilciclasica con produzione di camp) Alcuni farmaci β bloccanti sono in grado di ridurre questa attività basale agonista inverso Agonisti inversi dose o concentrazione ll recettore del GABA, presenta oltre il sito di legame di questo neurotrasmettitore, anche siti allosterici su cui si legano le benzodiazepine (si comportano da modulatori positivi potenziando il legame recettore-gaba). Su questi recettori si possono legare agonisti inversi che così producono effetti opposti rispetto a quelli prodotti dalle benzodiazepine: effetti di tipo ansiolitico, anticonvulsivante, miorilassante le benzodiazepine, ansiogenico e proconvulsivante i recettori inversi GABA si lega al recettore per GABA = effetto inibitorio BDZ si legano a un proprio sito recettoriale = potenziano azione GABA Flumazenil = antagonista competitivo per recettore delle BDZ Beta carboline = modifica recettore per il GABA con riduzione permeabilità cloro = agonista INVERSO 11