Anafilassi da sforzo

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1 Anafilassi da sforzo Vol. 99, N. 7-8, Luglio-Agosto 2008 Pagg Federica Gani, Lucia Selvaggi, Davide Roagna Riassunto. L anafilassi indotta da esercizio fisico (AdS) è stata riconosciuta per la prima volta nel Questa patologia può essere indotta da qualunque tipo di esercizio fisico, ma il jogging sembra essere lo sport che più facilmente può scatenarla. I sintomi sono caratterizzati dal prurito con eritema e orticaria, associato ad angioedema, sintomi gastrointestinali o laringei a seconda dei casi, fino al quadro di shock conclamato. Il ruolo del mastocita nella patogenesi dell AdS è stato documentato dai livelli elevati di istaminemia durante il test di provocazione in laboratorio e da aumentati livelli di triptasi durante l episodio acuto. Come fattori predisponenti occorre ricordare gli alimenti che in modo specifico o aspecifico possono causare la malattia. Tra questi, i più importanti sembrano essere il grano, i crostacei e i vegetali. Altri fattori favorenti sono i farmaci antiinfiammmatori non steroidei (FANS), i fattori climatici e le variazioni ormonali. Il trattamento dell attacco acuto non differisce da quello comunemente impiegato in corso di anafilassi e comprende l uso dell adrenalina e degli antiistaminici. Dal punto di vista preventivo, occorre interrompere immediatamente l esercizio fisico non appena compaiono i sintomi premonitori di un episodio acuto. Utile, inoltre, per prevenire eventuale AdS indotta da alimenti, non praticare l esercizio fisico prima che dal pasto siano trascorse 4-6 ore. Parole chiave. Alimenti, anafilassi, esercizio fisico. Summary. Exercise-induced anaphylaxis. Exercise-induced anaphylaxis (EIA) was defined for the first time in EIA is associated with different kind of exercise, although jogging is the most frequently reported. The clinical manifestations progress from itching, erythema and urticaria to some combination of cutaneous angioedema, gastrointestinal and laryngeal symptoms and signs of angioedema and vascular collapse. Mast cell participation in the pathogenesis of this syndrome has been proved by the finding of an elevated serum histamine level during experimentally-induced attacks and by cutaneous degranulation of mast cells with elevated serum tryptase after attacks. As predisposing factors of EIA, a specific or even aspecific sensitivity to food has been reported and such cases are called food-dependent EIA. Many foods are implicated but particularly wheat, vegetables, crustacean. Another precipitating factor includes drugs intake (non steroidal anti-inflammatory drugs), climate variations and menstrual cycle factors. Treatment of an attack should include all the manoeuvres efficacious in the management of conventional anaphylactic syndrome, including the administration of epinephrine and antihistamines. Prevention of the attacks may be achieved with the interruption of the exercise at the appearance of the first premonitory symptoms. To prevent the onset of EIA it is also suitable to delay the exercise practice after at least 4-6 hours from the swallowing of food. Key words. Anaphylaxis, exercise, food. Introduzione È ormai ampliamente documentato come l esercizio fisico, nelle persone predisposte, sia in grado di indurre asma, orticaria, rinite o addirittura anafilassi. I meccanismi patogenetici sono svariati e comprendono forme IgE mediate scatenate da inalanti, o alimenti ingeriti precedentemente allo sforzo, forme dovute all attivazione mastocitaria aspecifica (alimenti, variazioni di osmolarità) ed infine forme dovute ad un meccanismo colinergico 1. Nel 1980 è stata riconosciuta da Sheffer una nuova forma di patologia legata all esercizio fisico: l anafilassi da sforzo (AdS) 2. Servizio di Allergologia Respiratoria, Clinica di Malattie dell Apparato Respiratorio, ASO San Luigi Gonzaga, Orbassano (Torino). Pervenuto il 18 dicembre 2007.

2 396 Recenti Progressi in Medicina, 99, 7-8, 2008 Grazie alla sua definizione nosografica e alla conoscenza migliore del suo quadro clinico, sono cresciuti in letteratura, i dati che hanno permesso di chiarirne la patogenesi e conseguentemente indirizzarne la profilassi e la terapia. Epidemiologia I dati riguardo questa patologia risalgono a circa trent anni fa e da allora ne sono stati segnalati diverse centinaia di casi, anche se si suppone che la prevalenza sia in aumento per la maggior tendenza a praticare attività sportiva nei paesi più sviluppati; è stato per ora segnalato un solo caso di morte, ma il dato potrebbe essere sottostimato 3. Il più lungo studio di coorte, condotto tramite questionario su 279 pazienti seguiti per oltre 10 anni, ha evidenziato che la malattia colpisce per lo più soggetti di età compresa tra i 10 e i 70 anni con una lieve predominanza del sesso femminile di età media intorno ai 37,5 anni 4,5. Gli episodi sono sporadici, variabili nel singolo caso nel corso della vita, fino ad un massimo di una manifestazione al mese. Qualsiasi esercizio fisico può scatenare l AdS, dal basket alla danza al tennis, ma gli Autori americani hanno segnalato una maggiore prevalenza tra gli appassionati di jogging, forse perchè questa è l attività fisica maggiormente praticata negli USA 2. È stata comunque anche segnalata la comparsa di AdS durante altre pratiche sportive, come la corsa, il salto in alto, il calcio 6, il tennis e altre attività aerobiche 5. Vi è una stretta associazione tra AdS e eczema, asma o rinite allergica 4-6, confermata dal fatto che la maggior parte dei soggetti che soffrono di AdS prima dei 20 anni sono atopici. Quando invece la malattia si manifesta più tardivamente è più difficile evidenziare nei pazienti una storia personale o familiare positiva per malattie allergiche 7. Molto spesso l esercizio fisico da solo non è sufficiente a scatenare l AdS, ma sono necessari altri cofattori affinchè il paziente manifesti la sintomatologia: ad esempio l ingestione di alimenti prima dello sforzo, dal momento che tale patologia si manifesta preferibilmente nel periodo post prandiale 1. Tra i fattori favorenti occorre ricordare le condizioni meteorologiche, in quanto il maggior numero di reazioni anafilattiche si sono manifestate nei mesi più caldi o più freddi, o quando il clima è particolarmente umido 8 ; e anche l assunzione di farmaci quali aspirina e altri FANS 9, penicilline e cefalosporine 3. Un ruolo rilevante è svolto dal ciclo mestruale: sembra infatti che l AdS sia più frequente durante la fase premestruale tanto che nelle pazienti affette da tale patologia si raccomanda di limitare l attività sportiva durante tale fase del ciclo 4,5. È raro che l AdS si manifesti in età pediatrica, ma è da tenere in considerazione quando un bambino manifesta un episodio anafilattico in corso di attività sportiva. Purtroppo in questi casi la prognosi non è attualmente conosciuta 10. Una certa ereditarietà è stata suggerita dal riscontro di una maggiore incidenza di AdS in alcune famiglie. In uno studio sono stati descritti addirittura sette maschi di tre generazioni successive con disturbi cutanei e respiratori indotti da esercizio fisico 11. Quadro clinico L anafilassi da sforzo è una patologia correlata all esercizio fisico. Successivamente alla prima definizione (Sheffer 1980), la letteratura su di essa si è arricchita di studi finalizzati ad ottimizzare la profilassi, il processo diagnostico e la strategia terapeutica. L esordio clinico è caratterizzato da prurito generalizzato, astenia e senso di calore, seguiti dalla comparsa, inizialmente, di eritema e poi di lesioni orticarioidi diffuse che tendono a confluire. Può essere presente angioedema alle estremità e al volto. È importante che il soggetto riconosca precocemente questi sintomi e interrompa immediatamente l attività sportiva, onde evitare l evoluzione verso la fase conclamata, caratterizzata da dispnea prevalentemente inspiratoria, con senso di costrizione in gola, associato talvolta a broncospasmo. A questi sintomi si aggiungono disturbi gastroenterici: nausea, vomito, diarrea e dolori addominali associati talora ad ipotensione, crisi vertiginose, con possibile evoluzione in collasso cardiocircolatorio e perdita di coscienza 1. I sintomi compaiono in genere dopo 20 minuti dall inizio dell esercizio fisico e si protraggono per 3-4 ore, fino ad un massimo di ore. A questa fase segue una sensazione di marcata astenia, cefalea e senso di calore diffuso, che può protrarsi da qualche ora fino a 72 ore dall episodio acuto. Una caratteristica dell anafilassi da sforzo è che i sintomi non compaiono tutte le volte che si pratica attività fisica, bensì quando concomitano una serie di fattori scatenanti come quelli sopracitati 3. Eziopatogenesi Ad oggi, non si conoscono esattamente le cause di questa sindrome e in rapporto al meccanismo patogenetico se ne distinguono tre forme: 1) forma indipendente dall ingestione di cibo; 2) forma dipendente dall ingestione di cibo; 3) forma dipendente dall ingestione di uno specifico alimento. Le ultime due forme sono le più frequenti dal momento che in oltre il 50% dei pazienti l AdS si manifesta in stretto rapporto cronologico con il pasto, in alcuni casi legato all assunzione di un cibo specifico, ma talora quando l attività fisica è preceduta dall ingestione di qualsivoglia alimento 12. In questi casi i sintomi compaiono circa 1-3 ore dopo l ingestione di cibo e dai 30 ai 45 minuti dall inizio dell esercizio fisico 3 anche se alcuni Autori hanno descritto reazioni anafilattiche a distanza di 5 ore dal pasto 13.

3 F. Gani, L. Selvaggi, D. Roani: Anafilassi da sforzo 397 Si suppone che il cibo, assorbito in maggiore quantità proprio grazie all esercizio fisico, induca in modo aspecifico la degranulazione mastocitaria, con conseguente aumento dell istaminemia e della triptasi che sarebbero responsabili dell insorgenza dell AdS. Ciò è confermato dal fatto che nei soggetti affetti da tale sindrome: a) sono stati evidenziati livelli di istaminemia significativamente superiori in condizioni basali e dopo test da sforzo rispetto ai controlli sani 14 ; b) sono stati riscontrati livelli elevati di triptasi e di istamina durante l episodio acuto 15 ; c) biopsie cutanee effettuate dopo l attività fisica mostrano segni di degranulazione mastocitaria 15. Indubbiamente più frequenti sono i casi nei quali lo sforzo fisico scatena l anafilassi in soggetti con sospetta allergia alimentare IgE mediata. In genere, l esercizio fisico segue l ingestione di alimenti, ma in rari casi può precederla. Si tratta di soggetti con storia familiare o personale di atopia che presentano test cutanei e/o Rast positività per alcuni alimenti. L esercizio fisico determinerebbe il manifestarsi dalla reazione allergica aumentando l assorbimento dell allergene che si legherebbe così massivamente alle IgE specifiche mastocitarie, con conseguente liberazione di mediatori caratteristici della reazione allergica. Gli alimenti più spesso responsabili sono i gamberi 3, le ostriche, le vongole e il pesce in generale 5,il cavolo 16, le noci 17, le nocciole 18, le arachidi 19 il pomodoro 20, il sedano 5, le pesche, le arance 19, le mele, le uova 21, il riso 20, il manzo, il maiale 22 e il formaggio 16. Il fatto singolare è che tali alimenti non sono in grado di scatenare alcuna sintomatologia in condizioni di riposo ma solo sotto sforzo. Per questo motivo è improprio parlare di allergia alimentare. Un altro alimento che spesso entra in causa nel determinare AdS è il grano; ed è per questo motivo che, negli anni, molti studi sono stati condotti per conoscere quale fosse l allergene responsabile della malattia in questi soggetti. Inizialmente, in uno studio condotto su 18 soggetti, è stato dimostrato come la sostanza responsabile dell AdS fosse una nuova gliadina, la gamma gliadina, allergene verso il quale non reagiscono né i soggetti allergici al grano né gli intolleranti al glutine. Nonostante ciò, nella maggior parte di questi pazienti la dieta priva di glutine portava ad una completa remissione della sintomatologia 23. In seguito, la omega 5 gliadina è stata identificata come l allergene maggiore responsabile dell AdS. Tale antigene presenta una certa cross reattività con la 35 e 70 gamma segalina del riso e la 3 gamma ordeina dell orzo, come documentato da dati in vivo (prick test) e in vitro (immunoblotting, dosaggio di IgE specifiche) di 23 pazienti con AdS dopo ingestione di grano, facendo così supporre che anche il riso e l orzo possano indurre anafilassi in questi soggetti 24. Successivamente è stato dimostrato che l attivazione della transglutaminasi intestinale durante l esercizio fisico determina la formazione di grossi complessi di allergene, facilitando il legame di peptidi derivati dalla gliadina omega 5 con le IgE specifiche, cui consegue la reazione anafilattica. Gli autori spiegherebbero così il perché l alimento ingerito da solo non crea alcun problema, mentre l associazione con l esercizio fisico è in grado di scatenare la sintomatologia acuta 25. Inoltre, l esercizio fisico e la concomitante assunzione di aspirina aumentano l assorbimento della gliadina, come documentato da un aumento dei livelli sierici di tale allergene nei soggetti sottoposti a challenge specifico, fornendo così una ulteriore ipotesi patogenetica della malattia 26. Studi più recenti hanno poi chiaramente dimostrato come gli epitopi coinvolti nelle reazioni allergiche alle proteine del grano e nell anafilassi da sforzo dopo ingestione di grano siano differenti. In quest ultimo caso sembra infatti siano coinvolte la gliadina omega 5 e la glutenina ad alto peso molecolare, sostanze non implicate nella classica allergia alimentare 27,28. Autori italiani suggeriscono invece come il più importante allergene del frumento, coinvolto nell allergia alimentare, sia l inibitore dell alfa amilasi e come questo possa avere un ruolo anche nell AdS 29. Oltre agli alimenti, occorre infine ricordare che ci sono state segnalazioni sporadiche di AdS legate all amalgama dentaria 30 a indicare come vari e spesso impensabili possono essere i fattori scatenanti questa patologia. Diagnosi Generalmente, la storia clinica ci permette di sospettare la malattia, ricordando che non sempre l esercizio fisico scatena l anafilassi, ma spesso assumono un ruolo importante i fattori concomitanti scatenanti, quali l ambiente freddo e umido dove viene praticata l attività sportiva e la concomitante assunzione di farmaci. Questi ultimi possono essere considerati tali, se assunti 4-6 ore prima dell esercizio fisico 3 Nella tabella 1 sono esposti i criteri fondamentali perché si debba sospettare un anafilassi da sforzo, come suggerito da Caffarelli 1. In caso si sospetti una AdS indotta da alimenti, è utile eseguire i test cutanei alimentari associati eventualmente alla ricerca delle IgE specifiche sieriche. Tabella 1. Episodi delle alte vie respiratorie e/o collasso, rush cutaneo /orticaria scatenati dall esercizio. Anafilassi non comparsa in seguito a bagni caldi, docce, febbre o altri fattori che aumentano la temperatura corporea. Collasso non dovuto alla disfunzione di un organo come cuore, polmone o cervello.

4 398 Recenti Progressi in Medicina, 99, 7-8, 2008 Questi esami, in genere, risultano positivi nelle forme di AdS dipendenti da uno specifico alimento, ma sono negativi quando la patologia non dipende da un alimento specifico 1. Per formulare una corretta diagnosi è però necessario il test da sforzo che si propone di riprodurre in laboratorio le condizioni in grado di scatenare l AdS. Possono essere utilizzati a tal proposito la corsa libera, il treadmill e il cicloergometro 3. Nel caso di sospetta AdS da alimenti, l ingestione dell alimento incriminato non provoca alcun sintomo, ma le manifestazioni cliniche si palesano solo quando a questo fa seguito il test da sforzo che va effettuato da pochi minuti a tre ore dopo l ingestione dell alimento stesso 6. Il test andrebbe effettuato 3 volte: prima a digiuno, poi preceduto dagli alimenti non sospetti ed infine dall alimento sospetto 1. Un test negativo non esclude a priori una diagnosi di AdS in quanto come già detto spesso sono necessari alcuni cofattori affinchè si manifesti la sintomatologia. Per quanto riguarda i dati di laboratorio, è stato dimostrato un aumento dell istaminemia correlato ad una risposta positiva al test da sforzo e, come in tutte le forme di anafilassi, un aumento dei livelli sierici di triptasi, entrambe marker di attivazione mastocitaria 14,15. Uno studio recente ha analizzato i livelli sierici di noradrenalina e istamina prima e dopo il test da sforzo in un soggetto affetto fa AdS da alimenti, dimostrando invece che i sintomi anafilattoidi sono accompagnati da un incremento nel plasma di noradrenalina, senza una significativa correlazione tra l intensità dei sintomi e i livelli sierici di istamina 31. Diagnosi differenziale Si pone principalmente con le patologie espresse in tabella 2. Quando la malattia si manifesta con il quadro clinico dello shock anafilattico, la diagnosi differenziale si pone con l anafilassi da cause conosciute laddove l anamnesi del rapporto temporale con l assunzione di farmaci o alimenti (non associata a sforzo) o la puntura d insetti è dirimente. Più difficile la diagnosi di anafilassi idiopatica, non riconducibile ad una precisa eziologia, la cui incidenza non è conosciuta e la cui diagnosi è, in genere, di esclusione. Tabella 2. Anafilassi da farmaci, alimenti, puntura d insetti, idiopatica Reazione vaso-vagale Orticaria Carcinoide Aritmie cardiache Asma da sforzo Nel caso di aritmie cardiache potenzialmente scatenate dall esercizio fisico, l elettrocardiogramma dirime il dubbio diagnostico. La reazione vaso-vagale invece è per lo più caratterizzata dal pallore cutaneo accompagnato da bradicardia, piuttosto che dalla tachicardia caratteristica dello shock anafilattico. Particolarmente impegnativa è la diagnosi differenziale con l orticaria colinergica in quanto bisogna tenere presente che: 1) tale forma di orticaria insieme all orticaria fisica può essere associata all AdS nello stesso soggetto; 2) entrambe le malattie si manifestano maggiormente nei soggetti atopici giovani 3. Generalmente, però, l orticaria fisica si manifesta con lesioni pomfoidi di piccole dimensioni in seguito sia a sforzo fisico sia ad aumento della temperatura corporea, come, ad esempio, un bagno caldo, un emozione, o un episodio febbrile. Inoltre l orticaria colinergica eccezionalmente comporta il coinvolgimento addominale o cardiocircolatorio, anche se sono state descritte rare forme associate ad anafilassi; questi casi sono da considerare varianti atipiche dell anafilassi da sforzo 2. Vista la molteplicità delle manifestazioni precoci dell AdS, la diagnosi differenziale si pone anche con: a) asma da sforzo caratterizzata però dall assenza di interessamento cutaneo e addominale e dall esclusivo coinvolgimento bronchiale; b) sindrome da carcinoide che si manifesta però con flush cutaneo anzichè con orticaria, con coliche addominali e con scarso interessamento respiratorio. Caratteristica di tale sindrome è inoltre l aumento della serotonina sierica. Prognosi Poco si conosce sull andamento clinico della malattia dal momento che pochi studi sono stati condotti a lungo termine e la malattia dipende da molti fattori. In uno studio condotto da Shadick su 279 pazienti seguiti nel tempo, è stato evidenziato un miglioramento dei sintomi nel 47% dei casi e una stabilizzazione della malattia nel 46% dei casi, con la scomparsa dei sintomi nell ultimo anno nel 41% dei pazienti. La frequenza degli episodi era molto variabile nell arco di un anno e si riduceva in modo significativo in quei soggetti che avevano messo in atto le corrette norme di profilassi. Queste comprendevano una riduzione della pratica dell esercizio fisico durante il periodo dell impollinazione (nel 46% dei casi) o durante periodi di clima troppo umido (nel 34% dei casi) o troppo caldo o troppo freddo (nel 46% dei casi). Utile infine è stato eliminare alcuni cibi dalla dieta (nel 45% dei casi) 5. Da ciò si deduce che solo eliminando o riducendo i fattori favorenti la insorgenza, si può modificare la storia clinica dell AdS.

5 F. Gani, L. Selvaggi, D. Roani: Anafilassi da sforzo 399 Scarsi sono i dati riguardo l andamento dell AdS in gravidanza anche perchè le donne gravide riducono l attività fisica. Dal momento che in alcuni casi la frequenza degli episodi aumenta quando ritornano a praticare sport nel post partum, è raccomandabile riprendere l attività sportiva molto gradatamente 5. Profilassi È molto importante che i soggetti affetti da AdS pratichino l esercizio fisico graduando lentamente i carichi di lavoro, imparando inoltre a riconoscere le prime manifestazioni cliniche della malattia in modo da interrompere subito lo sforzo ad una loro comparsa. Sarebbe inoltre opportuno che praticassero attività sportiva in compagnia di persone che conoscono la patologia, addestrate ad intervenire in caso di necessità. Dal momento che spesso la precedente ingestione di cibo risulta il fattore scatenante e che sono state descritte anche reazioni anafilattiche tardive, è necessario che il paziente pratichi l attività sportiva a distanza di almeno 4 o in alcuni casi 6 ore dal pasto 13. L uso profilattico di antistaminici prima dell esercizio fisico non è sufficiente a prevenire la comparsa di AdS ed inoltre, inibendo la comparsa dei sintomi cutanei, toglie al paziente i segni premonitori dello shock che gli farebbero da campanello d allarme per interrompere lo sforzo. Anticolinergici, beta-adrenergici e inibitori delle fosfodiesterasi non sono risultati efficaci nel prevenire l AdS, mentre qualche risultato è stato ottenuto con il DSCG per os o inalatorio 3. Terapia Non esistono studi controllati sulla prevenzione farmacologica dell AdS in quanto la malattia è rara e compare in modo incostante dopo l esercizio fisico. Il trattamento d emergenza è lo stesso di tutti i tipi di anafilassi 32. Farmaco d elezione è l adrenalina autoiniettabile soluzione 1:1000 da utilizzare per via intramuscolare. Segue la somministrazione di anti-istaminici e steroidi sistemici. Il paziente deve poi essere trasportato nell ospedale più vicino per essere attentamente monitorizzato. Anche se si è ottenuta una remissione rapida dei sintomi dopo l uso dell adrenalina e attualmente non sono state documentate successive reazioni tardive di AdS, è opportuno tenere il paziente in osservazione per 6 ore dall episodio acuto 3. Come per tutti i soggetti che hanno manifestato episodi anafilattici: attenzione all uso di beta bloccanti e ACE inibitori nei pazienti con AdS in quanto i primi possono far sì che la terapia con adrenalina risulti inefficace e i secondi possono rendere più grave la reazione anafilattica 33. Conclusioni 1. La anafilassi da sforzo è una patologia attualmente rara, la cui incidenza sembra però aumentare per la maggior tendenza a praticare attività fisica. 2. La sua storia naturale non è ancora stata chiarita definitivamente, ma sembra che la frequenza degli attacchi tenda a stabilizzarsi o a diminuire con il passare del tempo. 3. La terapia d elezione è quella classica dello shock anafilattico, associata alla sospensione immediata dell esercizio fisico. Per questo motivo la conoscenza da parte del medico e del paziente dei fattori causali e scatenanti assume un ruolo cruciale nella strategia profilattica che deve essere messa in atto per controllare la malattia. Bibliografia 1. Caffarelli C, Calcinai E, Giacchetti L. Reazioni allergiche da esercizio fisico. Notiziario Allergologico 2006; 25: Sheffer Al, Austen KF. Exercise-induced anaphylaxis. J All Clin Immunol 1980; 66: Castels MC, Horan RF, Sheffer AL. Exercise induced anaphylaxis Current allergy and asthma reports 2003; 3: Wade JP, Liang MH, Sheffer AL. Exercise-induced anaphylaxis: epidemiological observations. In: Tauber AI, Weintraub BU, Simon A, eds. 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