ISTITUTO SUPERIORE DI SANITÀ. Il sistema cardiovascolare fetale: un modello numerico con algoritmi genetici come metodo di identificazione

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1 ISTITUTO SUPERIORE DI SANITÀ Il sistema cardiovascolare fetale: un modello numerico con algoritmi genetici come metodo di identificazione Mauro Grigioni, Carla Daniele, Umberto Morbiducci, Giacomo Di Benedetto, Giuseppe D Avenio, Vincenzo Barbaro Laboratorio di Ingegneria Biomedica ISSN Rapporti ISTISAN 02/4

2 Istituto Superiore di Sanità Il sistema cardiovascolare fetale: un modello numerico con algoritmi genetici come metodo di identificazione. Mauro Grigioni, Carla Daniele, Umberto Morbiducci, Giacomo Di Benedetto, Giuseppe D Avenio, Vincenzo Barbaro 2002, 33 p. Rapporti ISTISAN 02/4 Lo sviluppo della cardiochirurgia fetale, che si pone come frontiera ultima nel trattamento delle malformazioni cardiache congenite, non può prescindere dalla dettagliata conoscenza della circolazione sanguigna nel sistema cardiovascolare fetale. Oggetto del presente studio è lo sviluppo e l identificazione di un modello matematico del sistema cardiovascolare fetale globale, con il fine di individuare relazioni e differenze esistenti nella circolazione sanguigna nella parte superiore e inferiore del corpo. La modellizzazione del cuore è stata realizzata mediante due capacità tempo-variabili, rappresentanti le relazioni pressione-volume di ciascuno dei due ventricoli. Il sistema vascolare fetale è stato rappresentato mediante due modelli di Windkessel a sei elementi. La identificazione dei parametri del modello è stata ottenuta facendo uso degli algoritmi genetici, i quali operano seguendo le leggi della teoria evoluzionistica. Al fine di validare il modello del sistema cardiovascolare fetale umano proposto, i risultati dello studio numerico eseguito sul modello identificato sono stati confrontati con i dati presenti in letteratura e con quelli derivanti da misure sperimentali eseguite dagli autori stessi. Ulteriore obiettivo di tale studio, oltre a quello di fornire uno strumento per studiare la differente distribuzione sanguigna nei vari distretti vascolari nella parte superiore e inferiore del corpo del feto, è quello di individuare il ruolo dell istmo aortico; in particolare, esso potrebbe configurarsi come un valido aiuto nella valutazione del bilancio dinamico durante la assistenza meccanica al circolo. Parole chiave: Emodinamica fetale, Modello matematico, Algoritmi genetici, Elastanza ventricolare tempovariabile Istituto Superiore di Sanità The foetal cardiovascular system: a numerical model with genetic algorithms as identification technique. Mauro Grigioni, Carla Daniele, Umberto Morbiducci, Giacomo Di Benedetto, Giuseppe D Avenio, Vincenzo Barbaro 2002, 33 p. Rapporti ISTISAN 02/4 (in Italian) The development of foetal cardiac surgery, the ultimate goal in the treatment of congenital cardiac malformations, needs to be supported by a detailed knowledge of the blood circulation in the foetal cardiovascular system. This study presents a mathematical model of the foetal human global cardiovascular system, developed with the aim to clarify the relationships and differences existing between upper and lower body circulation. The heart has been modelled with two time-varying capacities, each representing the respective ventricle s pressure-volume relationship. The foetal vascular system has been represented using two six-element Windkessel models, for the upper and lower body respectively. The identification of the set of circuital and elastance functions parameters of the model has been obtained by using genetic algorithms, whose mode of operation follows the laws of the evolutionary theory. The results of our numerical study on the identified model have been compared with data collected from measurements and literature, with the aim of validating the proposed global cardiovascular system model of human foetus. Moreover, this model is intended not only as an instrument to investigate the differences in blood distribution between the different vascular districts in the upper and lower foetal body but also to identify the role of the aortic isthmus, the small tract of vessel connecting upper and lower foetal vascular beds; it may also represent a useful tool in the assessment of the dynamic balance during mechanical assistance to circulation. Key words: Foetal haemodynamics, Mathematical model, Genetic algorithms, Ventricular time-varying elastance Il rapporto è accessibile online dal sito di questo Istituto: Istituto Superiore di Sanità 2002

3 INDICE Introduzione... 1 Metodi... 2 Il modello del sistema cardiovascolare fetale... 2 Identificazione dei parametri del sistema cardiovascolare fetale... 5 Gli algoritmi genetici... 5 Introduzione agli algoritmi genetici... 5 Funzionamento degli AG... 6 Operatori degli AG... 9 Ottimizzazione di una funzione Codifica delle soluzioni negli AG Implementazione del metodo di identificazione mediante AG Il problema numerico Risultati Discussione Bibliografia i

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5 INTRODUZIONE Il trattamento chirurgico di malformazioni cardiache congenite in età fetale potrebbe consentire di prevenire quelle alterazioni che, indotte dalle malformazioni stesse, accompagnano la crescita dell individuo. L approccio a livello fetale potrebbe pertanto permettere di ottenere risultati migliori di quelli ottenibili attualmente agendo chirurgicamente in età neonatale o infantile (1). In letteratura sono presenti vari lavori (2-9) a testimoniare come un bypass cardiaco o cardiopolmonare sia tecnicamente realizzabile su modelli animali di cardiochirurgia fetale. Lo sviluppo della chirurgia cardiaca fetale necessita di essere supportato da una dettagliata conoscenza dell emodinamica locale in zone e organi specifici nonché delle mutue interazioni prodotte da alterazioni in territori distali. Le limitate informazioni fisiologiche che attualmente sono note sulle condizioni della circolazione fetale in aree quali il cervello, la placenta o il fegato sono inferite dai valori degli indici di resistenza dei vasi (10-13). In letteratura sono presenti diversi modelli della circolazione fetale (14-21): alcuni di tali modelli sono del tipo a compartimenti (14-20), ma fra questi ve ne sono diversi (15-17) che, non contemplando compliance vascolari, non sono utilizzabili al fine di indagini di tipo emodinamico; altri modelli sono stati sviluppati come sistemi di trasporto, associando a valori emodinamici medi il consumo di ossigeno (18-20). In passato alcuni ricercatori hanno individuato un modello basato sull analogia idraulico-elettrica del cuore di feto (21-23), con il fine di studiare gli effetti delle variazioni del precarico e del postcarico sul cuore stesso: in tali modelli il cuore di feto veniva considerato come un singolo ventricolo equivalente (22, 23), oppure veniva considerato in toto (21); la determinazione dei parametri circuitali veniva compiuta sulla base di ipotesi fluidodinamiche, misure anatomiche ed emodinamiche. Oggetto di questo studio è la individuazione di un modello dell intero sistema cardiovascolare fetale umano, basato sull analogia idraulico-elettrica, nel quale i comportamenti dei ventricoli destro e sinistro (entrambi eiettanti nell aorta) sono rappresentati mediante compartimenti elettrici separati, uno per ciascun ventricolo appunto. Una volta identificato, il modello è stato utilizzato per studiare le differenze fra la circolazione relativa alla parte superiore del corpo e quella relativa alla parte inferiore, nonché per studiare il ruolo svolto dall isthmus aorticus nella circolazione fetale. Il comportamento del cuore è stato modellizzato mediante due capacità tempo-variabili, che stanno a rappresentare i due ventricoli: la legge biomeccanica che lega la pressione e il volume ventricolare è descritta dalla funzione elastanza tempo-variabile (la funzione elastanza essendo definita da un set di quattro parametri). La rete vascolare fetale è stata rappresentata utilizzando due modelli di Windkessel a sei elementi, uno per la parte superiore del corpo, l altro per la parte inferiore. La identificazione dei parametri vascolari e la completa caratterizzazione delle funzioni elastanza che modellizzano i due ventricoli è stata ottenuta sfruttando la capacità selettiva degli algoritmi genetici (24, 25), la cui funzione di fitness è stata costruita utilizzando i dati raccolti in letteratura riguardanti feti umani e feti di pecora (esiste una forte analogia fra il comportamento dei cuori di feto umano e di feto di pecora) e relativi ai valori massimi della pressione ventricolare, al volume eiettato, alla distribuzione percentuale di sangue della gittata cardiaca combinata fetale e alla distribuzione percentuale del ritorno venoso. Il principale risultato ottenuto in questo studio è stato la identificazione del modello complessivo, in grado di descrivere adeguatamente il comportamento fisiologico dell istmo aortico. In questo studio viene inoltre mostrato un confronto fra misure in vivo (9) e i valori calcolati dal modello proposto (forma d onda della pressione ventricolare sinistra e diagramma pressione-volume del ventricolo sinistro). 1

6 METODI In questa sezione vengono descritti un modello matematico dell intero sistema cardiovascolare fetale basato sull analogia idraulico-elettrica, il metodo di identificazione dei parametri cardiovascolari del modello e una descrizione del modo con il quale è stato condotto lo studio numerico del modello. Il modello del sistema cardiovascolare fetale Il cuore di un feto differisce sostanzialmente da quello di un adulto, essendo caratterizzato dalla presenza di numerosi shunt fra la circolazione arteriosa e venosa (12). In Figura 1 viene mostrato lo schema di un cuore di feto. tronco polmonare aorta ascendente aorta istmo aortico dotto arterioso arteria polmonare ventricolo destro ventricolo sinistro vena cava superiore atrio destro atrio sinistro vena polmonare vena cava inferiore setto interatriale aorta discendente Figura 1. Schema di un cuore di feto È possibile notare, confrontandolo con un cuore di adulto, la esistenza di due differenze sostanziali, costituite dalla presenza del dotto arterioso e del setto interatriale. Proprio a causa della presenza del dotto arterioso, che realizza fisicamente una connessione tra il tronco polmonare e l aorta discendente, i due ventricoli eiettano sangue simultaneamente in aorta discendente: il ventricolo sinistro attraverso il tratto vascolare costituito dall aorta ascendente e dall istmo aortico, il ventricolo destro attraverso il dotto arterioso stesso. Il setto interatriale 2

7 svolge il ruolo di mettere in comunicazione diretta le due camere atriali fetali, facendo sì che il sangue venoso che ritorna, attraverso la vena cava inferiore (VCI), nell atrio destro, fluisca poi in parte nel ventricolo destro e in parte verso il ventricolo sinistro attraversando il setto interatriale stesso. Per quanto riguarda invece il sangue venoso che ritorna verso l atrio destro attraversi la vena cava superiore (VCS), esso fluisce quasi interamente nel ventricolo destro. Nel modello oggetto di questo studio, per caratterizzare il comportamento del ventricolo di feto si è fatta l ipotesi che la relazione fra la pressione intraventricolare sinistra P(t) e il volume del ventricolo sinistro V(t) fosse quella definita da Suga et al. (26), in accordo con l equazione: P(t) = E(t) [V(t)-V 0 ] [1] in cui il parametro V 0 rappresenta il valore di un volume di riferimento senza alcun significato fisiologico diretto (23) e E(t) rappresenta la funzione elastanza tempo-variabile ventricolare, che può essere espressa come: E(t) = E max E n (t) [2] Nella equazione [2] E n (t) altro non è se non la funzione elastanza ventricolare normalizzata rispetto al suo valore massimo di ampiezza ed E max il valore massimo di E(t) rappresenta una misura della massima capacità contrattile delle fibre miocardiche, che Suga et al. (26) hanno dimostrato essere indipendente dal battito cardiaco, dal precarico e dal postcarico. Per la modellizzazione della fase sistolica di ciascuno dei due ventricoli si è fatto uso, per la legge di variazione di E n (t), della relazione definita da Menigault et al. (23), ricavata interpolando i dati di elastanza normalizzati in ampiezza e in tempo misurati da Suga et al. (26); tale legge di variazione è rappresentata dalla seguente equazione: t En( T max t ) = 5,412 T max t 13,714 T max 6 t 20,066 T 3 max t + 2,714 T max 5 2 t + 25,542 T t + 1,085 T max max 4 + 0,029 nella quale T max costituisce l intervallo di tempo che intercorre tra l inizio del ciclo cardiaco e l istante in corrispondenza del quale si ha E=E max, ossia l istante in cui la funzione elastanza assume il suo valore massimo. La fase del ciclo cardiaco relativa al riempimento ventricolare, sia per il ventricolo destro che per il sinistro, è stata descritta mediante l equazione: P(t) = P 0 exp [(k 0 V(t)] [4] in cui P(t) e V(t) in cui rappresentano sempre, ripettivamente, pressione e volume ventricolari, mentre P 0 and k 0 sono due parametri costanti. L equazione [4] descrive la relazione esponenziale fra pressione e volume ventricolare durante la diastole: tale relazione è stata definita da Menigault et al. (23) mediante estrapolazione dai diagrammi pressione-volume misurati da Frank (27) e relativi a ventricolo sinistro. Pertanto, mediante le equazioni [3] e [4] è stato possibile descrivere la relazione pressione-volume per entrambi i ventricoli durante l intero ciclo cardiaco, in seguito alla identificazione, per il ventricolo destro come per il sinistro, dei valori dei quattro parametri che caratterizzano la funzione ventricolare fetale E max, V 0, P 0, k 0. Poiché le equazioni [3] e [4] sono scaturite da correlazioni matematiche su dati misurati riguardanti il ventricolo sinistro, in questo studio si è fatta l ipotesi che le medesime [3] 3

8 leggi biomeccaniche governano il comportamento dei due ventricoli: tale ipotesi scaturisce dalla considerazione che la natura delle fibre miocardiche che costituiscono i due ventricoli è la medesima. Per analogia elettrica, il funzionamento dei due ventricoli è stato studiato considerando ciascuno di essi come una capacità tempo-variabile accoppiata con il sistema cardiovascolare, il quale è stato schematizzato mediante tre modelli di Windkessel a due elementi per la parte superiore del corpo e tre modelli di Windkessel a due elementi per quella inferiore. In questo modo è stato possibile discriminare fra la rete vascolare superiore e quella inferiore. All interno di ciascuna delle due reti vascolari principali, la superiore e la inferiore, sono stati modellizzati i tre letti vascolari (arterioso, capillare e venoso), ciascuno mediante un modello di Windkessel a due elementi: ogni coppia (R i,c i ) descrive la resistenza al flusso sanguigno e la capacità relativa al volume di sangue dell i-esimo letto vascolare. In Figura 2 è mostrato il modello analogoelettrico del sistema cardiovascolare fetale. MV D MV S AV D AV S C D C S Resistenza (mmhg ml -1 s) Capacità (ml mmhg -1 ) R 1 R 2 R 3 R 4 R 5 R 6 R 7 R 8 R 9 R 10 R 11 R 12 R 13 resistenza arteriosa inferiore resistenza capillare inferiore resistenza venosa inferiore resistenza arteriosa superiore resistenza capillare superiore resistenza venosa superiore resistenza di ingresso al cuore destro (vista da VCI) resistenza di ingresso al cuore sinistro (vista da VCI) resistenza di ingresso al cuore destro (vista da VCS) resistenza polmonare res. arteria polmonare principale + dotto arterioso res. arco aortico + aorta ascendente resistenza istmo aortico C 1 C 2 C 3 C 4 C 5 C 6 C D C S MV S MV D AV S AV D capacità arteriosa inferiore capacità capillare inferiore capacità venosa inferiore capacità arteriosa superiore capacità capillare superiore capacità venosa superiore ventricolo dx: capacità tempo-variabile ventricolo sx: capacità tempo-variabile valvola atrio-ventricolare sx valvola atrio-ventricolare dx valvola aortica ventricolo sx valvola arteriosa ventricolo dx Figura 2. Modello analogo-elettrico del sistema cardiovascolare fetale L istmo aortico, che costituisce il segmento vascolare che unisce i due sistemi vascolari paralleli perfusi dal ventricolo destro e dal ventricolo sinistro (vedi Figura 1), è stato 4

9 modellizzato mediante una resistenza (R 13 in Figura 2) situata tra l aorta ascendente e la discendente. Per quanto riguarda il comportamento compliante dei due atrii, poiché le due camere atriali nel feto risultano essere comunicanti (vedi Figura 1) per la presenza del setto interatriale, e in virtù del fatto che la pressione atriale segue la pressione venosa (28), si è fatta l ipotesi di considerare i due atrii come una singola camera equivalente, la cui capacità è stata considerata inclusa parte nella capacità del letto venoso superiore (C 6 in Figura 2), parte nella capacità del letto venoso inferiore (C 3 in Figura 2). Il ritorno venoso verso i due ventricoli è stato modellizzato mediante le tre resistenze R 9, R 8, R 7 (vedi Figura 2). Esse rappresentano rispettivamente la resistenza di ingresso del ventricolo destro vista dalla circolazione superiore (il ritorno venoso proveniente dalla parte superiore del corpo è interamente diretto verso il ventricolo destro, attraverso la vena cava superiore (28)); la resistenza di ingresso del ventricolo sinistro vista dalla circolazione inferiore insieme con quella polmonare; la resistenza di ingresso del ventricolo destro vista dalla circolazione inferiore (il sangue venoso proveniente dalla parte inferiore del corpo ritorna attraverso la vena cava inferiore e, a causa della presenza del setto interatriale, si dirige in parte verso il ventricolo sinistro e in parte verso quello destro; il sangue venoso che ritorna verso il cuore dai polmoni è invece totalmente diretto verso il ventricolo sinistro) (28). I vasi connessi direttamente con le uscite dei ventricoli sono stati modellizzati mediante delle resistenze: l aorta ascendente con una resistenza (R 12 in Figura 2) posta fra il ventricolo sinistro e la rete vascolare arteriosa superiore; il dotto arterioso mediante una resistenza (R 11 in Figura 2) posta fra il ventricolo destro e la rete vascolare arteriosa inferiore. La circolazione polmonare fetale è stata rappresentata mediante una resistenza (R 10 in Figura 2) che connette il ventricolo sinistro con il ritorno venoso comprensivo dell atrio sinistro intrinseco e diretto verso il ventricolo sinistro stesso (come detto in precedenza). Le valvole arteriose e atrioventricolari sono state modellizzate tramite diodi, facendo l assunzione che nessuna caduta di pressione e nessun ritardo temporale potesse essere introdotto dalle valvole stesse (valvole come interruttori ideali). Nel modello individuato, la circolazione coronarica non è stata presa in considerazione essa corrisponde al 2 4% della gittata combinata cardiaca fetale (28), assumendo il contributo di quest ultima come cumulativo con quello eiettato dal ventricolo sinistro verso la parte superiore del corpo, il quale poi ritorna nel ventricolo destro. Identificazione dei parametri del sistema cardiovascolare fetale La stima dei parametri circuitali e la completa caratterizzazione delle funzioni elastanza che modellizzano i due ventricoli è stata ottenuta mediante l utilizzo di algoritmi genetici (AG) (24-25). Gli algoritmi genetici Introduzione agli algoritmi genetici La teoria evoluzionistica dei sistemi biologici lega le possibilità di sopravvivenza di un individuo principalmente alla sua capacità di adattamento all ambiente (valore adattativo o fitness) e i mezzi che, in ciascun individuo, caratterizzano tale capacità, risiedono nel suo patrimonio genetico. 5

10 La selezione naturale funziona nel seguente modo: gli individui di una popolazione con un valore adattativo migliore tendono a sopravvivere e a riprodursi più a lungo; le caratteristiche, codificate nei loro geni, vengono trasmesse alla propria discendenza e tendono a propagarsi nelle nuove generazioni; nella riproduzione sessuale, i cromosomi della prole sono una mescolanza di quelli dei loro genitori; le caratteristiche della prole sono in parte ereditate dai genitori e in parte sono il risultato di nuovi geni creati durante il processo di riproduzione. La teoria dell evoluzione della specie può essere utilizzata per simulare al computer dei processi di affinamento progressivo delle potenziali soluzioni alle problematiche connesse ai sistemi complessi, quindi gli algoritmi evoluzionistici, algoritmi legati alla teoria dell evoluzione, sono delle ottimizzazioni e ricercano procedimenti ispirati alla genetica e al processo di evoluzione naturale. L algoritmo di calcolo che permette al computer di simulare in poco tempo un processo evolutivo di molti secoli prende il nome specifico di AG. La Tabella 1 riporta lo schema dell analogia computer-natura. Tabella 1. Analogia natura-computer NATURA Individuo Popolazione Fitness Cromosoma Gene Crescita Crossover, Mutazione Selezione naturale COMPUTER Soluzione del problema Insieme delle possibili soluzioni Qualità di una soluzione Rappresentazione di una soluzione (insieme di parametri) Parte della rappresentazione di una soluzione (parametro o grado di libertà) Decodifica della rappresentazione di soluzioni Operatori di ricerca Riutilizzo di buone (sotto-)soluzioni Funzionamento degli AG Molti problemi per i quali sono stati sviluppati gli AG sono quelli di ottimizzazione, i quali si presentano frequentemente nelle applicazioni. Dato un difficile problema di ottimizzazione è possibile trovare un algoritmo efficiente le cui soluzioni sono approssimativamente ottimali. Gli AG appartengono alla classe degli algoritmi probabilistici, eppure sono molto diversi dagli algoritmi casuali poiché combinano elementi di ricerca stocastica con quelli di ricerca guidata. Un altra importante proprietà di questi metodi di ricerca basati sulla genetica è che essi conservano una popolazione di soluzioni potenziali, mentre tutti gli altri metodi trattano singoli punti dello spazio di ricerca delle soluzioni. Gli AG compiono inoltre una ricerca multidirezionale trattando una popolazione di potenziali soluzioni e favoriscono la formazione di informazione e scambio tra tali direzioni. 6

11 Per poter impiegare gli AG è necessario innanzi tutto stabilire una codifica della soluzione del problema trattato in termini di stringhe binarie; la ricerca di una buona soluzione diventa quindi la ricerca di particolari stringhe binarie. Si parte da una popolazione iniziale di individui, ciascuno dei quali mantiene una soluzione codificata nel suo DNA (stringa binaria) e tale popolazione è sottoposta a una evoluzione simulata: ad ogni generazione le soluzioni relativamente buone si riproducono, mentre quelle relativamente cattive muoiono. Per distinguere tra le differenti soluzioni si usa una funzione oggettiva (di valutazione) che gioca il ruolo di ambiente. La riproduzione delle stringhe avviene, in analogia con gli esseri viventi a riproduzione sessuata, tramite accoppiamento, cioè tramite la fusione delle due stringhe appartenenti ai genitori. In pratica ciò si realizza stabilendo uno o più punti in cui spezzare ciascuna delle stringhe, per combinare poi opportunamente tali parti delle stringhe (crossover). I discendenti così prodotti non vanno a rimpiazzare i genitori, i quali sono le stringhe che hanno fornito i migliori valori della funzione di valutazione; essi rimpiazzano invece le stringhe della precedente generazione che hanno dato valori meno buoni della stessa. In questo modo la popolazione globale non cambia ad ogni generazione. Quindi, al fine di evitare la produzione di popolazioni troppo uniformi (che esplorano una regione ristretta dello spazio delle soluzioni), si produce su una piccola percentuale di individui una mutazione. Quest ultima altera arbitrariamente uno o più geni di un cromosoma selezionato, per mezzo di uno scambio casuale con probabilità pari alla percentuale di mutazione P M. L intuizione dietro l operatore mutazione è l introduzione di qualche variabilità extra nella popolazione. Un AG, come ogni programma evoluzionistico, per un particolare problema deve avere le seguenti cinque componenti: rappresentazione genetica per le potenziali soluzioni del problema; modo per creare una popolazione di soluzioni iniziali; funzione di valutazione che gioca il ruolo di ambiente, valutando le soluzioni in termini del loro fitness; operatori genetici che alterano la composizione dei figli; valori per i vari parametri usati dall algoritmo genetico (es. dimensione della popolazione e probabilità di applicare operatori genetici, ecc.). La struttura di un semplice AG è la stessa di ogni programma evoluzionistico (Figura 3). begin t = 0 inizializza P(t) valuta P(t) while (not condizione_di_terminazione) do begin t = t+1 seleziona P(t) da P(t-1) altera P(t) valuta P(t) end end Figura 3. Struttura semplice di AG 7

12 In tale algoritmo, P(t) rappresenta la popolazione di individui (soluzioni) all iterazione t, ovvero P(t) = {x t 1, x t 2,, x t n}. Gli AG sono stati introdotti da Holland e l algoritmo da lui presentato viene riportato in Figura 4. begin t = 0; P(t) = INIZIALIZZA_POPOLAZIONE( ); repeat for i=1 to m do f(ai) = CALCOLA_FITNESS(Ai); fitness_medio = CALCOLA_FITNESS_MEDIO (P(t)) for k=1 to m do begin Ak = SELEZIONA (P(t)) /* ogni individuo viene selezionato confrontando il proprio valore di fitness con il fitness_medio*/ if (Pc > random(0,1)) then begin Ai = SELEZIONA (P(t)); Afiglio = CROSSOVER(Ai, Ak); if (PM > random(0,1)) then MUTAZIONE_FIGLIO (Afiglio); if (PI > random(0,1)) then INVERSIONE_FIGLIO (Afiglio); P(t+1)=AGGIORNA_POPOLAZIONE (Afiglio); end end; t = t+1 until(condizione_di_terminazione); end Figura 4. Algoritmo di Holland Con P C si indica la probabilità di applicare l operatore di crossover, con P M la probabilità di mutare i geni dell individuo trattato e con P I la probabilità di invertire la sequenza dell intero codice genetico di un individuo. L algoritmo di Holland funziona come segue: sia P(0) la popolazione iniziale generata casualmente e P(t) la popolazione di n individui all istante t, l algoritmo genera iterativamente una nuova popolazione P(t+1) a partire da P(t) applicando alcuni operatori genetici. Questi operatori modificano degli individui nella popolazione P(t) ottenendo così una popolazione P(t+1) che contiene un maggior numero di individui con un valore di fitness migliore. La condizione di terminazione può essere fissata da: un numero massimo di iterazioni, raggiunto il quale l algoritmo si ferma; un controllo sul miglioramento del valore di fitness fornita dalla soluzione corrente; quando si notano miglioramenti poco apprezzabili delle soluzioni, l algoritmo viene interrotto. 8

13 Operatori degli AG Gli operatori degli AG sono: 1) Selezione L operatore di selezione ha la funzione di scegliere gli individui ai quali devono essere applicati gli operatori genetici. La selezione degli individui può essere fatta casualmente, oppure per mezzo del valore di fitness. In quest ultimo caso gli individui con valore di fitness migliore hanno una probabilità più alta di essere selezionati per generare i figli. Questa operazione di selezione degli individui con valore di fitness più alto, può essere vista come una metafora della sopravvivenza naturale di Darwin. Infatti in natura il valore di fitness di un individuo è determinato dall abilità di superare tutti gli ostacoli dell ambiente. La fase di selezione è applicata sulla popolazione corrente: le stringhe selezionate sono messe in una popolazione intermedia e gli operatori genetici sono applicati alla popolazione intermedia, per creare la popolazione successiva. Ottenuta quest ultima si dice allora che nell algoritmo genetico è trascorsa una generazione. 2) Rimpiazzamento Ci sono due modi principali per rimpiazzare un individuo nella popolazione: rimpiazzamento generazionale La popolazione corrente è rimpiazzata dalla successiva; in questo caso le dimensioni della popolazione corrente e della successiva devono essere uguali. rimpiazzamento a stato continuo I nuovi individui generati rimpiazzano gli individui peggiori della popolazione corrente quando i figli hanno un valore di fitness migliore. La popolazione successiva è identica alla popolazione corrente eccetto per l ultimo figlio generato: in letteratura questo modello è conosciuto come modello statico di popolazione. Un importante differenza tra i due metodi è che nel rimpiazzamento a stato continuo i nuovi figli sono immediatamente disponibili per la riproduzione, perciò gli AG hanno l opportunità di esplorare subito gli individui più promettenti appena essi vengono creati. Questi due modelli di rimpiazzamento vengono impiegati coerentemente col modello di generazione adottato: il rimpiazzamento generazionale col modello di generazione discreto e il rimpiazzamento a stato continuo col modello di generazione continuo. 3) Crossover L operatore di crossover, come già visto, prende parti dei due genitori e crea un nuovo individuo combinando tali parti. In questo modo i figli contengono informazioni genetiche di entrambi i genitori. I punti di crossover (di solito due) sono scelti casualmente. I nuovi individui consisteranno di parti alternate delle stringhe dei genitori. Nonostante sia casuale, questo scambio di informazione genetica rende gli algoritmi genetici molto versatili; infatti una parte buona di un genitore può rimpiazzare una parte meno buona dell altro genitore, creando un figlio migliore dei genitori (Figura 5 e 6). 9

14 Genitore 1 Genitore si estrae una posizione a caso tra 1 e 10, (per esempio 6) e si pone il punto di separazione alla sua destra; si ottiene: accoppiando ciascuna metà con la metà complementare, si ottiene: Figlio 1 Figlio 2 Figura 5. Esempio di crossover ad un punto Genitore 1 Genitore si estraggono due posizioni a caso tra 1 e 8, (per esempio 1 e 4), e si pone il punto di separazione alla sua destra si ottiene: Figlio 1 Figlio 2 Figura 6. Esempio di crossover a due punti 4) Inversione L operatore di inversione prende due punti casuali del cromosoma e inverte la sequenza di geni tra questi due punti. L importanza del cambiamento così effettuato dipende dalla particolare scelta per rappresentare la soluzione (Figura 7) Figura 7. Esempio di inversione 5) Mutazione L operatore di mutazione consiste nello scambiare i valori di uno o più geni in un individuo appena creato; nel caso della codifica binaria della soluzione, si nega il valore dei bit selezionati per effettuare tale operazione (Figura 8). 10

15 Figura 8. Esempio di mutazione di un gene L operatore di mutazione è impiegato principalmente per introdurre delle varianti nelle soluzioni della popolazione corrente che consentano di sfuggire dagli ottimi locali quando la maggioranza delle soluzioni converge verso questi ultimi. Ottimizzazione di una funzione In questo paragrafo si discutono le caratteristiche basilari di un AG per l ottimizzazione di una funzione semplice ad una variabile. Si consideri, per esempio, la funzione definita da: f (x) = x sen(10π x) + 1,0 Il problema consiste nel trovare la x nell intervallo [-1,2] che massimizzi la funzione f, cioè trovare x 0 tale che f(x 0 ) f(x) x [-1,2] (Figura 9). Figura 9. Grafico della funzione f(x) L analisi della funzione è relativamente semplice. Si determinano gli zeri della derivata prima f ': f (x) = sen(10π x) + 10π x cos(10π x) = 0 Tale formula è equivalente alla seguente funzione (riportata in grafico in Figura 10): tan(10ð x) = 10ð x. 11

16 Figura 10. Grafico della funzione tan(10p x) = -10p x La precedente equazione ha un numero infinito di soluzioni: 2i 1 x i = + å i, per i =1,2, x 0 = 0, 2i + 1 xi = εi, per i = 1, 2,..., 20 dove i termini ε i rappresentano una sequenza decrescente di numeri reali (per i = 1,2, ; e i = - 1,-2, ) tende a zero. È da notare inoltre che la funzione f raggiunge i suoi massimi locali in x i, per i intero dispari e i minimi locali in x i, per i intero pari. Poiché il dominio del problema è l intervallo [-1,2], la funzione f raggiunge il suo massimo in: dove f(x 19 ) è poco maggiore di: 37 x 19 = + å19 = 1,85 + å19, 20 π f ( 1,85) = 1,85 sen 18π + + 1,0 = 2, Si suppone di voler costruire un algoritmo genetico che risolva il problema precedente, cioè di voler massimizzare la funzione f. Come cromosoma per rappresentare i valori reali della variabile x si utilizza un vettore binario. La lunghezza del vettore dipende dalla precisione richiesta che, in questo esempio, è di 6 cifre dopo il punto decimale. Il dominio della variabile x ha lunghezza 3; la precisione richiesta implica che l intervallo [-1,2] deve essere diviso in almeno 3x10 6 intervalli della stessa dimensione. Ciò significa che sono richiesti 22 bit per il vettore binario (cromosoma), poiché: = 2 < =

17 La conversione di una stringa binaria <b 21 b 20 b 0 > in un numero reale x dell intervallo [-1,2] è diretta e si completa in due passi: Si converte la stringa binaria <b 21 b 20 b 0 > da base 2 a base 10: Si trova il corrispondente valore di x: < 21 i ( b b...b > ) = b 2 = x i i= x = 1+ x, dove -1 è il limite sinistro del dominio e 3 è la lunghezza dello stesso. Per esempio un cromosoma ( ) rappresenta il numero , in quanto: x = ( ) 2 = e: 3 x = = 0, Naturalmente i cromosomi ( ) e ( ) rappresentano gli estremi del dominio -1 e 2, rispettivamente. Il processo di inizializzazione è molto semplice: si crea una popolazione di cromosomi, dove ogni cromosoma è un vettore binario di 22 bit. Tutti i 22 bit di ogni cromosoma vengono inizializzati in maniera casuale. La funzione di valutazione eval per vettori binari v è equivalente alla funzione f: eval(v) = f(x) dove il cromosoma v rappresenta il valore reale x. Essa, come già visto, gioca il ruolo di ambiente, valutando le soluzioni potenziali in termini del loro fitness. Per esempio dati i tre cromosomi: v 1 = ( ), v 2 = ( ), v 3 = ( ), che corrispondono ai valori x 1 = 0,637197, x 2 = 0, e x 3 = 1,627888, rispettivamente, la loro funzione di valutazione li stimerà come segue: eval(v 1 ) = f(x 1 ) = 1,586345, eval(v 2 ) = f(x 2 ) = 0,078878, eval(v 3 ) = f(x 3 ) = 2, Chiaramente il cromosoma v 3 è il migliore tra i tre cromosomi in quanto la sua valutazione restituisce il valore più alto. Durante la fase di alterazione dell AG si utilizzeranno i due classici operatori genetici: mutazione e crossover. Come già visto, la mutazione altera uno o più geni (posizioni di un, 13

18 cromosoma) con una probabilità pari alla percentuale di mutazione. Si suppone che sia stato selezionato il quinto gene del cromosoma v 3 per la mutazione: poiché esso corrisponde allo 0, verrà cambiato con 1. Così il cromosoma v 3 dopo la mutazione sarà: Questo cromosoma rappresenta il valore: e la sua funzione di valutazione è: v' 3 = ( ). x' 3 = 1, f(x' 3 ) = -0, Ciò significa che da questa mutazione in particolare ne consegue un significante decremento della qualità del cromosoma v 3. D altra parte, se fosse stato selezionato per la mutazione il decimo gene del cromosoma v 3, allora: i cui valori corrispondenti sono: v'' 3 = ( ) x' 3 = 1, e: f(x'' 3 ) = -2,343555, e si avrebbe avuto un miglioramento sul valore originale di: f(x 3 ) = 2, Si illustra ora l operatore di crossover sui cromosomi v 2 e v 3. Si suppone che il (solo) punto di crossover sia stato selezionato casualmente dopo il quinto gene: I due figli risultanti sono: Quest ultimi vengono valutati in: v 2 = ( ), v 3 = ( ). v' 2 = ( ), v' 3 = ( ). f(v 2 ) = f(-0, ,082257f(v ' 2) = f( 0,998113) = 0,940865, f(v 3) = f(1,666028) 2, ' = Si noti che il secondo figlio ha una valutazione migliore di entrambi i genitori. 14

19 Per questo problema particolare sono stati usati i seguenti parametri: dimensione della popolazione pop_size = 50, probabilità di crossover P c = 0,25, probabilità di mutazione P M = 0,01. Di seguito si riportano alcuni risultati sperimentali per un tale sistema genetico. La Tabella 2 infatti fornisce il numero di generazioni per il quale si nota un aumento nella funzione di valutazione, insieme ai valori della funzione: il miglior cromosoma dopo 150 generazioni è v max corrispondente al valore 1, Come ci si aspettava, x max = 1,85 + ε e f(x max ) è poco maggiore di 2,85. Tabella 2. Risultati di 150 generazioni Numero di generazioni Funzione di valutazione 1, , , , , , , , , , , , Codifica delle soluzioni negli AG La codifica delle soluzioni di un problema non sono sempre immediate e si possono presentare diversi casi a seconda dei parametri a cui ci troviamo di fronte: Parametri interi Se il valore p varia nell intervallo {0,1,..,2 N -1}, allora si può codificare usando una rappresentazione binaria del tipo: e =< b0,b1,... bn >, con N bit b i {0,1} tale che: i 1 p b i 2. = N i= 1 Se p {M,M+1,..,M+2 N -1}, allora si può codificare p M nello stesso modo. Se p {0,1,,L-1} e non esiste un N tale che L = 2 N, allora si hanno problemi. Possibili soluzioni a) Prendere N = log 2 (L)+1 e rimappare ogni stringa < b0,b1,...b N > 10 L, in p = L-1 (ritaglio). [Problema: ogni p tra 0 e L-2 è rappresentato da una stringa binaria mentre p=l-1 è rappresentato da 2 N -L stringhe.] 15

20 b) Prendere N = log 2 (L)+1 e rimappare ogni e 10 = <b 0, b 1, b N > 10 Parametri a valori reali in e10 p = (L 1) (riduzione). N 2 1 [Problema: alcuni valori di p sono rappresentati da due stringhe binarie (leggera deviazione).] Possono essere rappresentati numeri di punto fisso o interi con riduzione e quantizzazione. Se p [p min,p max ] allora e è la rappresentazione binaria della parte intera di (2 N -1)p/(p max -p min ). Per parametri a valori reali c è un conflitto tra la volontà di voler considerare geni brevi per una buona convergenza e il bisogno di conoscere il risultato con una certa precisione. Possono essere usati alfabeti non binari per calcolare parametri che possono assumere solo un numero piccolo di valori. I caratteri di tale alfabeto sono rappresentati da singoli geni (atomi) non divisibili. A volte anche interi o parametri reali sono considerati atomici (simboli di un alfabeto molto grande). Vettori di parametri Sono codificati combinando le codifiche [b 0 i,.., b N i ] di ogni componente. Le codifiche di parametri multipli possono essere concatenate: o intervallate: 1 1 M M [ b b,..., b,..., b ],...,, 0 N 0 N 1 M 1 M [ b,..., b0,..., bn,..., bn ] 0. L ordine dei parametri in un vettore è molto importante, specialmente per parametri concatenati. Implementazione del metodo di identificazione mediante AG Per l identificazione dei parametri del modello del sistema cardiovascolare fetale è stato utilizzato un AG steady state (non è consentito alla popolazione di aumentare o diminuire nel passaggio da una generazione alla successiva) con una popolazione costituita da 50 individui (cromosomi). Ciascun cromosoma è stato costruito con 27 geni e a ciascun gene è stato consentito di variare fra un fissato valore minimo e uno massimo. In Tabella 3 sono riportati i geni e i corrispondenti intervalli di variazione fissati. Gli intervalli di esistenza per i geni sono stati individuati a partire dai valori emodinamici e dai dati raccolti in letteratura (23, 29), nonché da misure effettuate dagli autori (9). 16

21 Tabella 3. Parametri (geni) e corrispondenti intervalli di variabilità Parametro Intervallo di variabilità Parametro Intervallo di variabilità Parametro Intervallo di variabilità Emax (VD) (5 18) R2 (0,1 5) R11 (0,1 2) Emax (VS) (5 18) R3 (0,1 5) R12 (0,1 2) V0 (VD) (-6 0) R4 (0,1 1) R13 (0,1 5) V0 (VS) (-6 0) R5 (0,1 5) C1 (0,1 1) P0 (VD) (0,01 0,2) R6 (0,1 5) C2 (0,1 1) K0 (VD) (0,1 1) R7 (0,1 1) C3 (15 30) P0 (VS) (0,01 0,2) R8 (0,1 1) C4 (0,1 1) K0 (VS) (0,1 1) R9 (0,1 1) C5 (0,1 1) R1 (0,1 1) R10 (10 30) C6 (15 30) VD: ventricolo destro VS: ventricolo sinistro Partendo da una popolazione di 50 individui, generata casualmente, ciascuno di tali individui è stato valutato mediante la applicazione di una funzione di fitness (24, 25), la quale rappresenta l errore quadratico medio calcolato riferendosi ai valori riportati in Tabella 4. La scelta effettuata di minimizzare i valori delle grandezze calcolate rispetto alle pressioni massime, i volume eiettati dai ventricoli e le portate, ha consentito al modello di essere consistente con una circolazione fetale realistica. I valori delle grandezze utilizzati per la identificazione sono stati individuati in letteratura (12, 28), ad eccezione del valore massimo di pressione e del volume eiettato dal ventricolo sinistro, i quali sono stati misurati dagli autori (9). Tabella 4. Valori delle grandezze emodinamiche utilizzati per costruire la funzione di fitness Grandezza emodinamica Valore fisiologico Fonte Pressione massima VS 68 mmhg (9) Volume Eiettato VS (VEVS) 1,7 ml (9) Volume di sangue che ritorna in VS in in un ciclo cardiaco Distribuzione della Gittata Cardiaca Combinata (GCC) 1,7 ml Stimato da VEVS 25% aorta ascendente (12) 10% istmo aortico 58% dotto arterioso 7% arteria polmonare Ritorno sanguigno venoso 75% da circolazione inferiore + circolazione polmonare 25% dalla circolazione superiore Pressione massima VD 80 mmhg (12) Estrapolato da (12) Volume Eiettato VD (VEVD) 3,2 ml Stimato da VEVS e dalla distribuzione di GCC Volume di sangue che ritorna in VD in in un ciclo cardiaco VD: ventricolo destro VS: ventricolo sinistro 3,2 ml Stimato da VEVS 17

22 Tutte le quantità utilizzate nella funzione di fitness, ad eccezione dei valori massimi di pressione ventricolare, sono rappresentative dell intero ciclo cardiaco. Ciò sta a significare che la procedura di identificazione è stata costruita senza introdurre riferimenti diretti alla morfologia delle forme d onda delle grandezze emodinamiche (pressioni, portate e volumi). Alla fase di valutazione della popolazione corrente segue la fase di selezione di una una popolazione a partire dalla precedente, selezione operata per mezzo della procedura di selezione Rank Elitist (25), la quale garantisce la convergenza e protegge da eventuali rischi di stagnazione (quando tutti gli individui della popolazione presentano la medesima qualità intorno ad un valore medio, si esercita una piccola pressione selettiva, ossia le soluzioni migliori sono favorite soltanto leggermente rispetto a quelle peggiori). Sugli individui che compongono la nuova popolazione selezionata vengono applicati gli operatori genetici di crossover e mutazione non uniforme, per creare nuove soluzioni (25). Sulla nuova popolazione generata vengono ripetuti i passi precedenti. I risultati sono stati ottenuti con numero di generazioni pari a Il problema numerico La soluzione numerica del modello del sistema cardiovascolare fetale di Figura 2 è stata ottenuta mediante implementazione in linguaggio MATLAB delle equazioni del modello stesso, ricavate a partire dalla topologia del circuito applicando i metodi classici della teoria dei circuiti, nonché dell AG. È stato considerato un ciclo cardiaco di 0,345 secondi come misurato in (9), suddiviso in 250 incrementi temporali. Il programma ha calcolato, per ciascuno step temporale, le portate di sangue attraverso resistenze e capacità, i volumi immagazzinati nei vari letti vascolari e nei ventricoli e le pressioni in tutti i nodi della rete cardiovascolare. Al fine di assicurare l ottenimento di una soluzione numerica stazionaria, il programma ha eseguito calcoli per una durata temporale corrispondente a 20 cicli cardiaci. Tale programma veniva chiamato dalla routine che implementava l AG quando quest ultima doveva eseguire la valutazione, in modo che potesse fornire i dati per calcolare la funzione di fitness. Dopo 2000 generazioni create dalla routine che implementava l AG, è stato identificato il miglior set (in base alle valutazioni fornite dalla funzione di fitness) di parametri circuitali e di parametri delle funzioni elastanza con la corrispondente soluzione numerica ottenuta per il modello. 18

23 RISULTATI Il primo risultato rilevante ottenuto consiste nella identificazione, effettuata mediante la applicazione degli AG, della topologia circuitale ipotizzata. Il comportamento fisiologico dell istmo aortico è stato infatti riprodotto soltanto in seguito all applicazione degli AG al modello matematico rappresentato topologicamente in Figura 2; si è riusciti ad ottenere ciò soltanto dopo aver inserito nel modello la circolazione polmonare, non essendo altre topologie più semplici testate in grado di riprodurre numericamente le condizioni fisiologiche. In Tabella 5 sono riassunti i valori che costituiscono il miglior set di parametri circuitali e di parametri delle funzioni elastanza identificati. Tabella 5. Parametri del modello: miglior set identificato Parametro Valore stimato Parametro Valore stimato Parametro Valore stimato R1 0,01 mmhg*s/ml R10 20,01 mmhg*s/ml C6 28,04 ml/mmhg R2 1,01 mmhg*s/ml R11 0,93 mmhg*s/ml Emax (VD) 17,40 mmhg/ml R3 2,94 mmhg*s/ml R12 0,28 mmhg*s/ml V0 (VD) -2,01 ml R4 0,68 mmhg*s/ml R13 1,37 mmhg*s/ml Emax (VS) 13,18 mmhg/ml R5 3,91 mmhg*s/ml C1 0,66 ml/mmhg V0 (VS) -1,59 ml R6 4,57 mmhg*s/ml C2 0,54 ml/mmhg P0 (VD) 0,03 mmhg R7 0,33 mmhg*s/ml C3 21,99 ml/mmhg K0 (VD) 0,87 ml -1 R8 0,33 mmhg*s/ml C4 0,27 ml/mmhg P0 (VS) 0,14 mmhg R9 0,67 mmhg*s/ml C5 0,59 ml/mmhg K0 (VS) 0,42 ml -1 VD: ventricolo destro VS: ventricolo sinistro La Tabella 6 mostra un confronto fra i valori di pressione e portata calcolati nei ventricoli e nei vari letti vascolari, insieme con i valori di stroke volume generati dal modello funzionale e i corrispondenti valori misurati in vivo (raccolti in letteratura e misurati dagli autori). Con il modello caratterizzato dal set di parametri identificato, è stato calcolato un valore di pressione massima nel ventricolo sinistro pari a 65,24 mmhg, che risulta essere molto vicino al corrispondente valore di 68 mmhg (9), nonché un valore di pressione massima nel ventricolo destro pari a 83,56 mmhg; anche tale valore calcolato mostra un buon accordo con la corrispondente quantità (80 mmhg), misurata da Rudolph (12). Il valore calcolato di stroke volume eiettato dal ventricolo sinistro è risultato pari a 1,91 ml, mentre per il ventricolo destro è stato calcolato un valore pari a 2,83 ml (rispettivamente, circa il 40% e il 60% della gittata cardiaca combinata). I valori fisiologici di stroke volume che si desiderava riprodurre (vedi Tabella 4, contenente i dati utilizzati per costruire la funzione di fitness) sono pari a 1,7 ml per il ventricolo sinistro, misurato da Grigioni et al. (9), e 3,2 ml per il ventricolo destro (valore stimato a partire dallo stroke volume eiettato dal ventricolo sinistro, misurato da Grigioni et al. (9), e dalla distribuzione della gittata cardiaca combinata che, utilizzando i dati riportati da Rudolph (12, 28), è stata utilizzata per la costruzione della funzione di fitness (vedi Tabella 4), valori che rappresentano rispettivamente circa il 35% e il 65% della gittata cardiaca combinata, in accordo con quanto riportato da Rudolph (28). A tal riguardo, è possibile notare come i valori calcolati dal modello costituiscano una leggera sottostima dello stroke volume ventricolare destro e una leggera sovrastima di quello del ventricolo sinistro. 19

24 Tabella 6. Confronto fra grandezze fisiologiche e grandezze misurate dal modello Parametro Valore fisiologico Rif. Risultato modello Pressione massima VS 68 mmhg (9) 65,24 mmhg Volume Eiettato VS (VEVS) 1,7 ml (9) 1,91 ml Distribuzione della Gittata Cardiaca Combinata (GCC) Ritorno sanguigno venoso 20 22% parte superiore del corpo (testa, collo, cervello) 2 4% circolazione coronarica 10% attraverso l istmo aortico verso l aorta discendente 55 60% attraverso il dotto arterioso verso l aorta discendente (28) 29,65% parte superiore del corpo (testa, collo, cervello) + circolazione coronarica 10,65% attraverso l istmo aortico verso l aorta discendente 53,47% attraverso il dotto arterioso verso l aorta discendente 5 10% polmoni 6,23% polmoni 65 70% dalla VCI (28) 74,87% da VCI 8% dalle vene polmonari + vene polmonari 22 25% dalla VCS 25,13% dalla VCS Pressione massima VD 80 mmhg (28) 83,56 mmhg Volume Eiettato VD (VEVD) 3,2 ml * 2,83 ml Distribuzione del volume di sangue 13% rete arteriosa (31) 11,86% rete arteriosa 7% rete capillare (23) 9,77% rete capillare 75% rete venosa 76,31% rete venosa 5% cuore 2,06% cuore Volume di sangue 105 ml/kg (30) 103 ml/kg Rif. Riferimento bibliografico * Valore stimato a partire dallo stroke volume eiettato dal ventricolo sinistro [Grigioni et al. (9), e dalla distribuzione della gittata cardiaca combinata [Rudolph (12, 28)]. VD: ventricolo destro; VS: ventricolo sinistro La Figura 11 mostra i diagrammi pressione-volume, calcolati su un ciclo cardiaco, del ventricolo destro e del ventricolo sinistro; nella medesima figura è riportato il diagramma sperimentale pressione-volume del ventricolo sinistro, relativamente alla fase sistolica, così come misurato mediante cateterizzazione (9) in condizioni fisiologiche: dal confronto fra i diagrammi pressione-volume calcolato e misurato per il ventricolo sinistro si osserva come il modello sottostimi leggermente il volume ventricolare sinistro di fine diastole, ma non quello di fine sistole. La gittata cardiaca combinata calcolata è risultata distribuita per circa il 60% in aorta discendente (diretta verso la parte inferiore del corpo, che comprende placenta, fegato, reni), mentre il 10,65% ha attraversato l istmo aortico e il 53,47% il dotto arterioso. La parte superiore del corpo (che comprende testa, collo, cervello), insieme con la rete vascolare coronarica ha ricevuto il 29,65%, mentre il rimanente 6,23% della gittata cardiaca combinata è stato distribuito ai polmoni. I valori calcolati mostrano un buon accordo con i range fisiologici relativi alla distribuzione percentuale del sangue, così come misurata da Rudolph et al (28) e riassunta in Tabella 5. Il valore calcolato di volemia del feto è risultato essere di 103 mlkg -1, che mostra un ottimo accordo con il valore di 105 mlkg -1 misurato in (30). Il volume di sangue calcolato si è distribuito per l 11,86% nella rete arteriosa, per il 9,77% nella rete capillare, per il 76,31% nella rete venosa, mentre il rimanente 2,06% è stato distribuito al cuore. Anche questi valori calcolati si mostrano in buon accordo con i corrispondenti dati, calcolati e sperimentali (23, 31), riassunti in Tabella 6 (ad eccezione del cuore, 2,06% il valore calcolato, contro lo sperimentale 5%: ma se si considera che il modello non contempla la circolazione coronarica, allora anche per il sangue distribuito al cuore si ottiene un buon accordo). 20