Riunione congiunta SIN-SINC Napoli, 1 giugno Sindrome di Eaton Lambert Diagnosi e Terapia. Francesco Habetswallner AORN Cardarelli, Napoli

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1 Riunione congiunta SIN-SINC Napoli, 1 giugno 2013 Sindrome di Eaton Lambert Diagnosi e Terapia Francesco Habetswallner AORN Cardarelli, Napoli

2 STUDIO NEUROFISIOLOGICO DELLA TNM TERAPIA SINTOMATICA RICERCA AUTOANTICORPI IMMUNO TERAPIA RICERCA DELLA NEOPLASIA TERAPIE ANTITUMORALI

3 Quadro clinico Triade sintomatologica: Ipostenia dei cingoli (+/-oculare, bulbare, distale) Areflessia Xerostomia (+/- altri sintomi disautonomici)

4 Aspetti distintivi topografia dei deficit muscolari Cingolo pelvico >> scapolare Successivo coinvolgimento bulbare, oculare, distale Raro ma possibile il deficit dei muscoli respiratori Smith and Wald, 1996; O Neill 1988;Tim, 2000; Wirtz, 2002 C) 3 mesi D) 12 mesi

5 Aspetti distintivi profilo temporale, sintomi associati Esordio insidioso (raramente subacuto/acuto) Fluttuazione meno evidente che nella miastenia Ipostenia a riposo, facilitazione dopo sforzo breve, esaurimento muscolare dopo sforzo protratto Areflessia, facilitazione dei riflessi dopo sforzo breve Mialgie Trofismo conservato O Neill 1988;Tim, 2000; Wirtz, 2002

6 Diagnosi differenziale LEMS Ipostenia prossimale, facilitazione Areflessia ricomparsa ROT dopo sforzo Xerostomia

7 Diagnosi differenziale LEMS Ipostenia prossimale, facilitazione Areflessia ricomparsa ROT dopo sforzo Xerostomia Miastenia Faticabilità Riflessi conservati Non sintomi autonomici

8 Diagnosi differenziale LEMS Ipostenia prossimale, facilitazione Areflessia ricomparsa ROT dopo sforzo Xerostomia Miastenia Faticabilità Riflessi conservati Non sintomi autonomici Miopatie Riflessi conservati Atrofia muscolare (talora mascherata da pseudo-ipertrofia) Non sintomi autonomici

9 Diagnosi differenziale LEMS Ipostenia prossimale, facilitazione Areflessia ricomparsa ROT dopo sforzo Xerostomia Miastenia Faticabilità Riflessi conservati Non sintomi autonomici Miopatie Polimiositi Riflessi conservati Atrofia muscolare (talora mascherata da pseudo ipertrofia) Non sintomi autonomici Riflessi conservati Atrofia muscolare (talora mascherata da edema) Non sintomi autonomici (rare eccezioni)

10 Diagnosi differenziale LEMS Ipostenia prossimale, facilitazione Areflessia ricomparsa ROT dopo sforzo Xerostomia Miastenia Faticabilità Riflessi conservati Non sintomi autonomici Miopatie Polimiositi Neuropatie prossimali Riflessi conservati Atrofia muscolare (talora mascherata da pseudo ipertrofia) Non sintomi autonomici Riflessi conservati Atrofia muscolare (talora mascherata da edema) Non sintomi autonomici (rare eccezioni) Sintomi anche sensitivi Atrofia muscolare (forme assonali)

12 STUDIO NEUROFISIOLOGICO DELLA TNM

13 TECNICHE DI STIMOLAZIONE RIPETITIVA L area del potenziale muscolare composto (CMAP) è proporzionale al numero di fibre muscolari attivate

14 TEST DI SR NORMALE Nei soggetti normali l area del CMAP rimane stabile durante la stimolazione ripetitiva sia a bassa che ad alta frequenza

15 TEST DI SR NORMALE Stimolazione ad alta frequenza: Nei soggetti normali l area rimane stabile Pseudo facilitazione: la sincronizzazione provoca un aumento di ampiezza del CMAP con riduzione della durata per cui l area rimane invariata La pseudo-facilitazione è un fenomeno fisiologico

16 Stimolazione ripetitiva nella LEMS Il CMAP basale è di ampiezza molto ridotta perché il blocco della esocitosi di Ach è massimo a riposo e impedisce la attivazione di molte fibre muscolari

17 SR a bassa frequenza nella LEMS Con la stimolazione ripetitiva a bassa frequenza (3Hz) si verifica un ulteriore lieve decremento di ampiezza per deplezione di Ach

18 Stimolazione ripetitiva nella LEMS Con la stimolazione ripetitiva ad alta frequenza (20-50 Hz) l effetto facilitante dovuto all accumulo di calcio si manifesta con un incremento di area del CMAP È patologico un incremento di area superiore al 100%

19 CMAP prima e dopo contrazione Perché sia significativa la facilitazione post-tetanica deve essere pari ad almeno il 100% (raddoppio di area)

20 Considerazioni pratiche Elevata specificità: Una facilitazione maggiore del 100% in almeno 2 muscoli conferma con certezza la diagnosi Elevata sensibilità: Una facilitazione > 100% è presente nel 90% dei pazienti Le alterazioni neurofisiologiche sono spesso molto evidenti anche nei pazienti paucisintomatici La sensibilità del test è maggiore: Nei muscoli distali Se si studiano più muscoli Sanders D. 2008

21 Elettromiografia EMG standard (con ago concentrico): Potenziali di Unità Motoria instabili (variabilità morfologica e di ampiezza) EMG di Singola Fibra: Marcato aumento del Jitter Blocchi L EMG di singola fibra è il test più sensibile (alterato nel 100% dei pazienti) ma non è specifico: le alterazioni sono indistinguibili da quelle della miastenia anche se, in proporzione alla intensità dei sintomi, più marcate Sanders, 1992; Trontelj and Sta lberg, 1992

22 SF-EMG: Jitter, Blocchi

24 RICERCA AUTOANTICORPI

25 Dosaggio degli anticorpi anti VGCC Sensibilità diagnostica: Anticorpi anti VGCC P/Q-type: 85-90% dei pazienti con LEMS Nei casi negativi è opportuno ripetere il dosaggio a distanza (positivizzazione) Specificità diagnostica alta ma non assoluta: Bassi titoli di Ab anti VGCC P/Q-type sono riportati in altre condizioni: SLA sporadica Tumori con o senza sindromi paraneoplastiche (degenerazione cerebellare) Altre malattie autoimmuni (LES, artrite reumatoide, miastenia gravis) Indispensabile la correlazione con i dati clinici ed elettrofisiologici Weinberg D.H., 2011

26 Anticorpi anti SOX Anticorpi diretti contro proteine SOX espresse sulle cellule del SCLC 67% dei pazienti con LEMS associata a SCLC 44% dei pazienti con SCLC senza LEMS 5% dei pazienti con LEMS non associato a tumore Gli anticorpi anti SOX sono markers del SCLC in grado di discriminare tra LEMS tumorali e non tumorali: sensibilità 67% specificità 95% Titulaer M.J., 2009

27 SCLC without LEMS SCLC-LEMS LEMS Without SCLC Titulaer M.J., 2009

28 Antigeni di istocompatibilità Per i disordini autoimmuni è nota l importanza della suscettibilità genetica Nella forma non paraneoplastica di LEMS c è una associazione significativa con uno specifico pattern HLA (>2/3 dei pazienti): HLA B8 HLA DR3 HLA DQ2 La LEMS non paraneoplastica presenta anche una significativa comorbidità con altre malattie autoimmuni: Tiroiditi, vitiligine, celiachia, retto-colite ulcerosa Nessuna correlazione è stata trovata tra HLA e LEMS paraneoplastico Titulaer M.J., 2008

29 Titulaer M.J., 2008

31 RICERCA DELLA NEOPLASIA

32 LEMS e tumori Wirtz, 2002 Circa la metà (40-60%) dei casi di LEMS sono paraneoplastici Cancer types N= 141 Pulmonary malignancies (Small Cell Lung Carcinoma) Lymphoma, Leukemia Miscellaneous: Prostate carcinoma Laryngeal carcinoma Breast carcinoma Gall bladder carcinoma Rectal adenocarcinoma Carcinoma of maxillar glandule Malignant thymoma Ameloblastoma Lymph metastasis, unknown primary 112 (95)

33 Protocollo diagnostico Rx torace: sensibilità insufficiente: 51% TC torace con mdc: sensibilità 93% Se la TC è negativa: PET Broncoscopia Se tutti gli esami sono negativi: Ripetere la TC dopo 3 mesi e poi ogni 6 mesi per 2 anni Weinberg D.H., 2011

34 TERAPIA

36 TERAPIA SINTOMATICA

37 Terapia sintomatica Farmaci che potenziano la trasmissione neuro-muscolare Inibitori delle colinesterasi: Piridostigmina Bloccanti dei canali del potassio: Guanidina 4 aminopiridina 3-4 diaminopiridina Amifampridina (sale fosfato di 3-4 diaminopiridina)

38 Il blocco dei canali del potassio prolunga il Potenziale di Azione del terminale nervoso e facilita la esocitosi di Ach

39 Terapia sintomatica Farmaco Efficacia Sicurezza PIRIDOSTIGMINA Scarsa Elevata

40 Terapia sintomatica Farmaco Efficacia Sicurezza PIRIDOSTIGMINA Scarsa Elevata GUANIDINA Elevata Mielo e nefrotossica

41 Terapia sintomatica Farmaco Efficacia Sicurezza PIRIDOSTIGMINA Scarsa Elevata GUANIDINA Elevata Mielo e nefrotossica 4 AMINOPIRIDINA Elevata Crisi epilettiche

42 Terapia sintomatica Farmaco Efficacia Sicurezza PIRIDOSTIGMINA Scarsa Elevata GUANIDINA Elevata Mielo e nefrotossica 4 AMINOPIRIDINA Elevata Crisi epilettiche 3-4 DIAMINOPIRIDINA Elevata Buona AMIFAMPRIDINA Elevata Buona

43 Treatment for Lambert-Eaton myasthenic syndrome Cochrane Review, 2011 Keogh M, Sedehizadeh S, Maddison P 4 trials controllati con 3-4 DAP: Miglioramento significativo di forza, disabilità e ampiezza basale del CMAP Buona tollerabilità

44 3-4 Diaminopiridina: sicurezza e tollerabilità Il rischio di crisi epilettiche, unico evento avverso serio, è dose dipendente: Nessun caso con dosi <40 mg Molto rare (2%) con dosi < 80 mg Wirtz, 2009

45 Prescrivibilità Per il suo favorevole rapporto tra efficacia e tollerabilità la 3,4 diaminopiridina (3,4-DAP) è raccomandata quale terapia di prima linea per la LEMS A gennaio 2012 la 3-4 DAP è stata inserita nella legge 648/96 come forma base, utilizzabile come preparazione galenica allestita ad hoc negli ospedali, a carico del SSN G.U. n. 25 del

46 Amifampridina (fosfato di 3-4 Diaminopiridina) Lo studio DAPSEL su 27 volontari sani ha dimostrato la bio-equivalenza tra amifampridina e la preparazione galenica Firdapse. Amifampridina fosfato (o 3,4-DAP fosfato), recentemente entrata in commercio in Italia (Firdapse, cpr 10 mg, Biomarin), è stata autorizzata dall EMA con la designazione di farmaco orfano

48 IMMUNO TERAPIA

49 Treatment for Lambert-Eaton myasthenic syndrome Cochrane Review, 2011 Keogh M, Sedehizadeh S, Maddison P Un solo trial (Bain, 1996) con 9 pazienti trattati in cross over con IVIG e placebo dimostra l efficacia delle IVIG nella LEMS: Miglioramento significativo di forza e disabilità Riduzione del livello di anticorpi anti VGCC L ampiezza del CMAP aumenta ma la differenza vs placebo non è significativa Il miglioramento è a breve termine Necessario il mantenimento con cicli di IVIG o con immunosoppressori Non esistono trials che valutano l efficacia di altre immunoterapie

50 Piccole serie e singoli reports documentano l efficacia di: Prednisone Prednisone + steroid sparing drugs (azatioprina, micofenolato, ciclosporina) Agenti biologici (rituximab) Plasmaferesi (beneficio a breve termine) cicli di mantenimento e/o associazione con immunosoppressori

52 TERAPIE ANTITUMORALI

53 Terapia antitumorale Di stretta pertinenza specialistica Il SCLC è molto sensibile a radio e chemioterapia, ma la recidiva e la diffusione sistemica rappresentano la regola La terapia antitumorale provoca una riduzione dello stimolo antigenico con un significativo miglioramento della LEMS Solo nei casi in cui residua una importante sintomatologia muscolare è indicato il trattamento sintomatico

54 Weinberg D.H., 2011

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57 SINTOMI

58 SEGNI

59 QMG