I T A L I A N J O U R N A L O F P U B L I C H E A L T H. Aspetti biotecnologici e dati di efficacia di Mycamine (micafungin)

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1 Aspetti biotecnologici e dati di efficacia di Mycamine (micafungin) Ida Pancaldo, Silvio Capizzi, Flavia Kheiraoui, Paola Taroni La nuova classe delle echinocandine, cui appartiene micafungin, rappresenta un importante aggiunta alle terapie attualmente disponibili per il trattamento delle infezioni fungine sistemiche, dato il loro profilo favorevole sia in termini di efficacia che di tollerabilità Struttura chimica e meccanismo d azione del Mycamine (micafungin) Mycamine è una polvere sterile per infusione endovenosa (ev) contenente micafungin come sale sodico. Micafungin sale sodico è un lipopeptide semisintetico (echinocandina) (Figura 1) ottenuto mediante modificazione chimica di un prodotto della fermentazione di un fungo celomicete, il Coleophoma empetri F Micafungin inibisce in maniera non competitiva la sintesi dell 1,3-β-D-glucano, un componente essenziale della parete cellulare fungina, non presente nelle cellule di mammifero. L 1,3-β-D-glucano è un polimero del glucosio che forma fibrille composte da tre catene polisaccaridiche intrecciate a forma di elica. Le fibrille sono essenziali per la rigidità della parete cellulare. L inibizione della 1,3-β-D-glucano sintetasi impedisce l assemblaggio delle fibrille provocando l alterazione e la destabilizzazione della struttura della parete cellulare e, come risultato finale, la lisi della cellula. L enzima 1,3-β-D-glucano sintetasi è un complesso formato da almeno due diversi componenti: la subunità catalitica Fks1p/Fks2p e la subunità regolatoria Rho1GTPase. Sebbene non sia ancora nota l esatta modalità di interazione tra micafungin e il complesso enzimatico, si ipotizza il coinvolgimento della subunità Fks1p, poiché mutazioni del gene FKS1 sono associate allo sviluppo di resistenza a micafungin. L esatto meccanismo d azione potrebbe coinvolgere l inibizione della reazione di priming della sintesi di 1,3-β-D-glucano o il blocco dell allungamento della catena dopo l avvio della sintesi. Figura 1. Formula chimica di micafungin. S 2 8 C A P I T O L O 3

2 Spettro d azione Micafungin ha evidenziato in vitro una potente azione contro le specie di Candida, sia albicans che non-albicans. Questo farmaco presenta inoltre un attività in vitro più potente rispetto a quella dimostrata da anidulafungin e caspofungin nei confronti di C. glabrata, come si evince dallo studio di Pfaller et al. del 2008 che riporta i dati di una sorveglianza globale sulle candidemie (Tabella 1) [1]. Micafungin ha evidenziato un attività fungicida verso C. albicans e non-albicans. Le informazioni sulla concentrazione minima fungicida (MFC) per diverse specie di Candida fornite da diversi studi sono presenti in Tabella 2 [2]. Recentemente il Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) ha fissato il breakpoint per le echinocandine, corrispondente ad una MIC 2mg/l. Questo valore include più del 99% delle specie di Candida, senza escluderne alcuna e rappresenta una concentrazione che è facilmente mantenuta nell intervallo posologico [3-5]. Oltre a Candida spp, rappresentano specie sensibili a micafungin anche Aspergillus spp e la forma miceliale di funghi dimorfici (per es. Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis). Micafungin ha infatti dimostrato una potente attività in vitro contro un ampia varietà di specie di Aspergillus con valori di MIC 0,01 μg/ml per la maggior parte delle specie esaminate. Presentano invece resistenza intrinseca Cryptococcus spp, Pseudoallescheria spp, Scedosporium spp, Fusarium spp, Trichosporon spp. e Zygomycetes spp. [6-8]. Micafungin evidenzia un basso potenziale di induzione di fenomeni di resistenza: l esposizione ripetuta di C. albicans a concentrazioni subinibitorie di questo farmaco ha prodotto un trascurabile raddoppio della MIC. Inoltre, in quattro dei cinque ceppi di C. parapsilosis esaminati, l incidenza di resistenza spontanea a micafungin si è dimostrata volte inferiore rispetto a quella di caspofungin o anidulafungin [6,7]. Profilo farmacocinetico Micafungin presenta una farmacocinetica lineare nel paziente adulto e pediatrico. Si distribuisce rapidamente nei tessuti dopo infusione ev e raggiunge un volume di distribuzione allo stato stazionario pari a circa litri. Ha un alto tasso di legame alle Tabella 1. Concentrazione minima inibente (MIC) di micafungin, caspofungin e anidulafungin nei confronti delle diverse specie di Candida. Tabella 2. Concentrazione minima inibente (MIC) e concentrazione minima fungicida (MFC) di micafungin nei confronti di diverse specie di Candida. C A P I T O L O 3 S 2 9

3 proteine plasmatiche (> 99%), principalmente all albumina serica e tale legame è risultato indipendente dalla concentrazione del farmaco in un range compreso tra 10 e 100 μg/ml. Micafungin è metabolizzato nel fegato, ma non si ipotizza un significativo coinvolgimento del sistema del citocromo P450. Non è sottoposto a intense trasformazioni metaboliche prima dell escrezione e i suoi principali metaboliti sono M-1 (forma catecolica), M-2 (forma metossilica di M-1) e M-5 (forma idrossilata sulla catena laterale). L esposizione a questi metaboliti è bassa e non contribuisce all efficacia globale del farmaco. Sebbene gli studi in vitro abbiano evidenziato che micafungin è un substrato di CYP3A, l idrossilazione da parte di questo enzima non è un passaggio fondamentale nel suo metabolismo in vivo. La clearance totale è risultata compresa fra 0,15 e 0,3 ml/min/kg nei soggetti sani e nei pazienti adulti ed è indipendente dalla dose dopo somministrazione singola e ripetuta. L accumulo non è risultato superiore al valore atteso per un farmaco con PK lineare dopo dosaggio giornaliero ripetuto per 14 o 28 giorni. Dopo singola somministrazione ev di 14C-micafungin (25 mg) a volontari sani, l 11,6% della radioattività è stato recuperato nelle urine e il 71,0% nelle feci nell arco dei 28 giorni successivi, identificando come via primaria di escrezione quella biliare. Inoltre, nel plasma, i metaboliti M-1 e M-2 sono stati rilevati solo in tracce, mentre il metabolita M-5 era presente in quantità pari al 6,5% della molecola originale. L emivita di eliminazione è compresa tra 11,6 e 15,2 ore e non è influenzata da età, sesso e peso del paziente [2,9]. Interazioni con altri farmaci Micafungin ha un basso potenziale di interazione con medicinali metabolizzati dalle vie mediate attraverso il CYP3A. Sono stati condotti studi di interazione con farmaci in soggetti sani per valutare il potenziale di interazione tra micafungin e micofenolato mofetile, ciclosporina, tacrolimus, prednisolone, sirolimus, nifedipina, fluconazolo, ritonavir, rifampicina, itraconazolo, voriconazolo e amfotericina B. In tali studi non è stata evidenziata alcuna alterazione della farmacocinetica di questa echinocandina. Non sono necessari aggiustamenti della dose di micafungin quando tali farmaci vengono somministrati in concomitanza. L esposizione (Area Under plasma concentration-time Curve - AUC) a itraconazolo, sirolimus e nifedipina è risultata lievemente aumentata (22%, 21% e 18%, rispettivamente) in presenza di micafungin, per cui pazienti in terapia con tali farmaci in associazione devono essere monitorati per la tossicità degli stessi e il dosaggio di itraconazolo, sirolimus e nifedipina deve essere ridotto, se necessario. Anche la co-somministrazione di Mycamine e amfotericina B desossicolato è stata associata a un aumento dell esposizione ad amfotericina B desossicolato (del 30%). Dal momento che ciò può essere significativo dal punto di vista clinico, si consiglia di monitorare attentamente la tossicità di amfotericina B desossicolato [2]. Per quanto riguarda le interazione con farmaci in cosomministrazione delle altre echinocandine, anidulafungin non presenta interazioni note clinicamente rilevanti: è stata testata ciclosporina (aumento dell AUC di anidulafungin del 22%), tacrolimus, voriconazolo, amfotericina B o rifampicina. Non appare necessario quindi un aggiustamento del dosaggio [10] Caspofungin presenta invece molteplici interazioni: con ciclosporina si evidenzia un aumento dell AUC del 35%, per cui viene consigliato un attento monitoraggio degli enzimi epatici; con tacrolimus ha ridotto del 26% la concentrazione di tacrolimus, quindi si raccomanda monitoraggio dei livelli di tacrolimus ed eventualmente l aggiustamento della dose; con rifampicina si evidenzia una forte interazione: la cosomministrazione provoca un aumento del 60% nell AUC e del 170% nella concentrazione minima di caspofungin il primo giorno, fino ad arrivare, dopo due settimane, ad una diminuzione dei livelli minimi del 30%. Dati limitati indicano che l uso concomitante di caspofungin con gli induttori metabolici quali efavirenz, nevirapina, rifampicina, desametasone, fenitoina o carbamazepina può risultare in una diminuzione dell AUC di caspofungin, si deve quindi prendere in considerazione un aumento del dosaggio giornaliero fino a 70 mg nell adulto o 70 mg/m2 nel paziente pediatrico. Non sembra invece siano necessarie precauzioni particolari quando caspofungin viene cosomministrata con amfotericina B, micofenolato mofetile, itraconazolo e nelfinavir [11]. Tuttavia, le echinocandine rappresentano gli antifungini con minor problemi di interazioni farmacologiche. Al contrario, soprattutto gli azoli, ma anche amfotericina B, presentano molteplici interazioni farmacologiche che rendono più complicata la gestione del paziente, a causa della possibile insorgenza di effetti collaterali [12]. Dati di efficacia di micafungin sui biofilm prodotti da Candida spp. Micafungin presenta una eccellente attività nei confronti dei biofilm prodotti da Candida spp., che si ritrovano frequentemente nei cateteri S 3 0 C A P I T O L O 3

4 intravascolari e che spesso rappresentano una fonte di candidemia. La sua azione è efficace tanto nelle fasi iniziali di adesione e sviluppo del biofilm, quanto nell eradicazione dei biofilm già formati. Questa attività è paragonabile e perfino maggiore rispetto a quella ottenuta con le formulazioni lipidiche di amfotericina B e sono disponibili studi in vitro e in vivo che, in maggiore o minore misura, dimostrano l attività delle echinocandine contro i biofilm di molte specie di Candida. I meccanismi attraverso i quali le echinocandine producono l azione antagonista contro i biofilm non sono completamente noti, ma possono essere messi in relazione sia con la loro azione sulla matrice polimerica extracellulare sia con la loro attività di riduzione del metabolismo delle cellule sessili, nonché con la loro migliore diffusione e la capacità di raggiungere il bersaglio terapeutico, il beta-1,3-d-glucano della parete. Vari studi mettono in luce l importanza dell attività antibiofilm delle echinocandine. Nello studio di Seidler et al. del 2006 [13] è stato osservato che micafungin è attivo contro biofilm sviluppati su polistirolo o sezioni di catetere venoso centrale da parte di differenti isolati clinici di 6 specie differenti di Candida (C. albicans, C. dubliniensis, C. glabrata, C. kefyr, C. parapsilosis e C. tropicalis). Nello studio di Villar-Vidal del 2008, come riportato sulla review di Quindos et al. del 2009 [14], si è osservato che le concentrazioni di micafungin (medie geometriche delle MIC) necessarie per inibire i biofilm preformati erano pari a 0,07 μg/ml e 0,205 μg/ml rispettivamente per C. albicans e C. dubliniensis. Tuttavia, gli stessi autori hanno rilevato una notevole diversità nella sensibilità a micafungin: gli isolati di C. dubliniensis dal sangue (media geometrica della MIC = 0,17 μg/ml) e orali (media geometrica della MIC = 0,249 μg/ml) erano meno sensibili degli isolati di C. albicans dal sangue (media geometrica della MIC = 0,05 μg/ml) e orali (media geometrica della MIC = 0,101 μg/ml). Questo studio ha inoltre valutato l attività di anidulafungin e micafungin nella fase iniziale di formazione del biofilm. Infatti, una volta iniziata l adesione, si mette in moto un complicato meccanismo cellulare che culmina con lo sviluppo di un complesso biofilm, che risulta difficile da eradicare. Le concentrazioni necessarie sono risultate molto simili a quelle che inibivano la crescita delle cellule planctoniche (da 0,06 a 0,5 μg/ml). Lo studio di Choi et al. del 2007 [15] mostra risultati simili, con una riduzione significativa dell attività dei biofilm di Candida (p < 0,05) a concentrazioni relativamente basse di micafungin e caspofungin (da 0,0125 a 1 μg/ml). Questi due farmaci hanno dimostrato di esercitare un effetto di diminuzione dell 80% dell attività metabolica delle cellule all interno dei biofilm di C. albicans e C. glabrata (valutata mediante saggio di riduzione dell XTT [2,3-bis(2-methoxy-4nitro-5-sulfo-phenyl)-2Htetrazolium-5-carboxanilide]) già a concentrazioni tra 0,25 e 1 μg/ml (tuttavia la loro attività è molto minore nei confronti di biofilm di C. parapsilosis). Lo studio di Cateau et al. del 2008 [16] ha valutato gli effetti della lock strategy antifungina (definita come l instillazione statica di una soluzione antifungina concentrata nel lume del catetere per un periodo di tempo esteso) sui biofilm da Candida spp. Micafungin in soluzione endovenosa (5 mg/l) ha dimostrato di ridurre sostanzialmente l attività metabolica di biofilm sia recenti (incubazione di 12 ore) sia maturi (incubazione di 5 giorni) prodotti da due diverse colonie di C. albicans. L inibizione della crescita è stata mantenuta fino a 72 ore nei confronti dei biofilm recenti e fino a 48 ore per quelli maturi. Nello studio di Miceli et al. del 2009 [17] è stata indagata l insorgenza di un effetto paradosso, definito come una diminuzione statisticamente significativa dell effetto antifungino ad un alta concentrazione del farmaco, comparata con una più bassa concentrazione dello stesso farmaco, per le tre echinocandine su biofilm da C. albicans. Un evidente effetto paradosso è stato rilevato usando alte concentrazioni di caspofungin (p<0,001), un moderato effetto paradosso è stato riscontrato con anidulafungin (p<0,05), mentre con micafungin non è stata evidenziata alcuna diminuzione dell effetto antifungino ad alte concentrazioni di farmaco (Figura 2). Dati di efficacia di Mycamine L efficacia e la sicurezza di micafungin sono state dimostrate in un programma di sviluppo clinico ampio e approfondito, che ha coinvolto più di 3000 pazienti in totale, di cui quasi 300 in età pediatrica e neonatale, arruolati in 16 studi clinici. In seguito ai risultati incoraggianti degli studi di Fase II, nei quali micafungin è stato associato al successo del trattamento in più dell 80% dei soggetti, è stato effettuato un programma di Fase III, che ha visto coinvolti soggetti in diverse indicazioni fra cui la candidosi invasiva, la candidemia, la candidosi esofagea e la profilassi delle infezioni fungine (Tabella 3). Candidosi invasive e candidemia Kuse et al., nel 2007, [18] hanno confrontato micafungin con amfotericina B liposomiale in uno studio di Fase III internazionale, in doppio cieco, C A P I T O L O 3 S 3 1

5 Figura 2. Effetto paradosso su biofilm da C. albicans. Figura 3. Percentuale di successo del trattamento con micafungin 100 mg/die, micafungin 150 mg/die e con il dosaggio standard di caspofungin in pazienti adulti con candidemia e altre forme di candidosi invasiva sostenute da diverse specie di Candida. randomizzato, a gruppi paralleli, condotto su 537 soggetti con candidosi invasiva o candidemia. Lo scopo dello studio era quello di dimostrare la non-inferiorità di micafungin nei confronti di amfotericina B liposomiale come trattamento di prima linea nelle infezioni sistemiche da Candida, in termini di risposta sia clinica che micologica al termine del periodo di trattamento. In questo studio, 264 pazienti hanno ricevuto micafungin 100 mg/die, mentre 267 pazienti hanno ricevuto amfotericina B liposomiale 3 mg/ kg/die, con una durata media del trattamento di 15 giorni. La percentuale di successo del trattamento, all analisi per-protocol, è stata dell 89.6% nel gruppo micafungin, e dell 89% nel gruppo amfotericina B liposomiale. In questo studio l efficacia è risultata essere paragonabile nei due bracci di trattamento per specie di Candida e per la presenza di fattori prognostici quali lo stato neutropenico, il punteggio APACHE II, e la rimozione/sostituzione di cateteri durante lo studio. Lo scopo dello studio internazionale, randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli condotto da Pappas et al. nel 2007 [19] è stato quello di confrontare micafungin 100 mg/die e micafungin 150 mg/die con il dosaggio standard di caspofungin (dose di carico di 70 mg seguiti da 50 mg/die) in pazienti adulti con candidemia e altre forme di candidosi invasiva. L endpoint primario dello studio era il successo del trattamento espresso come S 3 2 C A P I T O L O 3

6 Tabella 3. Principali studi clinici che hanno valutato l efficacia e la sicurezza di micafungin Pappas et al, 2007 [19] FG Kuse et al, 2007 [18] Studio Descrizione Disegno Numero di pazienti Queiroz-Telles et al, 2008 [27] Van Burik et al, 2004 [25] de Wet et al, 2005 [26] / Ostrosky-Zeichner et al, 2005 [31] MICAFUNGIN vs caspofungin iin pazienti con candidosi invasiva o candidemia MICAFUNGIN vs amfotericina B liposomiale in candidemia o candidosi invasiva MICAFUNGIN vs amfotericina B liposomiale in pazienti pediatrici con candidosi invasiva MICAFUNGIN vs fluconazole nella profilassi delle infezioni fungine in pazienti con HSCT MICAFUNGIN vs fluconazolo nella candidosi esofagea Studio open label di MICAFUNGIN in pazienti con candidemia Multicentrico, randomizzato, doppio cieco, parallel-assignment, studio di non inferiorità Multicentrico, randomizzato, doppio cieco, parallel-assignment Multicentrico, randomizzato, doppio cieco, parallel-group Multicentrico, randomizzato, doppio cieco, studio di non inferiorità Multicentrico, doppio cieco randomizzato (1:1), comparativo, trial di non inferiorità Open-label, studio non comparativo Durata del trattamento giorni giorni giorni 889 Up to 42 giorni giorni giorni successo clinico e micologico al termine del periodo di trattamento in cieco. Lo studio ha coinvolto un totale di 595 pazienti suddivisi nei tre gruppi di trattamento. Circa l 85% dei pazienti in studio era affetto da candidemia, mentre il rimanente 15% circa dei pazienti avevano altre forme di candidosi invasiva. La durata media del trattamento in cieco è stata di 14 giorni in tutti e tre i gruppi di trattamento. Questo dato riflette la percentuale relativamente piccola di pazienti che hanno ricevuto il trattamento orale con fluconazolo al termine del trattamento in cieco, permesso dal protocollo dello studio. Al termine del periodo di trattamento in cieco, la percentuale di pazienti trattati con successo è stata del 76.4% nel gruppo micafungin 100 mg/ die, del 71.4% nel gruppo micafungin 150 mg/ die, e del 72.3% nel gruppo caspofungin. Il tempo medio alla negativizzazione dell esame culturale è stato di 2 giorni nei gruppi micafungin 100 mg/die e caspofungin e di 3 giorni nel gruppo micafungin 150 mg/die. Micafungin è risultato essere almeno altrettanto efficace di caspofungin nei confronti di infezioni dovute sia a C. albicans che a specie non-albicans, con una superiorità di successo numerica per le infezioni da C. glabrata e C. parapsilosis (Figura 3). In conclusione, entrambi i dosaggi di micafungin valutati nell ambito di questo studio si sono rivelati non inferiori al dosaggio standard di caspofungin nel trattamento di prima linea della candidemia e della candidosi invasiva, confermando il buon profilo di efficacia. Profilassi delle infezioni da Candida Le infezioni fungine invasive rappresentano, tra le varie patologie infettive che complicano il C A P I T O L O 3 S 3 3

7 decorso di pazienti con emopatie maligne, la più importante causa di morbilità e mortalità in corso di chemioterapia antineoplastica e di trapianto di cellule staminali ematopoietiche [20]. Il rischio di infezione è associato al grado e alla durata della neutropenia, alla rottura dell integrità della barriera cutanea e delle mucose, e all utilizzo della terapia con steroidi [21]. Fluconazolo, attualmente il farmaco più usato nella profilassi fungina, non è attivo nei confronti di Aspergillus spp., che è il principale responsabile di morbilità e mortalità per infezione fungina invasiva nei pazienti sottoposti a trapianto di cellule staminali ematopoietiche (CSE). Inoltre, il suo impiego è stato associato all aumento dell incidenza delle infezioni da C. glabrata e C. krusei [22-24]. Lo studio di Van Burik et al. nel 2004 [25] è stato condotto con lo scopo di comparare efficacia e sicurezza di micafungin versus fluconazolo nella profilassi delle infezioni fungine invasive nei pazienti neutropenici sottoposti a trapianto di CSE. L ipotesi di questo studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli è che micafungin, che ha un ampio spettro di azione nei confronti di Candida spp. e di Aspergillus spp. eun buon profilo di tollerabilità, sia un alternativa efficace e ben tollerata nella profilassi antifungina nei pazienti sottoposti a trapianto di CSE neutropenici. Lo studio ha coinvolto 882 pazienti adulti e pediatrici che sono stati randomizzati a ricevere micafungin 50 mg/kg (oppure 1 mg/kg/ die per pazienti <50 kg) oppure fluconazolo 400 mg (oppure 8 mg/kg/die per pazienti <50 kg). La durata media del trattamento è stata di 19.2 giorni. L end-point primario dello studio era il successo del trattamento, definito come assenza di infezioni fungine invasive sospette, probabili o comprovate al termine del periodo di profilassi, e assenza di infezioni fungine invasive sospette, probabili o comprovate 4 settimane dopo il termine del periodo di profilassi. La percentuale di successo del trattamento è stata più alta nel gruppo di pazienti che hanno ricevuto micafungin (80.0% versus 73.5%, IC95% %, p=0.03). Inoltre, le infezioni emergenti sono state tendenzialmente più comuni nei pazienti trattati con fluconazolo che con micafungin (2.4% versus 1.6%, p=0.481), euna percentuale inferiore di pazienti ha interrotto lo studio a causa di eventi avversi nel gruppo micafungin rispetto al gruppo fluconazolo (4.2% versus 7.2%, p=0.058) (Figura 4). Da una sottoanalisi effettuata sui pazienti anziani ( 65) coinvolti in questo studio (56 pazienti, 6,3%) è emerso che micafungin è più efficace di fluconazolo nella prevenzione delle infezioni fungine in questa popolazione (successo del trattamento: micafungin 97% versus fluconazolo 69.6%). In conclusione, micafungin si è rivelato essere una valida alternativa al fluconazolo nei pazienti adulti e pediatrici che richiedono una profilassi antifungina. Candidosi esofagea Nello studio di de Wet et al. del 2005 [26] micafungin è stato confrontato con fluconazolo somministrato per via endovenosa nel trattamento della candidosi esofagea. Un totale di 518 pazienti con candidosi esofagea confermata endoscopicamente, e di età superiore a 16 anni, hanno ricevuto micafungin 150 mg/die oppure fluconazolo 200 mg/die per un periodo di giorni. Più del 90% dei pazienti era affetto da HIV, mentre il 14% da tubercolosi. L endpoint primario dello studio era rappresentato dalla guarigione, confermata all endoscopia (grado mucosale 0). I risultati dello studio si riferiscono ai 318 pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di farmaco. La non inferiorità di micafungin in confronto a fluconazolo nel trattamento della candidosi esofagea è stata ampiamente dimostrata (Figura 5). Inoltre anche in questo studio su pazienti particolarmente gravi e sottoposti a molteplici terapie concomitanti, il profilo di tollerabilità di micafungin è risultato buono, con un incidenza di eventi avversi del 27.7%, versus 21.3% con fluconazolo, differenza non statisticamente significativa. Studi clinici su pazienti in età pediatrica Micafungin è stato studiato in un totale di 296 pazienti pediatrici (neonati, bambini e adolescenti) che hanno ricevuto almeno una dose di farmaco. In particolare sono stati condotti due studi clinici (Tabella 4) per valutare l efficacia e la sicurezza d uso di micafungin nei pazienti pediatrici in relazione alle indicazioni candidosi invasiva, candidemia e profilassi delle infezioni fungine da Candida. Lo studio condotto da Queiroz-Telles et al. del 2008 [27] è di Fase III, randomizzato, in doppio cieco. Ha valutato l efficacia e la sicurezza di micafungin versus amfotericina B liposomiale eha coinvolto 106 pazienti pediatrici (neonati, bambini e adolescenti) con candidosi invasiva o candidemia, sia neutropenici che non neutropenici. Il trattamento prevedeva la somministrazione di 2 mg/kg/die di micafungin oppure di 3 mg/kg/die di amfotericina B liposomiale per 2-4 settimane. L endpoint primario dello studio era costituito dal successo globale del trattamento, basato sulla risposta clinica e micologica al termine del periodo di trattamento. S 3 4 C A P I T O L O 3

8 Figura 4. Percentuale di successo del trattamento, infezioni fungine intercorrenti e decessi nei pazienti sottoposti a trapianto di CSE in profilassi delle infezioni fungine invasive con micafungin o fluconazolo. Figura 5. Micafungin vs fluconazolo: risultati di efficacia nel trattamento della candidosi esofagea. Tabella 4. Studi clinici che hanno valutato efficacia e sicurezza di micafungin nei pazienti pediatrici, criteri di inclusione e numero di partecipanti. Studio Queiroz-Telles et al, 2008 Micafungin (MYC) vs amfotericina B liposomiale (L-AMB ) in pazienti pediatrici con candidosi invasiva [27] Van Burik et al, 2004 Micafungin (MYC) vs fluconazolo nella profilassi in pazienti con HSCT [25] Inclusione di pazienti pediatrici Si, solo pediatrici Si - 9.5% dei pazienti <16 anni Criteri di inclusion <16 anni (inclusi neonati) Numero di pazienti mitt MYC = 48 L-AMB = 50 ITT MYC = 52 L-AMB = 54 6 mesi, <16 anni MYC = 39 FLUC = 54 C A P I T O L O 3 S 3 5

9 La risposta globale al trattamento è stata simile per i due farmaci, con un successo del trattamento nel 72.9% di pazienti trattati con micafungin versus il 76% dei pazienti trattati con amfotericina B liposomiale. L efficacia dei trattamenti è risultata essere indipendente dallo stato neutropenico dei pazienti, dall età e dallo stato di prematurità alla nascita. Le fasce di età erano ben rappresentate nello studio e includevano un buon numero di pazienti prematuri. La percentuale di successo è stata costante nelle diverse fasce di età. Peraltro, tenendo in considerazione la gravità della patologia, micafungin è stato ben tollerato nei pazienti pediatrici con eventi avversi correlati al trattamento nel 36.5% dei pazienti versus il 42.6% di pazienti trattati con amfotericina B liposomiale (p=0.56). In conclusione lo studio dimostra che micafungin è efficace e ben tollerato nelle infezioni invasive da Candida nella popolazione pediatrica. In una sottoanalisi dello studio di Van Burik et al. del 2004 [25] micafungin è stato confrontato con fluconazolo nella profilassi delle infezioni da Candida nei pazienti pediatrici sottoposti a trapianto di CSE. Circa il 10% dei pazienti inclusi nello studio erano pediatrici, con un età compresa fra i 6 mesi e i 16 anni. In questa popolazione, micafungin è risultato essere più efficace di fluconazolo nella profilassi delle infezioni fungine sistemiche. La differenza a favore di micafungin fra i due gruppi di trattamento è stata del 15,9%. Dati di efficacia nell aspergillosi invasiva Data la dimostrata efficacia di micafungin in vitro nei confronti di tutte le comuni specie di Aspergillus, con MIC 0.01 μg/ml, Denning et al. del 2003 [28] hanno condotto uno studio presso 62 centri in USA, Canada, Sud America, Sudafrica, Europa, per valutare l efficacia del farmaco nell aspergillosi polmonare. Si tratta di uno studio non comparativo, in aperto, che ha previsto l utilizzo di micafungin da solo o in combinazione con un altro farmaco antifungino. I criteri per la diagnosi di aspergillosi invasiva (AI) e la risposta terapeutica venivano stabiliti da un comitato indipendente. Complessivamente sono stati arruolati 331 pazienti (FAS, o Full Analysis Set), ma solo 225 (mfas o modified Full Analysis Set) sono stati giudicati con diagnosi di AI dal comitato indipendente. Il 25,8% dei pazienti (gruppo mfas) erano pediatrici, di questi, quasi la metà avevano un età inferiore ai 10 anni. Solo a 29/225 pazienti micafungin è stato somministrato come terapia di prima linea, 192/225 (85,3%) erano pazienti refrattari ad una precedente terapia antifungina e 4 (1,8%) avevano avuto problemi di tollerabilità ad una precedente terapia antifungina. Nella maggioranza dei casi la precedente terapia antifungina era costituita da una formulazione lipidica di amfotericina B (77,1%), seguita da fluconazolo (45,3%), amfotericina B desossicolato (44,8%) e itraconazolo (34,4%). Complessivamente il 35,6% dei pazienti (gruppo mfas) ha raggiunto una risposta positiva al trattamento (risposta completa + risposta parziale) (Tabella 5). Questo studio dimostra che micafungin, principalmente in associazione con amfotericina B, è un trattamento efficace per l aspergillosi invasiva acuta in pazienti adulti e pediatrici nel caso di fallimento di una precedente terapia antifungina o in pazienti che non tollerano la precedente terapia antifungina. Inoltre micafungin, in monoterapia o in combinazione con amfotericina B, risulta generalmente ben tollerato per cui potrebbe essere una possibile opzione per il trattamento dell aspergillosi invasiva. E stata successivamente pubblicata da Kontoyiannis et al nel 2009 [29] una sottoanalisi dello studio precedente che prendeva in considerazione solo i pazienti sottoposti a trapianto di midollo (98 pazienti). L efficacia è Tabella 5. Efficacia di micafungin somministrato come prima linea o in pazienti refrattari a una precedente terapia antifungina nel trattamento dell AI. S 3 6 C A P I T O L O 3

10 stata del 24% nei pazienti trattati in associazione con altro antifungino e del 38% nei pazienti trattati in monoterapia con micafungin. Gli autori concludono che questo farmaco, anche in virtù della sua buona tollerabilità, rappresenta un opzione ragionevole per il trattamento dell aspergillosi invasiva in questo sottogruppo di pazienti ad alto rischio. In uno studio multicentrico giapponese condotto da Kohno et al. nel 2004 [30] è stata valutata l efficacia di micafungin nelle micosi profonde. Sono stati trattati complessivamente 70 pazienti con micafungin in monoterapia ad un dosaggio variabile da 12.5 a 150 mg (era possibile un aumento del dosaggio dopo 7 giorni di trattamento). Solo 56 sono stati ritenuti valutabili all analisi di efficacia, di questi 42 con aspergillosi e 14 con candidemia. La risposta al trattamento dei pazienti con aspergillosi, diagnosi di aspergillosi polmonare invasiva, aspergillosi polmonare necrotizzante cronica, aspergilloma polmonare è stata rispettivamente del 60%, 67% e 55%. Conclusioni Micafungin è un echinocandina ottenuta mediante modificazione chimica di un prodotto della fermentazione di un fungo celomicete, il Coleophoma empetri, che agisce inibendo in maniera non competitiva la sintesi dell 1,3-β-D-glucano, un componente essenziale della parete cellulare fungina, non presente nelle cellule di mammifero. Il farmaco ha evidenziato in vitro una potente azione contro le specie di Candida, comprese C. albicans e le specie non-albicans, e sono risultate specie sensibili anche Aspergillus spp e la forma miceliale di funghi dimorfici (per es. Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis). Micafungin evidenzia un basso potenziale di induzione di fenomeni di resistenza, e vari studi hanno messo in luce un azione efficace nei confronti dei biofilm prodotti da Candida spp, che si ritrovano frequentemente nei cateteri intravascolari e che spesso rappresentano una fonte di candidemia. La sua farmacocinetica è lineare nel paziente adulto e pediatrico, ed è metabolizzato nel fegato, ma non si ipotizza un significativo coinvolgimento del sistema del citocromo P450. Micafungin ha quindi un basso potenziale di interazione con medicinali metabolizzati dalle vie mediate attraverso il CYP3A. L efficacia e la sicurezza di micafungin sono state dimostrate in un programma di sviluppo clinico ampio eapprofondito, che ha coinvolto più di 3000 pazienti in totale, di cui quasi 300 in età pediatrica e neonatale, arruolati in 16 studi clinici in diverse indicazioni fra cui la candidosi invasiva, la candidemia, la candidosi esofagea e la profilassi delle infezioni fungine. Ad oggi, questo fa di micafungin l echinocandina più studiata nell ambito di studi clinici controllati e di buone dimensioni per il tipo di patologia presa in esame. Negli studi clinici, micafungin è risultato essere efficace almeno quanto amfotericina B liposomiale e caspofungin nel trattamento delle infezioni sistemiche da candida, con buone percentuali di risposta sia nei pazienti neutropenici che in quelli non neutropenici, e un efficacia simile nei confronti delle infezioni causate sia da Candida albicans che da C. non-albicans. Micafungin ha dimostrato una maggiore efficacia rispetto a fluconazolo nella profilassi delle infezioni fungine invasive, ed è risultato efficace quanto fluconazolo nel trattamento della candidosi esofagee. Bibliografia 1) Pfaller MA, Boyken L, Hollis RJ, et al. In vitro susceptibility of invasive isolates of Candida spp. to anidulafungin, caspofungin, and micafungin: six years of global surveillance. J Clin Microbiol 2008;46: ) Mycamine. RCP (Riassunto delle caratteristiche del prodotto). Disponibile online da: [Ultimo accesso: ]. 3) Clinical and Laboratory Standards Institute. Development of in vitro susceptibility testing criteria and quality control parameters; approved standard, 3rd ed. CLSI document M23-A3. Wayne, PA: Clinical and Laboratory Standards Institute, ) Clinical and Laboratory Standards Institute. Reference method for broth dilution antifungal susceptibility testing of yeasts; approved standard, 3rd ed. CLSI document M27-A3. Wayne, PA: Clinical and Laboratory Standards Institute, ) Clinical and Laboratory Standards Institute. Reference method for broth dilution antifungal susceptibility testing of yeasts; informational supplement, 3rd ed. CLSI document M27-S3. Wayne, PA: Clinical and Laboratory Standards Institute, ) Wiederhold NP, Lewis JS 2nd. The echinocandin micafungin: a review of the pharmacology, spectrum of activity, clinical efficacy and safety. Expert Opin Pharmacother 2007;8(8): ) Cappelletty D, Eiselstein-McKitrick K. The echinocandins. Pharmacotherapy 2007;27(3): C A P I T O L O 3 S 3 7

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