La trombolisi con rt - PA i.v. Il protocollo SITS MOST

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1 La trombolisi con rt - PA i.v. Il protocollo SITS MOST Giovanni Linoli Unità Operativa di Neurologia/Neurofisiopatologia Dipartimento di Neuroscienze Ospedale San Donato Azienda USL 8 di Arezzo Arezzo, 24 febbraio 2007

2 Trombolisi i.v. Trombolisi i.a.

3 Come può esserci un recupero?

4 Cerebral Blood Flow and Metabolic Rates in Man CBF (ml/min/100g) 57 O2 (µmol/min/100g) 156 Glucose (µmol/min/100g) 31 from S Kety and L Sokoloff

5 Following Complete Arrest of Circulation... Clinical Observations unconsciousness within seconds coma within minutes irreversible damage after 5 minutes Experimental Data membrane ion pump failure neurons and glia depolarize release of excitatory amino acids Ca 2+ overload influx of Na + lactic acidosis oedema activation of proteolytic enzymes

6 Conseguenze dell ischemia sintomi neurologici ( stupor ) si manifestano se il CBFr è ridotto a 20 ml/100 g/min un CBFr inferiore a 10 ml/100 g/min è incompatibile con la sopravvivenza cellulare il tessuto cerebrale con un CBFr tra 10 e 20 ml/100 g/min può tollerare tale condizione per alcune ore, poi è destinato alla morte se non è ristabilito un adeguato CBFr

7 The Penumbra Area of silent, yet viable, tissue Penombra ischemica: volume di tessuto cerebrale ischemico, non funzionante ( stordito ), ma non ancora infartuato

8 The concept of Penumbra has evolved Elettrophisiology silence (Astrup 1981) Reduced perfusion (Hakim 1987) Reduced glucose metabolism (Ginsberg 1990) Reduced protein synthesis (Hossmann 1994)

9 Molecular Penumbra Donnan & Davis, Lancet Neurol, 2002

10 Obiettivo delle trombolisi è quello di ripristinare un flusso ematico adeguato a livello della penombra ischemica, ristabilendone la funzione e preservandone l integrità anatomica. Il pericolo maggiore della trombolisi è legato al fatto che la riperfusione di vasi danneggiati può causare stravasi ematici (trasformazione emorragica), talora di gravità maggiore rispetto alla lesione ischemica originaria.

11 transformazione 4.5 ore dopo la comparsa emorragica di emiparesi IST ore dopo persistenza trombosi della ACM

12 Trombolisi con streptokinasi (SK) I tre studi con SK*, **, *** sono stati interrotti prima del termine previsto dal protocollo, a causa di eccesso di trasformazioni emorragiche sintomatiche e di mortalità sia precoce che tardiva. D altra parte, l end point primario combinato morte/dipendenza al termine del follow-up era ridotto, ma non in maniera statisticamente significativa nei pazienti trattati. * Multicentre Acute Stroke Trial Italy (Mast - I) Group. Lancet 1995; 346: ** The Multicenter Acute Stroke Trial Europe Study Group. N Engl J Med. 1996; 335: *** Donnan GA, Davis SM, Chambers BR et Al. JAMA 1996; 276:

13 ause del fallimento il disegno dei tre studi, che peraltro hanno escluso pazienti molto lievi o con sintomi in rapido miglioramento, prevedeva l arruolamento anche di pazienti gravi (in stupor o in coma). uso concomitante di ASA: l associazione SK ASA comporta un aumento significativo dei decessi totali e di quelli da morte cerebrale conseguente a trasformazione emorragica.

14 t PA: enzima proteolitico che interviene nella fibrinolisi fisiologica. La forma ottenuta con tecnica ricombinate (rt PA) ha un attività litica più specifica per la fibrina rispetto alla SK.

15 Il razionale della trombolisi con rt PA La riperfusione spontanea avviene attraverso il rilascio di attivatore tessutale del plasminogeno endogeno (t PA), che stimola la formazione di plasmina dal plasminogeno La somministrazione di rt PA è una procedura diretta ad amplificare questo fenomeno fisiologico Per le occlusioni di grandi arterie, questo meccanismo risulta spesso insufficiente a riperfondere il vaso in tempi utili per evitare una danno ischemico irreversibile La riperfusione deve essere fatta prima possibile per evitare lesioni cerebrali, e complicanze legate al danno ischemico della parete vasale e della barriera emato-encefalica

16 Trombolisi con r-tpa nell ictus ischemico acuto da: The ATLANTIS, ECASS, and NINDS rt-pa Study Group Investigators. Lancet 2004; 363: : studio N dose finestra temporale (h) ECASS I 650 1,1 0-6 NINDS 624 0,9 0-3 ECASS II 800 0,9 0-6 ATLANTIS A 142 0,9 0-6 ATLANTIS B 619 0,9 3-5

17 Trombolisi con rt - PA nell ictus ischemico acuto da: The ATLANTIS, ECASS, and NINDS rt-pa Study Group Investigators. Lancet 2004; 363: : Tempo inizio terapia (minuti) OR per eventi favorevoli a 3 mesi vs. placebo <

18 Trombolisi con r-tpa nell ictus ischemico acuto da: The ATLANTIS, ECASS, and NINDS rt-pa Study Group Investigators. Lancet 2004; 363: ; analisi combinata dei dati di: 6 studi randomizzati pazienti; inizio trattamento con rt-pa entro 360 minuti; OR per esito favorevole a 3 mesi nei pazienti trattati con rt-pa rispetto ai controlli

19 Trombolisi con rt PA nell ictus ischemico acuto The ATLANTIS, ECASS, and NINDS rt-pa Study Group Investigators. Lancet 2004; 363: ): Il trattamento con r tpa e.v. è efficace fino a 270 minuti dall esordio dei sintomi; la somministrazione successiva (fino a 360 minuti) ha un efficacia tendenziale che sfiora la significatività statistica il rischio di morte aumenta significativamente quando il trattamento con r tpa è praticato dopo 4.5 ore dall inizio della sintomatologia l incidenza di trasformazioni emorragiche sintomatiche (tipo PH2) fra i pazienti trattati (5.8% rt PA vs. 1.1% placebo) è correlata con l età e col trattamento stesso, ma non con l intervallo tra inizio dei sintomi e terapia.

20 L apparente riduzione dei benefici di r-tpa nei casi ad impiego più tardivo può trovare spiegazione nella progressiva scomparsa della penombra ischemica

21 È in corso uno studio randomizzato e controllato, chiamato IST 3, che mira a rivalutare su una casistica molto ampia, il rapporto rischio/beneficio del trattamento somministrato fino a 6 ore dall esordio dei sintomi.

22 Raccomandazione 10.2 Grado A Il trattamento con r-tpa e.v. (0,9 mg/kg, dose massima 90 mg, il 10% della dose in bolo, il rimanente in infusione di 60 minuti) è indicato entro tre ore dall esordio di un ictus ischemico SPREAD 2005

23 Sintesi 10-1 Permangono alcune note di dissenso relative all interpretazione ed alla conduzione dello studio NINDS. Inoltre la metanalisi Cochrane evidenzia una notevole eterogeneità statistica per l effetto del tpa, che rende il risultato della stessa, favorevole al farmaco, non del tutto affidabile (I 2 =62%). Alla data di emissione di questa versione, Clinical Evidence pone la trombolisi nel gruppo trade-off between benefit and harm, precisando che il trattamento riduce la dipendenza nei sopravvissuti ma aumenta la mortalità totale e le emorragie fatali. Per queste ragioni esiste nel gruppo SPREAD una posizione di parziale dissenso sulla classificazione come A del grado della raccomandazione SPREAD 2005

24 Fasi dell approvazione del t-pa in Europa Decisione dell EMEA (Settembre 2002) Autorizzazione all immissione in commercio di Alteplase per il trattamento trombolitico dell ictus ischemico entro 3 ore dall esordio dei sintomi purché vengano effettuati (a cura della B.I.): studio di monitoraggio post-marketing: SITS-MOST studio randomizzato/controllato nella finestra 3-44 ore: ECASS III AIC in Italia: D.M. 24 luglio 2003 G.U. N Agosto 2003

25 Caratteristiche dei centri per partecipare allo studio SITS-MOST Solida esperienza nel trattamento dell ictus acuto Accesso diretto alle unità di emergenza in cui il centro è inserito: il medico dell unit unità di emergenza deve avere l autoritl autorità di iniziare la trombolisi o deve poter interpellare immediatamente il medico dotato di tale autorità servizi diagnostici (TC e/o RM e laboratorio analisi) ed eventuali consulenze (cardiologica, rianimatoria,neurochirurgica) disponibili ili h 24 Reparto specializzato nella gestione dell ictus acuto sotto la responsabilità di un neurologo o, in alternativa, di un medico: esperti nella gestione in emergenza del paziente CBV in grado di riconoscere e gestire le complicanze del trattamentocon alteplase a capo di team multidisciplinare comprendente équipe infermieristica specializzata ed almeno un fisioterapista ed un logopedista

26 Caratteristiche dei centri per partecipare allo studio SITS-MOST Reparto di terapia intensiva o semintensiva: dove ricoverare il paziente durante la terapia trombolitica ed il primo giorno di degenza che garantisca assistenza costante e qualificata nel monitorare livello di coscienza e stato neurologico generale che sia fornito di apparecchiature per il monitoraggio di P.A., ritmo cardiaco, ECG, Sat0 2 e temperatura corporea Medici, neuroradiologi e radiologi (valutazione TAC) con: esperienza di terapia trombolitica partecipazione a programmi di formazione clinica sulla terapia trombolitica nell ictus partecipazione a programmi di formazione dedicati allo studio SITS-MOST

27 SITS-MOST Caratteristiche dello studio Fase IV Dose farmaco: 0.9 mg/kg, 10% in bolo di 1 min Misure di esito clinico: primaria - sicurezza: SICH* a 36 h mortalità a 3 mesi secondaria - efficacia: Rankin a 3 mesi Statistica: analisi osservazionale e descrittiva confronto di incidenza di SICH, mortalità ed indipendenza con quelle di una revisione sistematica di pazienti trattati con t-pa t entro 3 ore in TRC Centri partecipanti: nei paesi UE + N + IC * PH2 o PHr2 + 4 punti NIHSS

28 Criteri di inclusione - 1 Pazienti di ambo i sessi di età compresa fra i 18 e gli 80 anni Ictus ischemico responsabile di un deficit misurabile di linguaggio, motorio, cognitivo, di sguardo, del visus e/o di neglect. Inizio dei sintomi entro 3 ore

29 Criteri di inclusione - 2 Sintomi presenti per almeno 30 minuti non significativamente migliorati prima del trattamento I pazienti debbono aver espresso la loro volontà ad essere trattati aver dato il consenso all utilizzo dei loro dati e alle procedure di follow-up Disponibilità e possibilità di aderire al protocollo di studio

30 Criteri di esclusione - 1 (riportati nel nuovo RCP) Controindicazioni generali diatesi emorragica nota pz. in TAO, es. warfarina sodica sanguinamento in atto o recente grave storia o sospetto di emorragia intracranica in atto ESA sospetta storia di patologie del SNC (neoplasia, aneurisma, intervento chirurgico cerebrale o midollare) retinopatia emorragica recenti (< 10 giorni) massaggio cardiaco esterno traumatico, parto, puntura di vaso sanguigno non comprimibile (es. vena succlavia o giugulare) ipertensione arteriosa grave non controllata

31 Criteri di esclusione 2 (riportati nel nuovo RCP) Controindicazioni generali endocardite batterica, pericardite pancreatite acuta malattia ulcerosa del tratto gastroenterico (< 3 mesi) aneurisma arterioso, malformazione artero-venosa neoplasia con aumentato rischio emorragica grave epatopatia, compresa insufficienza epatica, cirrosi, ipertensione portale (varici esofagee), epatite attiva intervento chirurgico maggiore o grave trauma (< 3 mesi)

32 Criteri di esclusione - 3 (riportati nel nuovo RCP) Ulteriori controindicazioni nell ictus ischemico acuto insorgenza dell ictus > 3 ore o ora di insorgenza non nota deficit lieve o rapido miglioramento dei sintomi ictus grave clinicamente (es. NIHSS >25) e/o sulla base di adeguate tecniche di neuroimmagini crisi convulsiva all esordio dell ictus emorragia intracranica alla TAC cerebrale sospetto clinico di ESA, anche se TAC normale somministrazione di eparina nelle precedenti 48 ore e aptt eccedente il limite normale superiore del laboratorio

33 Criteri di esclusione - 4 (riportati nel nuovo RCP) Ulteriori controindicazioni nell ictus ischemico acuto paziente con storia di ictus e diabete concomitante ictus negli ultimi 3 mesi conta piastrinica < /mm 3 ipertensione arteriosa grave non controllata: PAS > 185 mmhg, o PAD > 110 mmhg terapia aggressiva necessaria per riportare la -PA entro questi limiti glicemia < 50 o > 400 mg/dl

34 Iniziare trattamento ( /T ottimale arrivo/trattamento < 60 min ) rt PA 0,9 mg/kg(max 90 mg), il 10% in bolo in un min, il resto in infusione in 60 min Monitorare stato neurologico: infusione: ogni 15 min per 6 ore: ogni 30 min per 16 ore: ogni 60 min

35 In caso di peggioramento neurologico, grave cefalea, ipertensione acuta, nausea o vomito, interrompere infusione se ancora in corso; eseguire TC d urgenza in qualunque momento si manifestino i sintomi descritti. In caso di emorragia, valutazione neurochirurgica e, se indicato, svuotamento chirurgico dopo normalizzazione dei parametri coagulativi.

36 Monitorare quadro clinico: in caso di emorragia sistemica grave, tecniche di immagini richieste dal caso, quindi terapia medica o chirurgica.

37 monitorare PA: per 2 ore: ogni 15 min per 6 ore: ogni 30 min per 16 ore: ogni 60 min misurazioni più frequenti in caso di PAS > 180 mmhg o PAD > 105 mmhg 1. PAD > 140 mmhg: nitroprussiato di sodio (0.5 mcg/kg/min) 2. PAS > 230 o PAD mmhg (a) labetalolo mg in bolo e.v. ripetibile ogni 20 min fino a massimo 150 mg, oppure bolo iniziale e poi infusione a 2-8 mg/min (b) se la PA non è ben controllata con labetalolo, considerare sodio nitroprussiato 3. PAS o PAD : labetalolo 10 mg in bolo lento e.v. ripetibile ogni 20 min fino a max 150 mg, oppure bolo iniziale e poi infusione a 2 8 mg/min non anticoagulanti né antiaggreganti per 24 ore

38 La visibilità dell ischemia all esame Tc in acuto è un fattore prognostico negativo (Wardlaw, Stroke 1996)

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41 SITS - MOST Pooled randomised controlled trials SICH per Cochrane/ 7.3% (468/6483; ) 8.6% ( ) NINDS definition Mortality within 11.3%(701/6218) 17.3% (83/479; ) 3 months Independence 54.8% (3362/6136; ) 49.0%(227/463; ) (modified Rankin score 0-2) at 3 months Wahlgren N. et al. Lancet 369; January 27, 2007:

42 Coinvolgendo nella U.E. 285 centri, esperti e non esperti, e arruolando 6483 pazienti, il SITS MOST è servito a diffondere la trombolisi e.v. nella pratica clinica di routine. I risultati del SITS MOST indicano che l implementazione su vasta scala della trombolisi nel trattamento dell ictus ischemico nella pratica clinica di routine ha lo stesso grado di sicurezza e di efficacia dimostrato nelle sperimentazioni cliniche randomizzate controllate

43 Ruoli e contributi del MMG Conferenza Permanente per i Rapporti tra lo Stato, le Regioni e le Province autonome di Trento e Bolzano 3 febbraio 2005: Linee di indirizzo per la definizione del percorso assistenziale ai pazienti con ictus cerebrale

44 3.1 Fase preospedaliera Tutta la rete sanitaria e il sistema di emergenza urgenza territoriale devono tendere al precoce riconoscimento dell evento, al suo assessment ed al trasferimento del paziente in una sede ospedaliera idonea, per la diagnosi e il trattamento.

45 Sul piano educativo:.. sarà necessario prevedere programmi di educazione alla popolazione, da concertare con i Medici di Medicina Generale (MMG), con indicazione alla attivazione precoce del 118 in caso di evento fortemente sospetto. L attivazione di campagne di informazione alla popolazione al riconoscimento precoce dei sintomi e a chi rivolgersi, presuppone comunque l esistenza della rete stroke.

46 Sul piano formativo. sarà necessario prevedere una formazione specifica dei Medici di Medicina Generale e dei Medici della Continuità Assistenziale al riconoscimento precoce dell ictus e all allertamento precoce dei mezzi di soccorso.