Glomerulopatie primitive

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1 UNIVERSITA DEGLI STUDI MILANO-BICOCCA FACOLTA DI MEDICINA E CHIRURGIA DIPARTIMENTO DI MEDICINA CLINICA E PREVENZIONE AZIENDA OSPEDALIERA SAN GERARDO DI MONZA DIPARTIMENTO DI MEDICINA Glomerulopatie primitive SS3 Nefrologia aa 2014/ /04/2015 Federico Pieruzzi

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3 GLOMERULOPATIE Definizione Affezioni che colpiscono i glomeruli di tipo infiammatorio, con coinvolgimento variabile delle cellule endogene, un rimaneggiamento della matrice extracellulare e possibile infiltrazione di cellule esogene. Occupano il secondo/terzo posto tra le cause di insufficienza renale cronica terminale* * Il primo posto è occupato dal diabete e dell ipertensione arteriosa

4 La regola del 4 nel rene Glomeruli: filtrazione Tubuli: riassorbimento modulazione Vasi: filtrazione nutrimento Interstizio: supporto

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10 MALATTIE GLOMERULARI Forme primitive Unico organo bersaglio: rene Forme secondarie a m. sistemiche Molteplici organi colpiti Immunologiche: es. LES, Vasculiti Metaboliche: es. Diabete Disordini ematologici: es. mieloma Spesso condividono: fattori eziologici, meccanismi di danno, sindromi cliniche

11 Patogenesi del danno glomerulare Fattori genetici Fattori ambientali Auto ab Meccanismi Immunologici Immuno-complessi Immun. Cellulare Non immunologici Mutazioni genetiche Metabolici Tossici Overflow proteine anomale Emodinamici Complemento Citochine Danno strutturale Podocita C. mesangiale Endotelio Mediatori Prostanoidi PMN Monociti Piastrine/coagulaz. NO Stress ossidativo Matrice extracell. Esiti Proliferazione Espansione Matrice Permeabilità glom. Sclerosi Glomerulare Interstiziale (atrofia tubulare) Vascolare Recupero

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13 GLOMERULONEFRITI Le diverse patologie glom erulari sono definite in base alle caratteristiche alterazioni del reperto bioptico. -microscopia ottica (MO) -immunofluorescenza m (IF) -mm icroscopia elettronica (ME)

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17 MALATTIE GLOMERULARI ENTITA ANATOMOCLINICHE Sindrome nefrosica minimal changes Glomerulosclerosi focale e segmentaria Nefropatia membranosa IgA Nephropathy GN proliferativa essudativa (acuta post-infettiva) GN membranoproliferative (GNMP) GN rapidamente progressive (necrotizzanti ed extracapillari)

18 GLOMERULOPATIE PRIMITIVE Diagnosi differenziale Markers MC FSGS NM Pr. essud IgA GNMP Pr. extra C C TASLO (+) ANA (+) - - (+) - ANCA

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20 Manifestazioni cliniche di patologia glomerulare Proteinuria Ematuria Riduzione di GFR Edema Ipertensione SINDROMI

21 MALATTIE GLOMERULARI Sindromi cliniche Anomalie urinarie isolate Proteinuria non nefrosica isolata Microematuria isolata Microematuria e proteinuria Sindrome nefrosica (proteinuria > 3.5 g/24h, Albuminemia < 2.5 g/dl) Sindrome nefritica Insufficienza renale rapidamente progressiva Insufficienza renale cronica

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25 Algoritmo Ematurie Ripetere l esame (2 o più volte) Urinocultura e screening laboratoristico di base Ecografia addome e morfologia delle emazie (sedimento) Eco anomala e/o emazie monomorfe Eco normale + emazie dismorfiche Screening malattie autoimmuni Screening urologico Biopsia renale se proteinuria>1g/24h o in casi selezionati

26 Sindrome nefrosica Proteinuria >3.5 gr/24h Ipoalbuminemia < 3gr/ml Edema (volto, piedi, mani) Dislipidemia Lipiduria (Ipercoagulabilità)

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28 SINDROME NEFROSICA - SINTOMATOLOGIA - - Edema - L edema compare nella fase iniziale nella zone dove la pressione interstiziale è bassa. - Zona periorbitale e volto - Arti inferiori (arto destro) zona pretibiale - Esteso al corpo - Versamento ascitico - Versamento pleurico - Versamento pericardico L evoluzione dell edema è apprezzabile con la valutazione giornaliera del peso corporeo. Spostamento dell edema in orto- e clinostatismo.

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32 SINDROME NEFROSICA - PATOGENESI - Condizioni che causano la perdita della proteine attraverso il filtro glomerulare: 1) alterata o ridotta distribuzione delle cariche anioniche sulla barriera glomerulare (GN a Lesioni Minime) Proteine tra 70 e 150 Kd 2) alterazione anatomica dei pori da parte delle lesioni istologiche (GN Membranosa) Proteine >150 Kd

33 SINDROME NEFROSICA - SINTOMATOLOGIA - Fattori responsabili della triade sintomatologica della sindrome nefrosica Alterata distribuzione delle cariche + Alterato diametro dei pori Proteinuria anioniche nel filtro glomerulare del setaccio glomerulare Perdita proteica della albumina sierica + Ridotta sintesi epatica Ipoalbuminemia di albumina Difetto post-recettoriale dell ANP Aumentato riassorbimento Edema di sodio nel tubulo distale ANP = Peptide Atriale Natriuretico

34 SINDROME NEFROSICA - SINTOMATOLOGIA - - Proteinuria - Iniziale passaggio di Albumina e Transferrina nelle urine; successivamente passaggio di proteine ad alto peso molecolare. Oscilla tra 3 e >10 g/die Segno del calzino (ore serali)

35 SINDROME NEFROSICA - SINTOMATOLOGIA - - Proteinuria - Fattori che contribuiscono alle variazioni della proteinuria: 1) Riduzione del filtrato glomerulare 2) Concentrazione di Albumina plasmatica 3) Dieta (contenuto di proteine)

36 SINDROME NEFROSICA - SINTOMATOLOGIA - - Ipoalbuminemia - Albuminemia < 2,5 g/dl L ipoalbuminemia compare quando la sintesi epatica di Albumina non compensa più la perdita urinaria

37 SINDROME NEFROSICA - SINTOMATOLOGIA - - Iperlipidemia - - Ipercolesterolemia - Ipertrigliceridemia - Incremento delle lipoproteine a bassa densità (LDL) - Incremento delle lipoproteine a bassissima densità (VLDL) - Aspetto lattescente del siero - Aterosclerosi accelerata - Lipiduria (presenza di corpi birifrangenti nel siero) Cause: Perdita urinaria di fattori regolatori del metabolismo lipidico Incrementata sintesi epatica di VLDL Alterato catabolismo delle lipoproteine

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41 SINDROME NEFROSICA - EPIDEMIOLOGIA - Bambini: Glomerulonefrite a Lesioni Minime (34,5%) Glomerulosclerosi Focale e Segmentaria (16,9%) Adulti: Glomerulonefrite Membranosa (32,9%) Glomerulosclerosi Focale e Segmentaria (12,3%) Glomerulonefrite a Lesioni Minime (12%)

42 SINDROME NEFROSICA GN SECONDARIE: Lupus Eritematoso Sistemico Crioglobulinemia Mista Essenziale Porpora di Schönlein-Henoch Amiloidosi Renale Diabete Mellito Gestosi

43 SINDROME NEFROSICA - DATI DI LABORATORIO - Proteinuria: >3,5 g/1,73 mq/die Protidemia: <5 g/dl Albuminemia: <2,5 g/dl Ipocalcemia totale senza riduzione del Calcio ionizzato (Ca ++ ) Iperlipidemia (Ipercolesterolemia, Ipertrigliceridemia) Inversione del rapporto urinario Na/K (aumentato riassorbimento del Na nel tubulo distale)

44 SINDROME NEFROSICA - COMPLICANZE - Stato anasarcatico (grave ipoalbuminemia per perdita urinaria) Incrementata suscettibilità alle infezioni (perdita di Transferrina, IgG e fattori del Complemento) Stato di Ipercoagulabilità e Trombofilia per perdita urinaria di Antitrombina III (Trombosi della Vena Renale) Perdita urinaria di alcuni metalli: Fe, Zn, Cu Perdita urinaria di globulina legante la tiroxina (TBG) Perdita urinaria di Lecitina-Colesterolo-Acil-Transferasi (LCAT) Perdita urinaria di globulina che lega il colecalciferolo ( Vit.D) Grave ipoprotidemia: alcalosi metabolica persistente

45 SINDROME NEFROSICA Dieta iposodica (NaCl <3 g/die) - TERAPIA (1)- Restrizione globale dell apporto di liquidi Diuretici dell ansa: Furosemide* Acido Etacrinico Bumetanide Diuretici tiazidici Diuretici risparmiatori di potassio (anti-aldosteronici) Infusione di albumina umana in associazione con la Furosemide: Albumina 50 g in 45 Furosemide 120 mg ev * Breve emivita: somministrazione 2-3 dosi giornaliere Alte dosi: buona concentrazione della frazione libera nel tubulo Effetti collaterali: vertigini, sordità, ipotensione, shock ipovolemico, insufficienza renale acuta

46 SINDROME NEFROSICA - TERAPIA (2)- Correzione delle alterazioni del metabolismo lipidico Dieta ipolipidica Farmaci ipolipidemizzanti: inibitori della HMCoA-Reduttasi (pravastatina, simvastatina) Farmaci antiproteinurici: inibitori RAS Terapia immunosoppressiva

47 GN PRIMITIVE CON PREVALENTE SINDROME NEFROSICA - GN A LESIONI MINIME - GLOMERULOSCLEROSI FOCALE E SEGMENTARIA - GN MEMBRANOSA - GN MEMBRANOPROLIFERATIVA

48 GLOMERULOPATIA A LESIONI MINIME Eziopatogenesi Età pediatrica: 80% dei casi Età adulta: 25% delle sindromi nefrosiche Immunopatogenesi cellulare - virus - allergeni - alterata funzione dei linfociti T suppressor - abnorme produzione di linfochine (fattore circolante che modula l espressione delle proteine di superficie sul podocita e di quelle che lo ancorano alla membrana basale) Alterata distribuzione delle cariche anioniche Riduzione numerica delle cariche anioniche. Abnorme passaggio di albumina nelle urine.

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52 PROTEINURIA GLOMERULARE SELETTIVA

53 GN A LESIONI MINIME

54 GN A LESIONI MINIME

55 GN A LESIONI MINIME. RIGONFIAMENTO DELLA CELLULA EPITELIALE

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57 GLOMERULOPATIA A LESIONI MINIME Decorso clinico - Guarigione definitiva - Insorgenza di un nuovo episodio dopo molti anni - Ripetuti episodi di riacutizzazione - Sindrome cortico-dipendente - Sindrome cortico-resistente

58 GLOMERULOPATIA A LESIONI MINIME Terapia Metilprednisolone 1mg/Kg/die (4settimane) 0,5mg/Kg/die (4settimane) Citostatici (CY 2-3 mg/kg/die) Ciclosporina A Antiflogistici non-steroidei ACE-inibitori Allontanamento dall antigene specifico(dieta oligoantigenica)

59 GLOMERULOPATIA A LESIONI MINIME Risposta alla terapia Remissione completa: (proteinuria <300mg/die) Remissione parziale (proteinuria <3g/die) Assenza di remissione (proteinuria >3g/die)

60 GN acuta o sindrome nefritica Ematuria (microscopica e/o macroscopica), emazie danneggiate nel sedimento, cilindri eritrocitari Proteinuria (n genere < 2 gr/ 24 ore) Oliguria (< GFR) Ipertensione ( >volume plasmatico), fino a encefalopatia ipertensiva Edemi ( > pressione idrostatica), spesso periorbitari Iperazotemia, ipercreatininemia

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