SPECIALE PSORIASI 2010 Endorsed by

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1 Anno 13 - N. 3/2010 Poste Italiane S.p.A. - Spedizione in abbonamento postale - D.L. 353/2003 (conv. in L. 27/02/2004 n. 46) Art. 1, comma 1 DCB Milano SPECIALE PSORIASI 2010 Endorsed by

2 EDITORIALE 1 Dott. Pietro Cazzola Direttore Responsabile Scripta Medica, Milano Come è naturale che sia nel lavoro editoriale, questo fascicolo speciale che Scripta Medica dedica alla psoriasi era già stato programmato da diversi mesi. Improvvisamente, anche se da qualche tempo le voci di corridoio lo lasciavano presagire, è balzato alla cronaca lo scandalo scaturito dall inchiesta Derma affare fatto che ha visto coinvolti importanti personalità del mondo accademico dermatologico e manager dell industria del farmaco. Ovviamente noi riteniamo, fino a prova contraria, innocenti gli attori di questa nuova ipotetica storia di malasanità, ma siamo soprattutto solidali con i pazienti che in questo momento appaiono disorientati. Per sostenere la loro causa abbiamo deciso di collaborare con l ADIPSO all allestimento di questo fascicolo. La principale mission di Scripta Medica è quello dell aggiornamento del medico, attività che da tredici anni portiamo avanti con successo, come testimoniato dalle numerose richieste di abbonamento. Con questo speciale Psoriasi Scripta Medica, oltre che al medico, si rivolge anche al paziente con il proposito di mostrargli che una corretta informazione scientifica può essere di aiuto per la cura della sua malattia e per ricordargli che se c è qualche nuvola sulla sanità, ciò non significa che il cielo sia del tutto coperto. Il progresso delle terapie passa attraverso gli studi clinici che nella maggior parte dei casi sono promossi dalle aziende farmaceutiche. I malati tuttavia non devono sentirsi cavie, ma devono sapere che queste ricerche vengono condotte con la garanzia di comitati scientifici ed etici che ne avallano la liceità. L ultima battuta di un noto film di Woody Allen (Manhattan) così recitava: Bisogna avere un po di fiducia nella gente! Pietro Cazzola

3 Direttore Responsabile Direttore Generale Direttore Marketing Pietro Cazzola Armando Mazzù Antonio Di Maio Redazione e Amministrazione Scripta Manent s.n.c. Via Bassini, Milano Tel Fax scriman@tin.it Consulenza Amministrativa Cristina Brambilla Progetto Grafico Consulenza Grafica Impaginazione MICS - Milano Piero Merlini Stefania Cacciaglia Registrazione Tribunale di Milano n. 383 del 28/05/1998 Iscrizione al Registro Nazionale della Stampa n Stampa Arti Grafiche Bazzi SpA - Milano È vietata la riproduzione totale o parziale, con qual - siasi mezzo, di articoli, illustrazioni e fotografie pub - blicati su Scripta MEDICA senza autorizzazione scrit - ta dell Editore. L Editore non risponde dell opinione espressa dagli Autori degli articoli. Edizioni Scripta Manent pubblica inoltre: ARCHIVIO ITALIANO DI UROLOGIA E ANDROLOGIA RIVISTA ITALIANA DI MEDICINA DELL ADOLESCENZA JOURNAL OF PLASTIC DERMATOLOGY UPDATE IN PLASTIC SURGERY JOURNAL OF ECOLOGICAL DERMATOLOGY HUMAN TRICHOLOGY EUROPEAN JOURNAL OF ACNE L IDEALE INFORMED Volume 13, n. 3, 2010 INDICE Pietro Cazzola pag. 81 Editoriale Mara Maccarone pag. 85 Editoriale pag. 89 Comunicato stampa del Centro Studi GISED in relazione al programma Psocare Luigi Naldi Associazione per la Difesa degli Psoriasici pag. 91 Vademecum Psoriasi Sergio Chimenti pag. 99 L importanza dei farmaci biologici Maria Michela Lavieri, Alessandra Frezzolini, Ornella De Pità pag. 103 Immunopatogenesi della psoriasi pag. 107 La terapia topica della psoriasi Camilla Vassallo, Stefano Veraldi Psoriasi e altre patologie del cuoio capelluto Roma, Ottobre 2009 pag. 113 CONGRESSI & SIMPOSI Antonio Di Maio Diffusione gratuita. Ai sensi della legge 675/96 è possibile, in qualsiasi momento, opporsi all invio della rivista comunicando per iscritto la propria decisione a: Edizioni Scripta Manent s.n.c. - Via Bassini, Milano

4 EDITORIALE 2 Dott.ssa Mara Maccarone Presidente ADIPSO Associazione per la Difesa degli Psoriasici La psoriasi è una malattia cronica dal forte impatto psicologico e sociale, in grado di peggiorare stabilmente la qualità della vita. La maggior parte dei pazienti, oltre a dover far fronte alla malattia, si trova, suo malgrado, a vivere una situazione di emarginazione e forte pregiudizio. Per dare sostegno e voce a tutti coloro che soffrono di questa patologia nel 1989 è nata ADIPSO (Associazione per la difesa degli psoriasici). Chi guida l Associazione ben conosce le difficoltà con le quali si scontrano ogni giorno i malati e i pregi e i limiti delle risposte che il Servizio Sanitario Nazionale (SSN) fornisce in termini di accesso alle terapie e tutela dei diritti del malato. Gli scopi di ADIPSO ADIPSO nasce con lo scopo di aiutare in modo concreto le persone affette da psoriasi e psoriasi artropatica favorendo l incontro tra il medico e il paziente, in modo che il reciproco scambio aiuti a migliorare condizioni e qualità di vita. L Associazione si muove per sensibilizzare l opinione pubblica sulla malattia psoriasica promuovendo iniziative per la tutela del paziente, a partire dall informazione corretta ed esauriente sulle terapie esistenti sia in Italia sia all estero. Inoltre svolge numerose attività in ambito socio-sanitario che spaziano dalle visite ai malati ospedalizzati per portare conforto e supporto psicologico, alla normale attività di auto-mutuo aiuto fornita in sede e garantita dai rappresentanti regionali che operano in modo omogeneo su tutto il territorio italiano. ADIPSO ha progressivamente allargato il suo bacino di utenti organizzando campagne informative sempre più incisive e diversificate. L Associazione ha infatti preso parte a numerose trasmissioni televisive e radiofoniche, a incontri e dibattiti e a divulgazioni scientifiche a mezzo stampa. Nel 1993 è nato l organo d informazione e aggiornamento ADIPSO Magazine (ora ADIPSO News) con lo scopo di aggiornare in modo sistematico su tutti gli aspetti inerenti alla psoriasi. Il periodico, a cadenza trimestrale e con 250mila copie distribuite, è spedito a tutti i soci, a dermatologi e a medici di famiglia. Giornata Mondiale della Psoriasi (WPD) Il passo più importante per dare voce ai 130 milioni di psoriasici di tutto il mondo è stato compiuto dai malati stessi, che si sono uniti nel 2004 in un consorzio globale di associazioni di

5 3 pazienti per dar vita, ogni anno, alla Giornata Mondiale della Psoriasi. Questo evento è un occasione per suscitare l attenzione di tutta l opinione pubblica nazionale e internazionale su una malattia spesso discriminata e sottovalutata rispetto ad altre. Quest anno i volontari ADIPSO, coadiuvati e supportati dalla professionalità di Dermatologi e Psicologi, saranno presenti con dei gazebo in molte Piazze italiane sabato 23 e domenica 24 ottobre 2010, con una presenza capillare in tutte le Regioni. (Per trovare la piazza più vicina alla propria residenza si può consultare il sito Obiettivi della WPD Far sapere ai malati di psoriasi che non sono soli e destare l attenzione pubblica sugli effetti devastanti della patologia e sulle gravi difficoltà che può causare. La psoriasi non è un problema legato alla bellezza, ma una patologia debilitante, sia fisicamente che psicologicamente, che merita attenzione. Migliorare l accesso ai trattamenti: spronare il sistema sanitario, i governi, i medici, gli operatori del settore e tutti coloro che sono responsabili per la cura della psoriasi, per consentire ai pazienti di accedere a tutte le terapie. Migliori diagnosi e terapie sono necessarie per alleviare la sofferenze di molti milioni di pazienti che non stanno ricevendo l aiuto di cui hanno bisogno. Accrescere la conoscenza: fornire informazioni a coloro che sono affetti dalla patologia ma anche all opinione pubblica per educarla sulla malattia, in modo che diventi un tema di cui poter discutere apertamente. I pregiudizi uccidono il paziente psoriasico e lo relegano ai margini della Società. È necessario sopratutto distruggere le false credenze su questa malattia, come, ad esempio, il fatto che la psoriasi sia contagiosa. La psoriasi non è contagiosa! Creare coesione nella comunità degli psoriasici: fornire una piattaforma dalla quale le voci dei pazienti di tutto il mondo possano parlare come se fossero un unica voce, per essere finalmente ascoltate dalle istituzioni. Le implicazioni sociali della Psoriasi La psoriasi è una malattia a grande impatto sociale, tuttavia nelle forme moderati e gravi, essa ha un peso psichico sul paziente più grande di quanto ne abbiano altre patologie, anche più note quali ad esempio il diabete, l'artrite o la depressione. Oltre a determinare manifestazioni fisiche sulla pelle, la Psoriasi provoca infatti un forte coinvolgimento emotivo del paziente. Ciò è dovuto sia al decorso imprevedibile della malattia (le riacutizzazioni possono verificarsi in qualsiasi momento, indipendentemente dal comportamento del paziente), sia alla grave discriminazione sociale di cui questi pazienti sono fatti molto spesso oggetto. Anche la più semplice eruzione cutanea, specialmente se visibile sulle parti del corpo esposte, costituisce un problema non solo fisico ma, soprattutto, psicologico, capace di compromettere la vita di relazione dell'individuo: spesso infatti questi pazienti subiscono il maggior disagio a livello emotivo e questo porta molti di loro ad affrontare trattamenti estremamente tossici a rischio della durata della propria vita, pur di cercare di migliorare la qualità della propria esistenza, in definitiva acquisisce uno "stigma" che porterà sempre con sé. La stigmatizzazione è un esperienza che una persona con psoriasi si trova ad affrontare fin dall insorgere della sua malattia. Costituisce uno degli aspetti più negativi della psoriasi. Lo stigma è un marchio che porta inevitabilmente alla discriminazione sociale. Sguardi fissi, esitazioni, atteggiamenti e comportamenti anomali degli altri, condizionano negativamente la vita di relazione e quindi influiscono sull identità sociale. Lo stigma porta come conseguenza la diminuzione dell autostima, quindi, la persona con psoriasi diventa più vulnerabile emotivamente e più soggetta ad ansia, depressione e stress, che, come è noto, sono legate all aggravamento della patologia. Inoltre, lo stato di ansia e depressione può portare ad un aumento dell uso di alcool, con tutte le gravi conseguenze per la salute, per la vita personale e lavorativa della persona. Negli ambienti di lavoro, a scuola, in palestra, in piscina, al mare, dal parrucchiere, chi è affetto da psoriasi viene isolato o guardato con diffidenza. Lo stigma, di conseguenza, obbliga molte persone a nascondere la loro psoriasi, influenzando la

6 4 scelta dell abbigliamento (maniche lunghe e pantaloni anche in estate) e persino le loro scelte sociali, portandole a evitare incontri o di frequentare luoghi pubblici. È importante, perciò, offrire al malato delle strategie idonee che portino a rafforzare la sua autostima per affrontare con forza lo stigma percepito e a conseguente discriminazione sociale. D altra parte, sarebbe anche necessaria una maggiore informazione, rivolta alla popolazione generale, per chiarire la natura della malattia e in particolare che il contatto con persone affette da psoriasi non comporta assolutamente nessun rischio. Il malato di psoriasi è una persona spesso depressa e timida: si vergogna di mostrarsi agli altri a causa del proprio aspetto, preferisce non fare sport, non è bene accetta nelle piscine e in presenza di altra gente, evita l'esposizione al sole e gli uomini, spesso, si fanno crescere la barba per celare e per celarsi. Appare chiaro quindi come la psoriasi sia una patologia che incide su tutti gli aspetti della vita quotidiana, a cominciare dalla scelta dei vestiti e delle attività sportive, dal sonno al lavoro, alla scuola, alle relazioni sessuali. Il disagio che si viene a creare è profondo ed è estrema la difficoltà nei rapporti interpersonali tanto che i giovanissimi scelgono spesso l'autoesclusione. Dati che mirano ad indagare il coinvolgimento emotivo e psicologico della psoriasi, mostrano che il 75% dei pazienti sente la necessità di nascondere le proprie lesioni e dichiara di subire una riduzione dell'autostima e della fiducia in se stessi. Il 54% si dichiara depresso, il 35% ha compromesso le relazioni interpersonali di tipo sessuale e il 30% ha sviluppato difficoltà ad addormentarsi. Il 20% ha subito gravi episodi di rifiuto sociale, quali la perdita del posto di lavoro, il 10% sviluppa un desiderio di morte e il 5% elabora ideazioni suicide. I risultati di alcune indagini sulla qualità di vita degli psoriasici hanno messo in luce che il 30 per cento dei pazienti si sente escluso dagli altri e molto spesso perde persino il lavoro; il 75 per cento perde fiducia in se stesso e tenta di nascondere in tutti i modi le evidenze fisiche della malattia e un 35 per cento di questi manifesta scarso interesse sessuale e un abbandono progressivo delle relazioni sociali. Inoltre, circa un terzo degli psoriasici soffre di disturbi del sonno. Naturalmente questi problemi oltre a rendere difficile la vita alle persone con psoriasi si ripercuotono negativamente sui loro familiari. Difficile accedere alle terapie Il paziente italiano deve anche affrontare difficoltà non indifferenti nell accesso alle terapie e nella tutela dei diritti del malato. I farmaci biologici, inquadrati nel progetto PSOCARE, sono destinati a quei pazienti con psoriasi moderata-grave o psoriasi artropatica che non hanno altre possibilità di trattamento o perché non hanno avuto benefici dalle terapie tradizionali o perché non possono più ricorrere a queste terapie per motivi di tossicità ed effetti collaterali. Purtroppo nonostante gli sforzi compiuti dall Associazione, il progetto PSOCARE non è conosciuto dalla maggior parte delle persone con psoriasi. Inoltre l accesso alle terapie è difficile e soggetto a forti variazioni da regione a regione. Molti malati che non possono accedere ai farmaci necessari nella propria regione si spostano in un altra. In questo modo, però, il problema non si risolve ma si entra in una spirale pericolosa per l intero SSN. In parole povere se da un lato la regione che non eroga il farmaco risparmia, dall altro la regione ospitante si sobbarca un costo aggiuntivo non indifferente. Assistenza al paziente I pazienti sono spesso costretti a fare fronte a elevati oneri economici per recarsi presso i centri, per visite specialistiche, per i farmaci, per cure termali e la fototerapia. Sono infatti moltissimi i pazienti che si lamentano per la scarsa possibilità di accedere alle cure gratuitamente. Va anche detto, però, che grazie alla spinta della nostra Associazione qualche passo avanti è stato fatto. Siamo riusciti a ottenere grazie alla nostra continua collaborazione con il Ministero della Salute il riconoscimento della psoriasi e della psoriasi artropatica come malattia sociale e inva-

7 5 lidante e il passaggio in fascia A di alcuni farmaci topici (per uso locale) compresi i cortisonici. Inoltre, tutti i farmaci biologici registrati all EMEA per la cura della psoriasi e psoriasi artropatica sono oggi rimborsabili, con una Determina AIFA del 2005, dal SSN. Siamo però ancora lontani da quello che dovrebbe essere un accesso libero alle terapie per tutti, un sacrosanto diritto che molti malati si vedono attualmente negato. In sostanza, il paziente si trova a fronteggiare un fortissimo disagio emotivo a causa della malattia e delle caratteristiche della stessa (cronicità e andamento recidivante) per cui desidera avere un vita normale in cui la psoriasi sia mantenuta sotto controllo e non sia lei a controllare la vita del malato. Sarebbe quindi fondamentale garantire un facile accesso alle cure, la gratuità delle stesse, un assistenza di qualità nelle strutture e nei servizi forniti. Anche i trattamenti ricoprono un ruolo fondamentale e dovrebbero consentire alle persone con psoriasi di tenere sotto controllo la malattia a lungo termine offrendo loro la possibilità di condurre una vita normale. I trattamenti sistemici tradizionali, seppur efficaci nel breve periodo, hanno però delle limitazioni di utilizzo quali la tossicità d organo ed effetti collaterali. Talvolta, per la mancanza di risposte, i pazienti sono costretti a rivolgersi alla medicina alternativa. In farmaci biologici, allo stato attuale delle conoscenze, sembrano offrire, da questo punto di vista, una nuova prospettiva. PSOCARE Psocare è un programma di ricerca sulla psoriasi promosso dall'agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) e condotto in collaborazione con le società scientifiche dermatologiche (SIDeMaST e ADOI), con l associazione dei pazienti (ADIPSO). Fino a oggi, le diverse strategie terapeutiche per la psoriasi hanno risposto più ad abitudini e a tradizioni locali che a criteri basati su chiare prove di efficacia. Lo studio Psocare intende dunque valutare i risultati a lungo termine delle cure disponibili oggi in Italia, allo scopo di migliorare l'assistenza alle persone che soffrono di psoriasi nel nostro Paese. Tale studio associa la prescrizione di nuovi farmaci sistemici per la psoriasi alla richiesta di informazioni sugli esiti a lungo termine del trattamento con tali farmaci. I risultati attesi Lo studio ha l ambizione di concorrere a migliorare l assistenza per la psoriasi nel nostro Paese, valutando, per la prima volta su larga scala, i fattori che possono giocare un ruolo importante per riuscire a prevedere la risposta ai diversi trattamenti sistemici, oltre alla loro efficacia e sicurezza. Il progetto intende contribuire ad armonizzare le strategie di trattamento per la psoriasi in Italia e la rete di centri che parteciperanno al progetto rappresenta una risorsa per lo sviluppo futuro della sperimentazione clinica indipendente in dermatologia. Mara Maccarone

8 6 COMUNICATO STAMPA COMUNICATO STAMPA DEL CENTRO STUDI GISED IN RELAZIONE AL PROGRAMMA PSOCARE Bergamo, 4 ottobre 2010 In relazione alle recenti vicende giudiziarie che hanno coinvolto alcuni dermatologi italiani, il Centro Studi GISED, centro di ricerche in dermatologia conosciuto ed apprezzato a livello internazionale, ribadisce l'importanza che il programma Psocare ha avuto nel migliorare la gestione clinica della malattia psoriasica in Italia, definendo più chiari criteri di trattamento e garantendo continuità assistenziale, indispensabile per una malattia cronica quale è la psoriasi. Il programma, promosso dall'agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) e coordinato, per la parte tecnica, fino al settembre 2009, dal Centro Studi GISED, ha infatti previsto lo sviluppo di raccomandazioni condivise e l'identificazione, di concerto con le Regioni, sulla base di criteri definiti, di centri di riferimento per la malattia. Inoltre, associando alla prescrizione di nuovi farmaci sistemici per la malattia (tanto farmaci convenzionali che cosiddetti biologici), una raccolta sistematica di informazioni sugli esiti a lungo termine, il programma ha soddisfatto in pieno una delle necessità di conoscenza relative a farmaci di recente immissione sul mercato come sono i farmaci biologici, segnatamente una migliore definizione degli effetti positivi e negativi a lungo termine. È ben noto come esistano limiti di conoscenze nel profilo di efficacia e sicurezza di un farmaco nel periodo che segue la sua commercializzazione. Per tale ragione, sono promossi con frequenza crescente, da parte delle Agenzie Regolatorie sistemi di sorveglianza attivi o pro-attivi come appunto il programma Psocare. Dal gennaio 2006 al settembre 2009, periodo durante il quale il programma è stato coordinato dal Centro Studi GISED, sono stati inseriti nel programma e seguiti nel tempo circa pazienti. Sono stati organizzati, da parte del gruppo di lavoro istituito presso l'aifa e di concerto con l'aifa, due incontri dei centri partecipanti alla rete in collaborazione. Sono stati prodotti tre resoconti periodici che hanno sintetizzato i dati raccolti. Nel periodo considerato, l'accesso all'archivio elettronico dello studio è stato reso disponibile a funzionari indicati dagli assessorati alla sanità regionali, in tutte le regioni interessate. Il programma Psocare, come riconosciuto dalla letteratura scientifica internazionale, ha rappresentato un modello per la farmacovigilanza attiva a livello internazionale. Registri in parte analoghi al registro Psocare sono sorti in diversi paesi europei, tra cui la Germania, la Svezia, il Regno Unito, la Spagna. Il Centro Studi GISED ha promosso una collaborazione di tali registri nel programma Psonet, cui pure partecipa il programma Psocare. Il programma Psonet è censito nell'ambito dell' European Network of Centres for Pharmacovigilance and Pharmacoepidemiology (ENCePP) dell' European Medicines Agency (EMA) ed è citato come esempio nel Registries for Evaluating Patient Outcomes dell'agency for Health Care and Quality del Department of Health and Human Services americano. È con rammarico che si deve constatare come i recenti eventi giudiziari abbiano in parte offuscato agli occhi dei cittadini e dei pazienti il programma Psocare, un programma innovativo pensato per garantire la sicurezza dei cittadini e che ha comportato il lavoro di centinaia di medici, la partecipazione di migliaia di pazienti ed un consistente investimento di competenze e lavoro di ricerca. Dott. Luigi Naldi Presidente CENTRO STUDI GISED

9 7 Vademecum Psoriasi Associazione per la Difesa degli Psoriasici Introduzione La psoriasi è una patologia cutanea, con un forte impatto negativo sulla qualità di vita, che nel mondo colpisce più di 100 milioni di persone. In Italia ne sono affette circa 2 milioni e mezzo. La malattia si presenta in varie forme e non esiste ad oggi una terapia risolutiva, tuttavia l andamento clinico può essere tenuto sotto controllo con opportune strategie di cura. La psoriasi è una malattia ad andamento cronico e recidivante che si manifesta con la comparsa sulla cute di chiazze rossastre e rotondeggianti, chiaramente delimitate ai bordi e ricoperte di squame sovrapposte dal colore biancastro, che sfumano nell'argento. In alcuni casi le zone in cui compaiono le chiazze diventano sede di prurito più o meno intenso, a seconda della reazione individuale all'infiammazione. L'incidenza della psoriasi è in relazione ai seguenti fattori: Razza: tale patologia è frequente nella razza bianca, mentre pochissimi sono gli psoriasici di razza nera o asiatica. Età: può insorgere a qualunque età, anche nei primi mesi di vita, comunque prevalentemente tra la seconda e la terza decade di vita. Sesso: la patologia sembra equamente distribuita nei due sessi, anche se con lieve maggior prevalenza in quello femminile. Eziopatogenesi Alla base della psoriasi vi è un'alterazione genetica su cui intervengono fattori scatenanti ambientali e psico-emotivi. L'ipotesi della causa genetica è supportata dal fatto che circa la metà delle persone colpite proviene da famiglie in cui vi sono altri casi di psoriasi; è da ricordare che nei gemelli monozigoti la psoriasi colpisce nel 65-70% dei casi entrambi i fratelli. Ad oggi, sono noti 8 loci di suscettibilità della psoriasi, localizzati sui cromo - somi 6q21 (PSORS1), 17q (POSRS2), 4q (PSROS3), 1q21 (PSORS4), 3q21 (PSORS5), 19 (PSORS6), 1p (PSORS7), 4q31-34 (PSORS9); loci di suscettibilità addizionali sono stati suggeriti anche per altri cromosomi (ad esempio il 16q e 20p). Chi eredita uno o più alleli di suscettibilità della psoriasi non ha la certezza di ammalarsi, ma, rispetto alla popolazione generale, possiede maggiori probabilità. I loci di suscettibilità della psoriasi corrispondono a regioni in cui localizzano geni coinvolti nei processi infiammatori o geni coinvolti nelle fasi di differenziamento delle proteine che compongono l epidermide. L identificazione dei geni di suscettibilità della psoriasi ha presentato diverse difficoltà, sia per la variabilità clinica della malattia, sia per l eterogeneità genetica dovuta al grande numero di alleli e regioni genetiche coinvolte sia per la molteplicità di geni e proteine coinvolte nella patogenesi dell infiammazione. Nel corso degli ultimi anni la sezione di genetica dell Università di Tor Vergata, diretta dal prof. Giuseppe Novelli, attraverso studi cofinanziati dall ADIPSO, condotti su una casistica di malati affetti da psoriasi e psoriasi artropatica, ha identificato una regione cromosomica localizzata sul cromosoma 1q21 (il locus PSORS4). La regione 1q21 è di fondamentale importanza nello studio delle patologie dermatologi-

10 8 che in quanto sono presenti 3 famiglie di geni che complessivamente vanno a costituire lo strato corneo, l ultimo stadio di differenziamento dei cheratinociti. Nel suo insieme questa regione prende il nome di centro di differenziamento dell'epidermide (EDC complex) e potrebbe comprendere al suo interno il gene di suscettibilità per la psoriasi. I geni presenti nell EDC codificano per proteine strutturali determinanti nella formazione di uno strato corneo correttamente funzionante, tra le quali annoveriamo: le transglutaminasi, che attraverso legami crociati ad altri prodotti proteici costituiscono lo strato corneo; la tricoialina e la filaggrina, proteine associate ai filamenti intermedi che vengono sintetizzate nello strato granulare dell epidermide e durante la corneificazione dei cheratinociti si legano ai filamenti di cheratina, formando una struttura permeabile e protettiva; la loricrina che da sola costituisce il 70-80% della totale della massa proteica dello strato cornificato. Nella medesima regione dove è localizzato il locus di suscettibilità PSORS4 è presente anche il locus ATOD2, regione di suscettibilità della dermatite atopica, una patologia dermatologica infiammatoria, comune so - prattutto nei bambini. Sono due proteine, codificate dall'edc, che sembrano svolgere un ruolo rilevante nella suscettibilità alla dermatite atopica/psoriasi. La prima proteina è la filaggrina, codificata dal gene FLG che rappresenta il principale componente dei granuli di cheratoialina dell'epidermide umana. La filaggrina è inoltre espressa nella mucosa orale e nasale dove contribuisce alla funzione di barriera epiteliale. Il suo precursore, la pro-filaggrina, viene processato in molecole funzionali di filaggrina. La riduzione del numero di copie o la perdita dell'espressione della filaggrina è stata recentemente associata ad una maggior suscettibilità alla dermatite atopica in alcune popolazioni Europee (Irlandesi, Danesi, Tedeschi e Austriaci). Le mutazioni polimorfe 2282del4 e R501X costituiscono le maggior varianti della filaggrina nelle popolazioni di origine Europea. Le due mutazioni inseriscono un stop precoce nella proteina e da tempo è nota la loro associazione con l ittiosi volgare (IV). Tuttavia l analisi delle due mutazioni in casistica di malati affetti da dermatite e da psoriasi provenienti dall Italia continentale, non ha riportato i risultati entusiasmanti delle altre popolazioni Europee, sottolineando una diversità genetica della popolazione Italiana. La seconda proteina, la loricrina, codificata dal gene LOR, è il maggior componente dell'involucro corneo. è una proteina strutturale e rappresenta il substrato per molte transglutaminasi, garantendo la necessaria elasticità all'involucro corneo. Il gruppo di lavoro di Tor Vergata ha effettuato negli ultimi anni uno studio approfondito del locus PSORS4-ATOD2; restringendo la regione di co-localizzazione attraverso l utilizzo dei marcatori polimorfici selezionati nella popolazione Italiana in malati di psoriasi e di dermatite atopica. La regione di suscettibilità alla due patologie dermatologiche è stata pertanto ridefinita a solamente basi; all interno della regione minima è presente il gene LOR. Purtroppo l analisi genetica del gene LOR non ha riportato valori di associazione importanti né per la psoriasi né per la dermatite atopica. Nonostante questa mancata associazione i livelli di espressione del gene LOR differiscono molto tra le due patologie per cui è stata osservata una iper-espressione nella dermatite mentre nella psoriasi il gene è ipo-regolato. Il dato di espressione differenziale è stato spesso riscontrato nei geni EDC (PGLYRP3, SPRR2G, S100A8 e S100A9). L assenza di associazione delle varianti del gene LOR potrebbe quindi spiegarsi con la presenza di polimorfismi o aplotipi regolativi distali dal gene, cioè con varianti che differiscono per un'unica base in individui diversi, che in qualche modo incidono sui livelli di espressione del gene LOR. La regolazione del gene LOR potrebbe avvenire anche a diverse basi di distanza dalla regione in cui si trova fisicamente il gene. è quindi in corso un analisi di circa 6 milioni di basi intorno alla regione di co-localizzazione PSORS4-ATOD2 per ricercare il polimorfismo che possa motivare questa differente regolazione del gene LOR nelle due patologie. Per fattore scatenante s'intende un evento che provoca la comparsa di una malattia già presente in uno stato di latenza. Di seguito sono indicati i fattori che vengono considerati come responsabili della comparsa della

11 9 psoriasi, in quanto ne favoriscono lo sviluppo e ne possono peggiorare il decorso: Stress: cioè un insieme di reazioni che il cervello innesca nell'organismo a fronte di un evento drammatico o che valuta pericoloso per l'incolumità psico-fisica dell'individuo. Traumi: qualsiasi trauma di tipo fisico, come il grattamento, le ustioni, le cicatrici chirurgiche o i colpi accidentali, possono provocare, in persone predisposte, anche a distanza di una o due settimane, la comparsa di chiazze psoriasiche, esattamente nelle sedi interessate dall'evento. Questo fenomeno è noto col nome di Koebner. Sembra che non solo l'intensità di un colpo accidentale, ma anche la frequenza con cui vi si rimane vittime, sia determinante per lo sviluppo della psoriasi. Farmaci: litio, di beta-bloccanti, antimalarici. Infezioni: nei bambini l'infezione faringea causata dallo Streptococcus beta haemolyticus, è spesso collegata alla comparsa di eruzioni psoriasiche. Per gli adulti, in occasione di questo tipo di infezione, si verifica una generale riacutizzazione della patologia, accompagnata da una maggiore resistenza ai farmaci. Alterazioni del metabolismo: l'alterazione di alcuni processi metabolici e un'alimentazione povera di calcio sono in alcuni casi responsabili della comparsa della psoriasi. Ormoni: spesso la psoriasi compare in corrispondenza della pubertà e della menopausa, periodi in cui l'equilibrio biologico viene profondamente modificato. Etilismo e fumo: le forme più gravi di psoriasi spesso si accompagnano all'abuso di alcool e di nicotina. I ricercatori, alla fine degli anni '70, attraverso studi casuali su alcuni farmaci sistemici per la cura della psoriasi, hanno dimostrato che la psoriasi è una malattia che coinvolge il sistema immunitario. L'azione del sistema immunitario, nel meccanismo della psoriasi, avviene attraverso il meccanismo dell'immunità cellulo-mediata, che coinvolge fondamentalmente due tipi di cellule: i linfociti T e le cellule APC, cellule che presentano l'antigene. I linfociti T sono cellule "sentinella" che alla presenza di un antigene reagiscono attaccandolo e distruggendolo. Quest'azione viene mediata dalle APC, cellule specializzate che "catturano" gli antigeni e li "presentano" ai linfociti in modo che questi possano distruggerli. Il processo immunitario prevede tre fasi: 1. I linfociti T, che alla nascita non riconoscono alcun tipo di antigene, hanno bisogno di essere "addestrati" e le cellule APC sono preposte a farlo. La struttura esterna del linfocita cambia in modo tale che da quel momento in poi riconoscerà specificatamente quell'antigene. 2. Una volta "addestrati", i linfociti T migrano nel sangue e attraverso i vasi si spostano in tutti i settori del corpo. 3. Giunti nelle porzioni periferiche del nostro organismo, i linfociti T danno attivamente la caccia agli antigeni. Nel caso in cui incontrino quello per cui sono stati addestrati, reagiscono producendo copie di se stessi, attaccando l'intruso ed eliminandolo. Nella psoriasi i linfociti, una volta nel sangue, escono dai vasi, si dirigono nella cute e incontrando nuovamente l'antigene, si attivano e reagiscono producendo citochine. A contatto dell'epidermide, le citochine ne aumentano fino a sette volte la velocità di divisione cellulare, mentre nel derma provocano un'infiammazione. La crescita a dismisura degli strati inferiori della cute fa in modo che le cellule degli strati superiori non abbiano il tempo di maturare completamente. Il risultato finale è l'accumularsi di strati sempre più spessi di cellule, che risultano nella formazione di una placca. Forme cliniche Psoriasi a placche o volgare è la forma più comune, insorge generalmente nella seconda o terza decade di vita con piccole lesioni isolate, che, ingrandendosi, confluiscono tra loro, fino a formare le classiche chiazze localizzate prevalentemente sui gomiti e sulle ginocchia, sulla regione sacrale e sulla piega interglutea. Psoriasi guttata Si può presentare con la comparsa eruttiva di chiazze rossastre, che vanno

12 10 incontro a desquamazione. Questa forma colpisce soprattutto il tronco e raramente il volto e il capillizio; provoca malessere generale e dolore alle piccole articolazioni. Psoriasi pustolosa Può essere localizzata o diffusa, con diversi gradi di severità; è caratterizzata da vaste chiazze eritematose-desquamative, prevalentemente al tronco, circondate da pustole. Psoriasi eritrodermica è la forma più grave, ma fortunatamente è la più rara. Di solito è una generalizzazione di una psoriasi preesistente che viene scatenata da diversi fattori, quali una dermatite atopica associata a terapie mal condotte, reazioni tossi-allergiche, traumi psichici rilevanti. Psoriasi invertita Si tratta di una forma che ha una localizzazione speculare rispetto alla classica: predilige le pieghe dell'inguine e delle ascelle, la zona dell'ombelico e della zona sottomammaria. Le chiazze sono molto arrossate e la cute è liscia; la desquamazione è molto ridotta, se non completamente assente. Varianti cliniche Psoriasi del cuoio capelluto Il cuoio capelluto è frequentemente coinvolto nelle persone colpite da psoriasi volgare, ma raramente può rappresentare l'unica sede. Si presenta come una corona eritematosa a margini netti, coperta da squame bianco-argentee secche, localizzata all'attaccatura dei capelli, che interessa anche la cute della fronte e della zona auricolare. Psoriasi ungueale è una forma abbastanza rara, che coinvolge soprattutto le unghie. Nelle persone colpite da artropatia psoriasica, rappresenta spesso l'unica manifestazione cutanea. Nella lamina ungueale si possono originare strie trasversali o longitudinali. Psoriasi palmo-plantare Le chiazze insorgono in corrispondenza delle mani e dei piedi e non sono necessariamente simmetriche. La cute si presenta disidratata con squame biancastre di aspetto lamellare, che tendono a sollevarsi, lasciando scoperte diverse aree sottostanti. In alcuni casi può degradare associandosi a forme gravi di artrite (artrite psoriasica). Artrite psoriasica L artrite psoriasica (AP) è un'artrite cronica sieronegativa per il fattore reumatoide che si associa alla presenza di psoriasi cutanea e/o ungueale. Dal punto di vista classificativo l AP appartiene al gruppo delle spondiloartriti sieronegative (SpA), un insieme di malattie reumatiche infiammatorie con aspetti genetici, patogenetici e clinici comuni, che comprende la spondilite anchilosante (SA), le artriti reattive (ARe), le artriti associate alle malattie infiammatorie croniche dell intestino e le SpA indifferenziate. Questa definizione tuttavia non riesce ad illustrare chiaramente la natura della malattia e le sue molteplici manifestazioni cliniche. Infatti l AP può essere considerata come una entità clinica distinta che può comparire e decorrere, più frequentemente nei pazienti con storia familiare di psoriasi, anche in assenza di lesioni psoriasiche cutanee e/o ungueali. Inoltre solo una parte dei pazienti affetti da psoriasi (circa il 30%) sviluppa una forma artropatica e l esordio, il decorso e la severità delle manifestazioni cutanee e reumatologiche, se presenti contemporaneamente, hanno frequentemente una scarsa correlazione tra loro. Uniche eccezioni sono una maggiore prevalenza di AP nelle forme cutanee più severe ed una maggiore associazione tra l onicopatia psoriasica e l interessamento infiammatorio delle articolazioni interfalangee distali (IFD). L ipotesi è quindi che la psoriasi e l AP possano essere delle conseguenze indipendenti di una combinazione di fattori genetici e/o ambientali comuni piuttosto che l espressione nella cute e nelle articolazioni di un medesimo disturbo del sistema immunitario. Terapie Trattamenti topici Cheratolitici (Ditranolo - Catrame vegetale e minerale - Acido salicilico).

13 11 Facilitano la rimozione delle squame, predisponendo le chiazze per altri trattamenti. Calcipotriolo è un analogo sintetico della vitamina D3, inibisce la proliferazione dei cheratinociti stimolandone la corretta maturazione, senza rischio di comparsa di effetti collaterali significativi. Talvolta durante la terapia può comparire irritazione locale. Tacalcitolo è un altro analogo della vitamina D3, agisce sempre attraverso l'inibizione della proliferazione dei cheratinociti. è considerato insieme agli altri derivati della vitamina D3 un trattamento di prima scelta nel trattamento della psoriasi volgare di lieve-moderata severità e può essere utilizzato in associazione a terapie sistemiche. Combinazione del calcipotriolo e betametasone dipropionato Questa nuova combinazione del calcipotriolo 50 μg/g e betametasone dipropionato 0.5 mg/g è stata sviluppata per il trattamento della psoriasi. è stato dimostrato che il Calcipotriolo agisce principalmente sui cheratinociti e gli steroidi sull' infiammazione. Calcitriolo è un metabolita attivo della vitamina D3; è un potente agente antiproliferativo e agisce a livello della cute bloccando la differenzazione cheratinocitaria. Diversi studi hanno dimostrato sicurezza e tollerabilità della sostanza nel trattamento della psoriasi a placche che coinvolge le zone più sensibili, come il viso, l'area retroauricolare, ascellare, inguinale e sottomammaria. Tazarotene Appartenente alla famiglia dei retinoidi, agisce normalizzando la proliferazione delle cellule cutanee responsabili della formazione delle chiazze. Può essere considerato un valido trattamento topico nella psoriasi a placche, garantisce un buon grado di sicurezza. Durante il trattamento si può manifestare prurito e eritema, risulta molto efficace se associato ai cortisonici topici. Cortisonici Agiscono sulla componente infiammatoria della psoriasi e, inoltre, sembrano inibire la divisione cellulare, ma devono essere utilizzati solo per brevi periodi se si vuole evitare l'insorgere di effetti collaterali, come l'atrofia cutanea. Zinco piritione è un trattamento efficace utizzato come antiprurito, antinfiammatorio ed antibatterico per malattie croniche della cute come la psoriasi a placche lievi-moderate, la dermatite seborroica e l eczema. Diversi studi hanno mostrato l efficacia dello zinco piritione allo 0.25% - allo 0.5% - all 1% nel trattamento della forfora. Ha dimostrato una discreta tollerabilità ed efficacia nel rimuovere le scaglie dell'epidermide. Nanosilicone (Nanosan) è una nuova opzione terapeudica che vale la pena di considerare nelle forme lievi-moderate della psoriasi che coinvolgono le zone più sensibili del corpo. è la forma più semplice del silicio per cui ha una grande capacità di assorbimento rapido e penetrazione nelle cellule dell'epidermide. Ha mostrato buoni risultati nelle zone irritate della pelle con effetti antiossidanti ed antinfiammatori. Trattamenti sistemici Le terapie sistemiche sono indicate per le forme severe. Questi trattamenti sono più o meno tossici e possono provocare effetti collaterali. Tra i farmaci utilizzati vengono citati: Methotrexate L'uso, limitato per i suoi rischi a medio e lungo termine, si basa su un forte potere immunosoppressivo e antinfiammatorio. Ciclosporina Agisce sul sistema immunitario, rallentandone l'attività; il suo uso è da effettuarsi sotto stretto controllo medico in quanto rende l'organismo vulnerabile nei confronti delle malattie infettive. Retinoidi orali (Etretinato - Acitretina) Agiscono sui meccanismi di differenzazione delle cellule cutanee e limitano l'infiammazione dei tessuti. Fumarati (esteri dell'acido fumarico) Se ne conoscono gli effetti benefici già da diversi anni, i risultati sono soddisfacenti.

14 12 Costituiscono una buona integrazione alle cure per via orale previste dai protocolli ufficiali. Il farmaco è registrato in Germania, ma non è ancora disponibile in Italia. Fototerapia Ci sono tre tipi di fototerapia: UVB a banda stretta I trattamenti a banda stretta utilizzano radiazioni ultraviolette di tipo B a 311 nm. PUVA I trattamenti PUVA utilizzano radiazioni ultraviolette di tipo A, con uno psoralene, composto che rende la cute più sensibile a questa lunghezza d'onda. Luce monocromatica a eccimeri Questo trattamento utilizza radiazioni con una lunghezza d'onda di 308 nm, viene effettuato in ospedale e solo dopo un certo numero di sedute se ne nota l'efficacia. I più frequenti effetti collaterali della fototerapia sono l'invecchiamento cutaneo e un maggior rischio di tumore della cute. Queste terapie richiedono un certo numero di visite settimanali in Ospedale o nei centri specializzati. Laser a eccimeri Questo strumento permette di irradiare solo piccole zone con una emissione di notevole potenza: ciò rende i trattamenti prolungati e accresce il rischio di reazioni eritematose. Questi inconvenienti sembrano superati con l'introduzione di luce monocromatica a eccimeri con un fascio di emissione non coerente. Farmaci biologici I farmaci biologici rappresentano uno dei maggiori progressi ottenuti dalla medicina negli ultimi anni in campo terapeutico. Il successo di queste nuove terapie risiede nella loro grande selettività d azione che consente di ottenere, nella maggior parte dei casi, una notevole efficacia terapeutica in tempi brevi con riduzione degli effetti collaterali rispetto alle terapie tradizionali di tipo "chimico". I farmaci biologici finora prodotti sono anticorpi monoclonali, citochine (interferoni e interleuchine), proteine di fusione e fattori di crescita tissutali. Tali prodotti possiedono l enorme vantaggio di poter interferire in modo selettivo, a vari livelli e con modalità di azione differenti, nei processi immunologici che scatenano e sostengono la psoriasi perché, come è ormai noto da anni, nello sviluppo della psoriasi sono coinvolte sia cellule proprie della cute, quali i cheratociti, sia cellule del sangue destinate alla difesa immunitaria, come i linfociti T. L alterazione di un fisiologico "dialogo" fra questi due tipi di cellule dà luogo a uno squilibrio nella sintesi dei prodotti dei linfociti T, con abnorme produzione di una serie di molecole di interazione cellulare che porta all eritema e alla formazione di squame. Le molecole maggiormente studiate sono: l etanercept, l efalizumab*, l enfliximab, l edalimumab, l Alefacept e Ustekinumab. Etanercept (Enbrel) è una proteina di fusione ottenuta tramite tecniche di DNA ricombinante del recettore umano p75 del fattore TNF-alfa con la frazione Fc dell immunoglobulina umana IgG1. La proteina funziona da recettore solubile per il TNF-alfa e possiede un affinità di legame per il TNF-alfa più alta di quella degli altri recettori solubili. Il farmaco viene somministrato con iniezioni sottocutanee. L etanercept, registrato all EMEA (Agenzia Europea per il Farmaco), è un farmaco indicato per la psoriasi, l artrite psoriasica e l artrite reumatoide. è stato inserito nei farmaci rimborsati dal Sistema Sanitario Nazionale (S.S.N.) con la Determina AIFA del 25/06/2005 per la psoriasi a placche di grado moderato o severo nei casi di resistenza o fallimento con le cure sistemiche convenzionali. Efalizumab* (Raptiva) Appartiene alla categoria dei farmaci anti- CD11, è un anticorpo monoclonale umanizzato ricombinante che lega specificatamente un importante molecola di adesione dei linfociti T, fondamentale in tre processi chiave nella genesi della psoriasi, quali il legame dei linfociti ad altre cellule, la migrazione dal *Il Comitato per i Prodotti Medicinali per Uso Umano (CHMP) dell'agenzia Europea dei Medicinali (EMEA) ha analizzato le informazioni disponibili sulla sicurezza di Raptiva (efalizumab) e ha concluso che allo stato attuale delle conoscenze i benefici di Raptiva non ne superano più i rischi. L'EMEA ha quindi raccomandato la sospensione dell'autorizzazione alla commercializzazione del prodotto.

15 13 sangue al derma e l attivazione delle cellule T, che conduce al rilascio delle citochine infiammatorie e alla proliferazione dei cheratinociti. Questo farmaco è stato registrato all EMEA, indicato per la psoriasi e somministrato con iniezioni sottocutanee. Anche questo è rimborsato dal S.S.N. con la Determina AIFA suddetta. Infliximab (Ramicade) è un anticorpo monoclonale che si lega con alte specificità e affinità sia alla forma solubile che a quella trans-membrana del Tumor Necrosis Factor (TNF-alfa), inibendone l attività. Il TNF-alfa è una citochina pro-infiammatoria presente ad alti livelli nelle lesioni psoriasiche e nella sinovia articolare di pazienti con artrite psoriasica. Numerose evidenze dimostrano che esiste una correlazione fra la gravità della patologia cutanea e l aumentata concentrazione di TNF-alfa nel siero. L Infliximab pertanto agisce pertanto riducendo l infiammazione e l iperproliferazione cellulare. La somministrazione avviene per via endovena. Il farmaco viene indicato per la psoriasi, artrite psoriasica. La Determina AIFA n. 87/2006 ha decretato la rimborsabilità del farmaco da parte del S.S.N. e l'indicazione terapeutica riguarda "la psoriasi a placche di grado moderato-grave nei casi di resistenza o fallimento con le cure sistemiche convenzionali". Adalimumab (Humira) è un anticorpo monoclonale che ha come target il TNF-alfa e che si somministra per via sottocutanea in preparazione liquida alla dose di 40 mg settimanali. Come tutti gli anti TNF-alfa possiede una grande selettività d azione, cioè è in grado di agire solo sull attività della molecola, senza interferire con altri sistemi dell organismo. Il farmaco viene indicato nell'artrite psoriasica ed ora anche nella psoriasi. Alefacet è una proteina di fusione umana LFA-3/IgG1 che agisce bloccando l interazione tra le cellule che presentano l antigene e i linfociti T. Sebbene approvato dall FDA (Food and Drug Administration), tale farmaco non ha ricevuto il consenso in Europa dall EMEA e perciò saranno necessari ulteriori studi per una definitiva approvazione e commercializzazione in Europa. Ustekinumab (Stelara) è un anticorpo monoclonale IgG1k interamente umano che lega con elevata affinità e specificità la subunità proteica p40 delle interleuchine IL-12 e IL-23, inibendo il loro legame con il loro recettore specifico IL-12Rbeta1 espresso sulla superficie di cellule immunitarie. Il farmaco viene indicato nella psoriasi e la modalità di somministrazione è sottocute ogni 4 settimane e poi dopo 12 settimane. I farmaci biologici registrati dall EMEA verranno monitorati, nell ambito del progetto "Psocare", dai Centri di Riferimento, individuati dalla Regione, per verificarne la tollerabilità, l efficienza e l efficacia a lungo termine. Terapie naturali Una terapia naturale è la cura idrotermale infatti le acque hanno sulla cute tre diverse azioni benefiche: azione cheratoplastica; azione sedativa del prurito; azione decongestionante antisettica. Tutto ciò, in virtù degli elementi in essa contenuti, che le conferiscono il carattere sulfureo-carbonico-magnesiaco. Una proposta terapeutica molto interessante è la cura sul Mar Morto. Il bacino salato situato ai circa 400 metri sotto il livello del mare, è considerato la più grande depressione naturale della terra. In un clima particolarmente caldo secco, il mare perde per evaporazione enormi quantità d'acqua, determinando così alte concentrazioni di sali minerali quali i cloruri di magnesio, di calcio, di sodio, di potassio e di bromo. In questo modo si vengono a creare condizioni climatiche peculiari particolarmente idonee al benessere della cute. Queste cure naturali sono adatte per forme di psoriasi lievi e soprattutto per persone che non possono o non vogliono utilizzare farmaci particolarmente forti. è corretto informare in ogni modo che i benefici ottenuti non sono duraturi nel tempo e comunque sono tali da permettere al paziente di migliorare la propria condizione psicofisica e di ottenere una qualità di vita più soddisfacente. Bibliografia ADIPSO at:

16 14 Consigli pratici Scegliere indumenti comodi e pratici. Indossare indumenti leggeri, per stare freschi ed evitate la pressione della stoffa sulla cute. Aumentare l'uso di creme idratanti e di unguenti durante l'inverno, applicandone degli strati consistenti. Spalmare creme idratanti quando la cute è secca o arrossata. Ridurre al minimo alcool e fumo, ponendo un attenzione particolare all alimentazione con uno stile di vita sano. Non grattare le lesioni e alleviare il prurito mediante l applicazione di creme e oli idonei. Evitate qualsiasi trauma cutaneo. Usare saponi e articoli da toletta adeguati, che non favoriscano l'insorgere della psoriasi. Asciugare la cute tamponando con un asciugamano, senza strofinare. Non provare vergogna e non sentirsi in colpa per la propria condizione. Diffidare delle cure "miracolose" proposte da anonimi "guaritori". Esenzione ticket Per l'esenzione è necessaria la diagnosi della malattia. La psoriasi deve essere diagnosticata dal Dermatologo di una struttura pubblica (Clinica Dermatologica dell'ospedale o dell'università). Bisogna quindi presentare la diagnosi alla ASL di appartenenza, che consegnerà il cartellino dell'esenzione. L'esenzione del ticket riguarda le seguenti prestazioni: anamnesi e valutazione, emocromo, VES, prelievo del sangue, terapia a luce UV (PUVA-UVB a banda stretta) per un ciclo di 6 sedute. Per l'artrite psoriasica anche la radiografia del distretto interessato e gli urati. PSOCARE L AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco) ha costituito il giorno 9 Novembre 2004, un gruppo di lavoro sulla psoriasi con l obiettivo di affrontare in modo omogeneo il tema del trattamento farmacologico della psoriasi e di pervenire alla definizione di un programma di valutazione dell assistenza erogata, denominato PSOCARE. Il progetto ha lo scopo di rendere utile una ricerca che valuti gli esiti a lungo termine della gestione clinica della psoriasi nelle sue varie forme, nel nostro Paese. E quanto l Agenzia del farmaco intende avviare con il programma PSOCARE, condotto in collaborazione con le Società scientifiche dermatologiche e con l Associazione Nazionale dei Pazienti. Tale programma considererà l articolazione dell assistenza a differenti livelli e prevedrà di armonizzare interventi educativi, sviluppo di raccomandazioni cliniche condivise, raccolta sistematica di informazioni relative ad un ampia base di pazienti. Gli obiettivi del programma si possono così riassumere: Valutare i profili di cura e identificare i fattori che determinano la decisione circa il trattamento sistemico nella psoriasi. Descrivere gli esiti a lungo termine del trattamento sistemico, la "survavibility" del trattamento e il profilo di sicurezza e confrontare la resa di strategie assistenziali differenti. Stimare in modo realistico i benefici e i rischi delle diverse opzioni terapeutiche disponibili. Studiare i fattori prognostici per la risposta al trattamento nella psoriasi e valutare l impatto di decisioni nelle popolazioni escluse dagli studi clinici (pazienti con patologie multiple, bambini, soggetti anziani, donne in gravidanza). Identificare gruppi specifici di pazienti a rischio più elevato di cura inappropriata o di esiti sfavorevoli. alutare la trasferibilità/praticabilità dei risultati della ricerca e delle linee-guida esistenti ed evidenziare le aree di maggiore incertezza-problematicità, con la possibilità di fornire spunti importanti per la ricerca futura. In tutte queste attività verrà coinvolta l ADIPSO, Associazione dei Pazienti, il cui ruolo si cercherà di valorizzare come fonte di informazione e collaborazione per un assistenza integrata. Centri per la gestione clinica della psoriasi in Italia Requisiti perché un centro possa essere considerato di riferimento per la psoriasi : presenza di un ambulatorio dedicato; presenza di un servizio per fototerapia/fotochemioterapia; condivisione di raccomandazioni per la gestione clinica del paziente con psoriasi. Centri PSOCARE: vedi il sito

17 L importanza dei farmaci biologici 15 Introduzione Sergio Chimenti Clinica Dermatologica Università degli Studi di Roma Tor Vergata La psoriasi è una malattia infiammatoria cronico-recidivante su base genetica che può interessare la cute e le articolazioni. La malattia può esordire in età giovanile o manifestarsi verso la 4 a -5 a decade di vita e presenta un decorso clinico ad andamento cronico-recidivante. La prevalenza della malattia nella popolazione generale è molto elevata, si stima infatti che nel mondo i pazienti affetti dalla psoriasi siano circa 150 milioni, in Italia 1,8-2 milioni. La variante più comune è rappresentata dalla psoriasi volgare o psoriasi a chiazze, che interessa esclusivamente la cute con lesioni eritemato-squamose a distribuzione tipica ed estensione variabile. Le varianti gravi di psoriasi sono la psoriasi volgare stessa, se in forma estesa o con coinvolgimento del volto o dei genitali, la psoriasi artropatica, la psoriasi pustolosa e la psoriasi eritrodermica. Esse costituiscono circa il 15-20% di tutte le forme di psoriasi. La gravità della malattia, nella forma volgare o a chiazze, si misura in base alla percentuale di superficie corporea interessata, alla localizzazione e alle caratteristiche di infiammazione, eritema, presenza di squame e spessore delle lesioni. Nel valutare la gravità della psoriasi artropatia, invece, vengono tenuti in considerazione il dolore delle articolazioni, la tumefazione, la rigidità e le limitazioni nelle normali attività quotidiane imposte dalla malattia. La psoriasi può avere conseguenze importanti, in particolare sulla percezione dell immagine corporea, sulle relazioni familiari e sociali e sulla qualità di vita del soggetto affetto. Inoltre, la variante artropatica comporta limitazioni nelle capacità funzionali e lavorative del paziente. In entrambi i casi la malattia è associata a costi notevoli sia per l individuo che per il sistema sanitario e ad una consistente perdita delle capacità lavorative. Presso la Clinica Dermatologica dell Università di Roma Tor Vergata, in uno studio condotto in collaborazione con l Associazione dei Pazienti ADIPSO su più di 2000 soggetti e pubblicato sulla rivista scientifica Dermatology, è stato dimostrato che più del 60% dei pazienti mostrava sintomi depressivi che, in alcuni casi, portavano all ideazione del suicidio. Trattamento Obiettivo del trattamento nella psoriasi dovrebbe essere, quindi, sia di garantire al paziente un controllo soddisfacente della malattia, con riduzione della gravità e della estensione delle lesioni cutanee, miglioramento della funzionalità e del dolore articolare, sia di migliorare l impatto della malattia sulla Qualità di Vita. In generale, la scelta del trattamento viene fatta in base alla gravità della malattia (reale o percepita), all età e alle condizioni di base del paziente, alla presenza di eventuali controindicazioni al trattamento.

18 16 Il razionale nel trattamento è pertanto quello di evitare al paziente rischi prevedibili legati all assunzione dei farmaci mirando ad ottenere il massimo beneficio. Il trattamento della psoriasi è stato per anni basato prevalentemente su terapie locali nelle forme di lieve e media gravità e su farmaci per uso sistemico di tipo tradizionale nelle forme più gravi. Tra i farmaci sistemici tradizionali, i retinoidi appaiono più indicati nel trattamento della variante di psoriasi palmo-plantare, la ciclosporina ha mostrato notevole efficacia nella psoriasi volgare moderata e grave, il metotrexate rappresenta una terapia valida nelle forme di psoriasi associate ad artropatia. Tuttavia, tali trattamenti, a fronte della loro sostanziale efficacia, possono essere gravati dalla comparsa di effetti collaterali, i quali possono essere legati alla posologia del farmaco, alla durata del trattamento ed allo stato di salute del paziente. I farmaci biologici Recentemente, sono stati introdotti, per il trattamento di questa malattia, un gruppo di farmaci ad azione selettiva su specifici target immunologici ritenuti rilevanti nel processo che conduce alla psoriasi, i cosiddetti farmaci biologici. Il termine biologico si riferisce sia al fatto che queste molecole vengono prodotte in laboratorio attraverso tecniche di biologia ed ingegneria molecolare sia al loro meccanismo d azione. I farmaci biologici rappresentano uno dei maggiori progressi della medicina in campo terapeutico, non solo in dermatologia ma anche in reumatologia, gastroenterologia ed oncologia. Il successo di queste nuove terapie risiede nella loro grande selettività d azione, che consente di ottenere, nella maggior parte dei casi, una notevole efficacia terapeutica in tempi brevi con riduzione degli effetti collaterali rispetto alle terapie tradizionali di tipo chimico. Inoltre, è stato suggerito che questi farmaci non determinino tossicità d organo e che, quindi, possano essere impiegati per il trattamento a lungo termine. Nella pratica, i farmaci biologici attualmente impiegati per il trattamento della psoriasi sono principalmente gli anti Tumor Necrosis Factor (TNF) alfa (l adalimumab, l etanercept e l infliximab) e, da qualche mese, un farmaco diretto contro le interleuchine 12 e 23 (l ustekinumab). In particolare, l adalimumab (Humira ) è un anticorpo monoclonale, completamente umanizzato e l infliximab (Remicade ) è un anticorpo monoclonale chimerico. Entrambi si legano al TNF-alfa, inibendone l attività e determinando lisi cellulare delle cellule che lo esprimono sulla superficie. L'etanercept (Enbrel ), invece, è una proteina di fusione del recettore umano p75 del TNF-alfa con la frazione Fc dell'immunoglobulina umana IgG1. L etanercept agisce come inibitore competitivo (con un affinità maggiore) del legame del TNF-alfa ai propri recettori cellulari superficiali, inibendone l'attività biologica. Tutti e tre questi agenti sono indicati ed approvati per il trattamento della psoriasi volgare e della psoriasi artropatia in quei pazienti controindicati ai trattamenti tradizionali o in cui i trattamenti tradizionali non sono efficaci. L ustekinumab (Stelara ), invece, è un anticorpo monoclonale completamente umanizzato che si lega all IL-12/23 p40, comune a due citochine, l'interleuchina-12 e l'interleuchina-23. Inibendo queste due interleukine, che sono state dimostrate essere di notevole importanza nel determinare e mantenere il fenotipo psoriasico, l ustekinumab determina la remissione dei sintomi della malattia. L ustekinumab è indicato per il trattamento della psoriasi volgare in quei pazienti controindicati ai trattamenti tradizionali o in cui i trattamenti tradizionali non sono efficaci. In generale, quindi, si può affermare che i farmaci biologici, grazie al loro meccanismo d azione altamente selettivo e specifico, hanno un notevole efficacia terapeutica a fronte di una tossicità, in particolare d organo, minore. Questo è stato ampiamente dimostrato sul breve termine (24 e 48 settimane) e, recentemente, anche nel lungo termine. Infatti, con l eccezione dell ustekinumab, di recente immissione nella pratica clinica, presso la Clinica Dermatologica dell Università degli Studi di Roma Tor Vergata, quest anno sono stati pubblicati o sono in corso di pubblicazione i report dell esperienza maturata con queste molecole nel corso degli ultimi anni. In particolare, per quel che riguarda l infliximab, è stata recentemente pubblicata sulla rivista scientifica Dermatology, la nostra esperienza in pazienti trattati continuativamente per tre anni.

19 17 Nello studio i pazienti sono stati valutati con tre differenti approcci metodologici. I risultati hanno mostrato che il 75% dei pazienti raggiungeva e manteneva nel tempo una riduzione del PASI (l indice di gravità della psoriasi, che varia da 0 a 72 e rappresenta il gold standard nei trials clinici internazionali) maggiore del 75%. L etanercept è stato impiegato nella nostra esperienza a lungo termine sia in modo discontinuo (diversi cicli di trattamento da 24 settimane intervallate dalla sospensione del farmaco nei periodi di remissione della malattia) sia in modo continuativo, nei pazienti cosiddetti high-need, cioè in pazienti affetti da psoriasi artropatica o in pazienti affetti da psoriasi volgare grave e instabile, cioè in cui la sospensione del trattamento metteva a rischio il paziente di una recrudescenza dei sintomi cutanei nel brevissimo termine. Abbiamo recentemente pubblicato la nostra esperienza a lungo termine in entrambi i gruppi di pazienti, rispettivamente sul Journal of Dermatological Treatment e sull International Journal of Immunophatology and Pharmacology. I pazienti affetti da psoriasi artropatica sono stati trattati continuativamente per 3 anni mentre, per quel che riguarda i pazienti instabili il trattamento si è protratto per due anni continuativamente. In entrambi i gruppi di pazienti, l etanercept, a fronte di una notevole efficacia, ha mostrato un ottimo profilo di sicurezza, paragonabile a quello osservato nei pazienti trattati secondo scheda tecnica per 24 settimane. Infine, è in corso di pubblicazione la nostra esperienza su pazienti trattati con adalimumab continuativamente per 4 anni. In questo caso, il farmaco ha dimostrato di essere sicuro e ben tollerato e addirittura più efficace rispetto ai dati disponibili a 1 anno, con rate di risposta superiori al 75% e stabili nel tempo. Inoltre, presso la Clinica da me diretta, sono attualmente in corso circa 10 trials clinici per valutare nuovi agenti con meccanismi d azione differenti dai precedenti che, in un prossimo futuro, quando saranno introdotti nella pratica clinica, miglioreranno il già efficace armamentario terapeutico del Dermatologo nel trattamento di questa difficile patologia, sia nella sua forma cutanea che nella forma artropatica. È necessario sottolineare che questi risultati sono assolutamente rivoluzionari, non solo in quanto dimostrano la notevole efficacia e sicurezza di questi nuovi agenti, ma anche perché il principale limite dei farmaci sistemici tradizionali è proprio l impossibilità del loro impiego nel lungo termine a causa della loro tossicità d organo, in particolare a carico del fegato (per quel che riguarda metotrexate e retinoidi) e del rene (ciclosporina). Il trattamento della psoriasi, quindi, in epoca pre-biologica era quindi un trattamento pulsato in cui il paziente veniva trattato solo nei periodi di particolare gravità e doveva imparare a convivere con le lesioni fino a che non fosse possibile effettuare un nuovo ciclo terapeutico. In conclusione, è quindi possibile affermare che l importanza dei farmaci biologici nel trattamento della psoriasi risiede, non solo nella maggiore tollerabilità rispetto ai farmaci tradizionali, ma anche in una efficacia e sicurezza non osservabili con altri trattamenti e che permettono di postulare un trattamento a lunghissimo termine (lifelonging?) simile a quello che da tempo si impiega in altre patologie a patogenesi simile a quella della psoriasi, come il diabete. D altronde, il primo farmaco biologico ad essere introdotto nella pratica medica è stata proprio l insulina. Letture consigliate Monteleone G, Pallone F, MacDonald TT, Chimenti S, Costanzo A. Psoriasis: from pathogenesis to novel therapeutic approaches. Clin Sci (Lond) Sep 14; 120(1):1-11. Papoutsaki M, Talamonti M, Giunta A, Costanzo A, Ruzzetti M, Teoli M, Chimenti S. The impact of methodological approaches for presenting longterm clinical data on estimates of efficacy in psoriasis illustrated by three-year treatment data on infliximab. Der-matology. 2010;221 Suppl 1:43-7. Epub 2010 Aug 9.

20 102 Esposito M, Giunta A, Mazzotta A, Babino G, Talamonti M, Chimenti MS, Chimenti S. Continuous treatment of plaque-type psoriasis with etanercept: an observational long-term experience. Int J Immunopathol Pharmacol 2010 Apr-Jun; 23(2): Vena GA, Altomare G, Ayala F, Berardesca E, Calzavara-Pinton P, Chimenti S, Giannetti A, Girolomoni G, Lotti T, Martini P, Mazzaglia G, Peserico A, Puglisi Guerra A, Sini G, Cassano N, Cricelli C. Incidence of psoriasis and association with comorbidities in Italy: A 5-year observational study from a national primary care database. Eur J Dermatol 2010 Sep 1; 20(5): Epub 2010 Jul 7. Lotti T, Chimenti S, Katsambas A, Ortonne JP, Dubertret L, Licu D, Simon J. Efficacy and Safety of Efalizumab in Patients with Moderate-to-Severe Plaque Psoriasis Resistant to Previous Anti- Psoriatic Treatment: Results of a Multicentre, Open-label, Phase IIIb/IV Trial. Arch Drug Inf 2010 Mar; 3(1):9-18. Colombo D, Caputo A, Finzi A, Andreassi L, Chimenti S, Vena GA, Giannetti A. Evolution of and risk factors for psychological distress in patients with psoriasis: the PSYCHAE study. Int J Immunopathol Pharmacol 2010 Jan-Mar; 23(1): Thaçi D, Ortonne JP, Chimenti S, Ghislain PD, Arenberger P, Kragballe K, Saurat JH, Khemis A, Sprøgel P, Esslinger HU, Unnebrink K, Kupper H. A phase IIIb, multicentre, randomized, double-blind, vehicle-controlled study of the efficacy and safety of adalimumab with and without calcipotriol/betamethasone topical treatment in patients with moderate to severe psoriasis: the BELIEVE study. Br J Dermatol Aug; 163(2): Epub 2010 Apr 2. Chimenti MS, Papoutsaki M, Teoli M, Zangrilli A, Perricone R, Chimenti S. Radiologically significant joint improvement in a patient affected by psoriatic arthritis treated with adalimumab. Clin Exp Rheumatol Nov-Dec; 27(6):1056.