Dialoghi in Farmacologia Medica Farmaci antidepressivi

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1 Dialoghi in Farmacologia Medica Farmaci antidepressivi 10 febbraio 2009 Sala Convegni- Istituto Clinico Città di Brescia TAVOLA ROTONDA Uso, abuso o mancato uso dei farmaci antidepressivi? The neverending story Sandra Sigala Scuola di Specializzazione in Farmacologia Medica, Facolta di Medicina e Chirurgia, Universita degli Studi di Brescia Farmacologia Medica, Istituto Clinico Citta di Brescia Centro di Studio e Ricerca D.I.F.F.

2 I FARMACI ANTIDEPRESSIVI Il primo farmaco antidepressivo fu l iproniazide, un farmaco utilizzato per il trattamento della TBC: Zeller (1951) osservò infatti che l iproniazide (ed il suo derivato isoniazide) migliorava il tono dell umore nei pazienti con TBC in trattamento. L isoniazide è infatti un inibitore delle MAO Verso la fine degli anni 50 fu introdotta la tranilcipromina, un derivato dell amfetamina, che era stata sintetizzata per aver un effetto amfetaminosimile, ma con minor problemi rispetto alla molecola di origine. Ben presto fu osservata la proprietà antidepressiva della tranilcipromina, dovuta all inibizione delle MAO.

3 Nello stesso periodo, Hafliger e Schindler sintetizzarono più di 40 composti alla ricerca di antiistaminici, sedativi, analgesici e antiparkinson. Uno di questi era l imipramina (derivato dalle fenotiazine), passata in trial clinico per le sue proprietà sedative e ipnotiche Nel corso del trial Kuhn osservò che l imipramina era relativamente inefficace nei pazienti psicotici, ma aveva un notevole effetto terapeutico nei pazienti depressi, definendo il farmaco timolettico. Da questi studi sono poi derivati i farmaci appartenenti alla classe degli antidepressivi triciclici La comprensione del meccanismo d azione dei triciclici ha portato Carlsson a sviluppare farmaci derivati da molecole con proprietà di antagonisti dell istamina, con un meccanismo d azione più selettivo su 5HT e NA. Nascono gli SSRI: zimelidina (ritirata per la tossicità), fluoxetina, fluvoxamina, seguiti poi da citalopram e sertralina. serotonina SSRIs recettore postsinaptico

4 Lo sviluppo di SSRI fu rapidamente affiancato da farmaci selettivi per la NA (NRI) reboxetina e da SNRI duloxetina, venlafaxina Fine anni 90: SSRI di II generazione: L isomero attivo del citalopram è la forma levogira, che è stata quindi messa in commercio in forma pura e non come racemo: escitalopram L isomero più attivo della fluoxetina è la forma destrogira: R-fluoxetina. Lo sviluppo di questo farmaco è stato abbandonato in fase II per la cardiotossicità (induzione di aritmie).

5 ANTIDEPRESSIVI ATIPICI Mirtazapina Composto tetraciclico strutturalmente non correlato agli altri antidepressivi. Ha proprietà antidepressive ed ansiolitiche. E un antagonista dei recettori α 2 presinaptici: l inibizione del feed back negativo mediato da questi recettori determina un aumento della NA e 5HT a livello sinaptico. E inoltre un antagonista dei recettori 5HT: debole antagonista dei recettori 5HT 1, potente antagonista dei recettori 5HT 2 e 5HT 3. E un antagonista dei recettori H 1. Bupropione Non è strutturalmente correlato agli altri antidepressivi. Il meccanismo d azione non è completamente conosciuto. Inibisce il reuptake di DA (ad alte dosi ) e di NA, non inibisce il reuptake di 5HT. E stato ritirato dal commercio (1985) a causa dell induzione di convulsioni e poi re-immesso qualche anno dopo (1989) Trazodone Sintetizzato in Italia negli anni 70. Strutturalmente non correlato agli altri antidepressivi. Ha proprietà antidepressive, ansiolitiche e ipnoinducenti. Inibisce il reuptake di 5HT, non influenza il reuptake delle altre monoamine. E un antagonista dei recettori 5HT 2, dei recettori α adrenergici e debole antagonista dei recettori H 1. Ha una debole attività di rilassamento della muscolatura striata.

6 FAMACI ANTIDEPRESSIVI MECCANISMO D AZIONE DETERMINANO UN AUMENTO DEI LIVELLI DI MONOAMINE NELLO SPAZIO INTERSINAPTICO DETERMINANO UN AUMENTO DELLA SINTESI DI FATTORI DI CRESCITA QUALI VEGF E BDNF IL RISULTATO E IL RIPRISTINO DELLA PLASTICITA NEURONALE, soprattutto a livello ippocampale, CON STIMOLAZIONE DEL TROFISMO NEURONALE NEUROGENESI Warner-Schmidt and Duman, 2006

7 Modificata da Nestler et al., Neuron 2002

8 CENNI DI FARMACOCINETICA Goodman and Gilman s The pharmacological basis of therapeutics, 2006

9 IL METABOLISMO CYP3A4: è l isoforma maggiormente implicato nel metabolismo (per una quota pari al 40-45%) CYP2D6, CYP2C9 e CYP2C19: insieme si occupano del 40% del metabolismo farmacologico CYP1A2: metabolizza il 5% dei farmaci Il CYP2D6 è in grado di metabolizzare potenzialmente tutti i farmaci antidepressivi Fluoxetina e paroxetina sono potenti inibitori di CYP2D6 e di altri isoenzimi CYP (soprattutto fuoxetina) CYP2D6 La fluvoxamina è un potente inibitore di CYP1A2 e CYP2C19 CYP2C19 Sertralina, citalopram, venlafaxina, mirtazapina e reboxetina presentano una capacità non significativa di inibizione dei diversi isoenzimi CYP

10 CYP-mediated quantitative influences on pharmacokinetics of antidepressant drugs (%dose adjustments) CYP2D6 Mol Psychiatry 9, , 2004 CYP2C19

11 HYPERICUM PERFORATUM L attività terapeutica di preparati a base di iperico nelle depressioni lievi o moderate appare sufficientemente dimostrata da numerose indagini cliniche, mentre è stata esclusa la sua efficacia nelle forme depressive gravi JAMA, 285, 15, JAMA, 287, 14, 2002 Costituenti dell Hypericum Derivati naftodiantronici: ipericina, pseudoipericina e loro protoforme Derivati del floroglucinolo : iperforina, adiperforina Flavonoidi: iperoside, rutina, quercitrina, quercitina, isoquercitina Biflavoni: biapigenina, amentoflavone Xantoni Acidi fenolici: acido caffeico, clorogenico, ferulico Tannini Aminoacidi Vitamine A, C Terpeni Il ruolo ed il meccanismo d azione di questi composti non è ancora ben conosciuto. L opinione comune è che l effetto antidepressivo dell iperico sia dovuto a diversi costituenti bioattivi. Inoltre, la farmacocinetica dell iperforina e degli altri costituenti non è ancora ben nota, così la capacità di attraversare la barriera ematoencefalica e la concentrazione raggiunta a livello cerebrale.

12 Phototoxicity in human retinal pigment epithelial cells promoted by hypericin, a component of St. John's wort. In vivo studies have determined that hypericin is phototoxic to skin and our previous in vitro studies with lens tissues have determined that it is potentially phototoxic to the human lens. Ingested SJW is potentially phototoxic to the retina and could contribute to retinal or early macular degeneration. Photochem Photobiol. 83:706, 2007 Induction of intestinal P-glycoprotein by St John's wort reduces the oral bioavailability of talinolol. St John's wort (SJW) is known to induce cytochrome P450 (CYP) 3A4, CYP2C9 and P- glycoprotein through pregnane X-receptor activation. Our study evaluated the effects of long-term SJW administration on oral and intravenous pharmacokinetics of the nonmetabolized in vivo probe of P- glycoprotein, talinolol, in relation to intestinal P-glycoprotein expression. Clin Pharmacol Ther. 81:669, 2007 Safety and efficacy of St. John's wort (hypericum) during pregnancy and lactation. This is one article in a series that systematically reviews the evidence for commonly used herbs during pregnancy and lactation CONCLUSIONS: Caution is warranted with the use of St John's wort during pregnancy until further high quality human research is conducted to determine its safety. St John's wort use during lactation appears to be of minimal risk, but may cause side effects. Caution is warranted when using medications along with St John's wort. Can J Clin Pharmacol.13:e268, 2006

13 I RISULTATI DEGLI STUDI CLINICI SUGLI ANTIDEPRESSIVI SONO STATI GONFIATI PER FAVORIRNE LA VENDITA I FARMACI ANTIDEPRESSIVI NON SONO EFFICACI I NUOVI ANTIDEPRESSIVI NON HANNO EFFETTI COLLATERALI ANTIDEPRESSIVO? NO, GRAZIE. MEGLIO QUATTRO CHIACCHIERE CON GLI AMICI GLI ANTIDEPRESSIVI AUMENTANO IL RISCHIO DI SUICIDIO I NUOVI ANTIDEPRESSIVI SONO SICURI ED EFFICACI

14 July 2005: FDA Alert Suicidal Thoughts or Actions in Children and Adults All patients being treated with any type of antidepressants should be observed closely for clinical worsening and suicidality especially during the first few months of therapy and when the dose is modified. Pediatrics - FDA has concluded that suicidal thinking or behavior may increase in pediatric patients treated with any type of antidepressant, especially early in treatment. Adults - An increased risk for suicidal behavior in adults who are being treated with antidepressant medications. Even before these reports became available, FDA began a complete review of all available data. FDA is highlighting that adults being treated with any type of antidepressant medication, particularly those being treated for depression, should be watched closely for increased suicidal thinking or behavior. May 2, 2007: FOR IMMEDIATE RELEASE FDA Proposes New Warnings About Suicidal Thinking, Behavior in Young Adults Who Take Antidepressant Medications The FDA today proposed update the existing black box warning on their products' labeling to include warnings about increased risks of. suicidality, in young adults ages 18 to 24 during initial treatment. The proposed labeling changes also include language stating that scientific data did not show this increased risk in adults older than 24, and that adults ages 65 and older taking antidepressants have a decreased risk of suicidality.

15 It is more likely that suicidal behavior leads to treatment than that treatment leads to suicidal behavior D. Brent Am J Psychiatry, July 2007

16 It seems like clinical common sense to carefully evaluate and follow who take antidepressants, just as it is common sense to conclude that competent clinicians should continue to prescribe antidepressants, especially since observational studies show that depressed patients attempt suicide more commonly before initiating antidepressants than after beginning them Am J Psychiatry 164: 7, 2007

17 Sono stati analizzati studi con SSRI, Venlafaxina, Mirtazapina e Nefazodone Depressione maggiore (13 studi, 2910 partecipanti) Efficacia: 61% di risposta al farmaco, 50% di risposta al placebo Comportamento suicidario: 3% nel braccio farmaco, 2% nel braccio placebo Disturbo ossessivo-compulsivo (OCD) (6 studi, 705 partecipanti) Efficacia: 52% di risposta al farmaco, 32% di risposta al placebo Comportamento suicidario: 1% nel braccio farmaco, 0,3% nel braccio placebo Disturbi d ansia non OCD (6 studi, 1136 partecipanti) Efficacia: 69% di risposta al farmaco, 39% di risposta al placebo Comportamento suicidario: 1% nel braccio farmaco, 0.2% nel braccio placebo

18 E stato rilevato un piccolo, ma comunque presente, rischio di aumento di comportamenti suicidari (nessun suicidio è stato portato a termine negli studi esaminati), anche se non viene raggiunta la significatività statistica L analisi statistica condotta ha comunque dimostrato che il profilo rischi totali/benefici dei farmaci antidepressivi è a favore dei benefici nel trattamento i pazienti pediatrici con diagnosi di depressione maggiore OCD e disutrbi d ansia non-ocd L efficacia degli antidepressivi è simile nei diversi gruppi diagnostici, mentre la differenza maggiore era stata osservata nella risposta al placebo, che è più elevata nei pazienti con depressione maggiore (50%) rispetto ai pazienti con OCD o con disturbi d ansia non-ocd (rispettivamente 32 e 39%). La risposta al placebo è maggiore negli studi con diversi centri coinvolti e nei pazienti minori di 12 anni.

19 E una metanalisi di 12 studi, 2862 pazienti (età media: 12.3 anni ) La proporzione dei pazienti che rispondono al placebo, ma non di quelli che rispondono al farmaco, è significativamente e fortemente correlata al numero dei centri coinvolti nei diversi studi. C è infatti una correlazione positiva tra risposta al placebo e: numero dei pazienti randomizzati, numero dei centri coinvolti in ciascun studio, numero medio di partecipanti per ciascun centro L età dei pazienti sembra giocare un ruolo nella risposta al placebo: si osserva una maggior risposta al placebo nei bambini rispetto agli adolescenti. Molti pazienti pediatrici con forme di depressione moderata potrebbero rispondere ad una terapia di supporto.

20 Deve essere chiara la necessità di una valutazione accurata del paziente con una diagnosi di depressione di tale severità da rendere necessario un trattamento farmacologico. L elevata risposta al placebo non deve far sottovalutare al clinico questa importante entità clinica o non passi il messaggio che la depressione maggiore non richieda un vigoroso intervento quando necessario. Tuttavia.

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22 The complex molecular and cellular changes induced by repeated antidepressant administration remain incompletely understood Goodman and Gilman s The pharmacological basis of therapeutics, 2006, XI ed