Ambulatorio di secondo livello, gestione casi complessi multidisciplinari

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1 MALATTIE RARE E NEFROPATIE SECONDARIE DOTT. LUCIO MANENTI UOC NEFROLOGIA PARMA

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3 Ambulatorio di secondo livello, gestione casi complessi multidisciplinari

4 Principali interfacce operative dell Ambulatorio Malattie rare e Nefropatie secondarie Ematologia/Oncologia (Mieloma, Amiloidosi primitiva, Linfomi, Erdheim Chester) Genetica (ahus, Alport, Fabry) Malattie rare Nefropatie secondarie Malattie infettive (Crioglobulinemia HCV-relata, Gn Post-Infettiva, HIV ) Reumatologia (LES, Vasculiti, Sjogren, Artrite reumatoide, Psoriasi, Fibrosi retroperitoneale )

5 Pazienti con diagnosi: 136 Pazienti in accertamento: 182

6 IL LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO (LES)

7 Caso di JC, anni 35 - Novembre 2011: Crisi ipertensiva con comparsa di sopore. In PS a Fidenza: Insufficienza renale acuta, emolisi, ipertensione maligna. - Dopo aver controllato loa PA viene trasferita presso il nostro reparto per gli approfondimenti del caso. Periste ipertensione. - Anamnesticamente negativa per artralgie, lesioni cutanee. Presenza di astenia, febbricola da circa 1 mese. - Ai primi accertamenti: negativi gli autoanticorpi (ANA, ANCA) Lievissima ipocomplementemia (C3 83 mg/dl). -Biopsia renale: Glomerulonefrite membrano proliferativa. Alla IF presenza di depositi glomerulari full house (IgG, A, M, C3). -Eseguiti boli di steroide, ciclofosfamide. Intollerante alla Plasmaferesi. -Dimessa: seguita in Ambulatorio Nefropatie secondarie -Comparsa sotto terapia di vasculite retinica; positivizzazione ANA -Dopo una iniziale ed incompleta risposta recidiva di IRA. Inizia HD. Comparsa di emolisi sistemica, piastrinopenia (Coombs negativo). Somministrato Rituximab senza beneficio. - A 2 anni di follow up, paziente stabile in HD. In attesa di trapianto

8 Intensa positività glomerulare IgG,A,M e C3 Aspetti di Glomerulonefrite Membrano proliferativa

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10 LES: epidemiologia Popolazione italiana: Prevalenza: circa 50 per (non è una malattia rara secondo ICD9!!!) Incidenza: circa 2 per Rapporto Maschi/Femmine 1/9 90% dei LES ha interessamento renale Dal 25 al 50% dei LES hanno glomerulonefrite lupica clinicamente manifesta 75% esame urine patologico 80% proteinuria 40% ematuria 30% creatininemia elevata

11 PATOGENESI DELLA NEFROPATIA LUPICA - Deposizione a livello glomerulare di IC circolanti formati prevalentemente da ndna - Ab anti-ndna -Possibilità di IC formati in situ costituiti da Ag depositati e/o strutturali renali Esami da fare periodicamente in paziente con (sospetto) LES: Emocromo, Azotemia, Creatininemia, AST, ALT, ggt, Fosf Alc, LDH VES, PCR T3 T4 TSH C3, C4, IgG A M ANA, Anti-DNA (ANA reflex), Ab anti fosfolipidi ANCA C1q-CIC Es. urine, Proteinuria 24h

12 NEFRITE LUPICA : MANIFESTAZIONI CLINICHE SINDROME URINARIA ISOLATA (proteinuria <3.5g/24h + microematuria) RENALI SINDROME NEFROSICA (proteinuria >3.5g/24h, ipoprotidemia, dislipidemia, edemi declivi) SINDROME NEFRITICA ACUTA (macroematuria, oliguria, ipertensione arteriosa, insufficienza renale acuta)

13 NEFRITE LUPICA CLASSIFICAZIONE ISTOLOGICA (WHO 1982) (SECONDO LE MODIFICAZIONI DEL 2004) CLASSE I CLASSE II CLASSE III 10-20% CLASSE IV A o B 35-65% GLOMERULONEFRITE MESANGIALE MINIMA M.O.: Quadro istologico normale IMF. : Depositi di Ig GLOMERULONEFRITE PROLIFERATIVA MESANGIALE M.O.: ipercellularità mesangiale o espansione della matrice mesangiale GLOMERULONEFRITE FOCALE M.O.: coinvolgimento glomerulare inferiore al 50% in microscopia ottica. I glomeruli coinvolti possono mostrare in microscopia ottica o proliferazioni attive o inattive, segmentali o globali, endocapillari o extracapillari, oltre al coinvolgimento mesangiale. Tali reperti sono spesso associati a depositi subendoteliali. GLOMERULONEFRITE DIFFUSA (segmentaria o globale) M.O.: coinvolgimento glomerulare superiore al 50% in microscopia ottica. I glomeruli mostrano proliferazioni endocapillari o extracapillari; si può associare coinvolgimento mesangiale. Il lupus diffuso è associato a depositi subendoteliali, almeno in fase attiva. La presenza di depositi che creano anse a fil di ferro, con scarsa o assente proliferazione glomerulare, è considerata classe IV. CLASSE V 10-20% CLASSE VI 4% GLOMERULONEFRITE MEMBRANOSA M.O.: presenza di depositi immuni subepiteliali (coinvolgimento glomerulare globale o segmentale) o delle sequele di questi, osservabili in microscopia ottica, immunofluorescenza e microscopia elettronica. In microscopia ottica si osserva inoltre ispessimento delle membrane basali, oltre ad un possibile interessamento mesangiale. GLOMERULONEFRITE SCLEROSANTE M.O.: è caratterizzata da una sclerosi globale coinvolgente oltre il 90 % dei glomeruli, che rappresenta l esito di un insulto infiammatorio così come lo stadio finale della nefrite cronica di classe III, IV e V. Non si dovrebbero riscontrare proliferazioni attive.

14 NEFRITE LUPICA. UN QUADRO ISTOPATOLOGICO MULTIFORME... 1) Il quadro isto-patologico glomerulare dipende dalla sede dei depositi (costituiti da IC): mesangiale, subendoteliale, subepiteliale, dalla reattività anticorpale dei depositi, e dal grado di attivazione dei mediatori di flogosi 2) La sede dei depositi è correlata alle caratteristiche fisico chimiche degli IC. 3) Ogni forma istologica corrisponde ad una reazione alla deposizione di IC di tipo flogistico ed aspecifico,

15 TAKE HOME MESSAGE 4) I rilievi clinici sottostimano la reale frequenza e gravità della nefropatia lupica. Esiste persino la possibilità di una Silent lupus nephritis : (comunque a prognosi favorevole); questa forma può essere rappresentata da tutte le classi lupiche proliferative ma non dalla nefropatia membranosa. 5) Vi è la possibilità di evoluzione di una forma istologica in un altra. Vi è la necessità di biopsie iterative. 6) I rilievi clinico-laboratoristici insieme con lo score istologico (attività/cronicità) guideranno la terapia, che deve essere comunque aggressiva pena l evoluzione più o meno lenta verso la nefropatia terminale.

16 NEFROPATIA LUPICA Più rapidamente si ottiene la remissione migliore è la prognosi La remissione è indispensabile per avere una buona prognosi

17 Bisogna fare il possibile per indurre la remissione completa La remissione completa comporta una comparsa di recidive e di ESRD significativamente minore della remissione parziale Meno recidive meno terapia meno tossicità da terapia meno progressione di malattia Ciò che rimane nelle malattie, dopo la crisi, è causa di recidiva. Ippocrate

18 TERAPIA D INDUZIONE Ciclofosfamide a basse dosi o a alte dosi per breve periodo o per lungo periodo

19 TERAPIA DI MANTENIMENTO Cortisone e Ciclofosfamide

20 20) Steinberg AD Kidney Int!986;30:769 National Institutes of Health (NIH study) CYC IV mg/kg/mese x 3 poi ogni 3mesi 0,5-1gr/m2/mese x 6 mesi poi ogni 3 mesi CYC OS mg/die x 4-5 anni AZA OS mg/die PD OS 1mg/kg/die x 2-3 mesi poi a scalatr

21 20) Steinberg AD Kidney Int!986;30:769 National Institutes of Health (NIH study) Dati a lungo termine, tratti da studi National Institutes of Health, suggeriscono che la probabilità di evitare lo sviluppo di insufficienza renale a aa in pazienti ad alto rischio era: 90% nei pazienti trattati con ciclofosfamide 60% in quelli trattati con azatioprina 20% in quelli trattati con solo prednisone.

22 ALTERNATIVE ALLA CICLOFOSFAMIDE. Sindrome nefritica/nefrosica in giovane donna: -Tentativo con Micofenolato Mofetile Sindrome nefrosica resistente a ciclofosfamide: -Ciclosporina?

23 CASO CLINICO: FL, DONNA, ANNI 72 - Da circa 4 mesi febbricola serotina, astenia. Agli esami eseguiti anemia (Hb 10 g/dl), elevati indici di flogosi (VES 84 mmhg, PCR 31 mg/dl). Dolori diffusi artralgici - Nell ultimo mese comparsa di tosse stizzosa, trattata con antibioticopterapia. Al Rx torace nulla da segnalare - Presenza di polimialgia; il reumatologo suggerisce di iniziare steroide (1mg/kg/die) a scalare per 20 gg, poi sospeso. Beneficio clinico - Ricovero in PS per emottisi. Agli esami del sangue severa anemizzazione (Hb 6g/dl) e presenza di IRA ed oligoanuria - Trasferita in Nefrologia

24 SINDROME PNEUMO-RENALE Esordio drammatico. Fondamentale diagnosi precocissima di alveolite emorragica vasculitica Anche in questo caso non trascurare il quadro renale (forte aiuto nella diagnosi differenziale) 20/9

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26 LE VASCULITI

27 VASCULITI RENALI ANCA ASSOCIATE. CARATTERISTICHE CLINICHE Età: 55 anni M=F Inizio della malattia comunemente l inverno Febbre, anoressia, perdita di peso, mialgia e artralgie successivi ad un quadro similinfluenzale. Microematuria e proteinuria (1-3 g/die) Ipertensione 25-50% Rapido aumento della creatinina in poche settimane Possono essere presenti manifestazioni extrarenali

28 Epidemiologia delle Vasculiti Non essendo chiara la patogenesi non è sempre possibile una classificazione Non essendo ancora chiara la classificazione è difficile una epidemiologia affidabile Esistono epidemiologicamente discrete differenze geografiche fra le principali vasculiti, ma in diversi casi non è chiaro se siano precise le classificazioni Malattia rara!!!

29 GNRP CON ASSENZA DI DEPOSITI IMMUNI Quadro morfologico renale di GNRP simile alle altre forme In immunofluorescenza scarsi depositi di Ig (GNRP pauciimmune ) 80% dei casi ANCA positivi Associazione con vasculite sistemica (PAM, Wegener, Churg-Strauss)

30 ANCA NELLE VASCULITI RENALI E SISTEMICHE Descritti per la prima volta negli anni 80, in pazienti con Granulomatosi di Wegener Messi in evidenza in immunofluorescenza, cimentando siero dei paz. con neutrofili normali Pattern citoplasmatico (C-ANCA): Ag PR3 Pattern perinucleare (P-ANCA): Ag MPO Tecniche in ELISA Raramente, pazienti con GNRP che presentano sia ANCA che Anti-GBM

31 VASCULITE RENALE (POLIANGIITE MICROSCOPICA, GRANULOMATOSA (WEGENER), CHURG-STRAUSS O LIMITATA AL RENE) Si verifica in pazienti con segni sistemici di vasculite o che li svilupperanno successivamente In pazienti senza senza evidenza di segni di vasculite, e solo sintomatologia sistemica (febbre, astenia etc.) 80% dei casi p-anca (panangiite nodosa microscopica) o C-ANCA (Granulomatosi di Wegener). In tutti i casi glomerulonefrite necrosante,con proliferazione extracapillare

32 % MANIFESTAZIONI CLINICHE IN PGA AND MPA

33 INTERESSAMENTO EXTRARENALE IN CORSO DI GNRP ANCA-ASSOCIATA 50% con interessamento respiratorio: interessamento vie aeree superiori o inferiori può essere contemporaneo o separato 30% gastrointestinale: infarti, pancreatite, gastrite, aumento ALP,GGT. Porpora palpabile: vasculite leucocitoclastica. Neuropatia periferica (mononeurite) SNC: convulsioni 10% artrite Episclerite ed uveite

34 ANDAMENTO CLINICO E PROGNOSI Sopravvivenza del rene e dell individuo inferiore a 6 mesi se non trattate. Induzione: uso di ciclofosfamide+steroidi o rituximab+steroidi : sopravvivenza del 70% a 5 aa. Nei casi più aggressivi si associa Plasmaferesi Mantenimento: Azatioprina, Metotrexate (se non IRC avanzata) Recidive nel 25% dei casi

35 FATTORI PREDITTIVI DI MORTE IN CORSO DI GNRP ASSOCIATA A POLIANGIITE MICROSCOPICA Emorragie polmonari C-ANCA vs P-ANCA Trattamento con soli steroidi

36 FATTORI PREDITTIVI DELLA PERDITA DELLA FUNZIONE RENALE Valori di creatinina al momento della biopsia renale Età > 75 aa Arteriosclerosi < C3 sierico???

37 MALATTIE RARE E LA NEFROLOGIA DI PARMA Fibrosi retroperitoneale Vaglio A et al, Lancet 2006

38 SINDROME EMOLITICO UREMICA/PORPORA TROMBOTICA TROMBOCITOPENICA

39 MALATTIE RARE E LA NEFROLOGIA DI PARMA CLASSIFICAZIONE EZIOLOGICA SEU/PTT Modificato da Besbas KI 2006

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