Lupus Eritematoso Sistemico

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1 Lupus Eritematoso Sistemico Il lupus eritematoso sistemico (LES) è una malattia ad eziologia sconosciuta caratterizzata da una grave compromissione del sistema immunitario ed un interessamento diffuso del connettivo. Nel LES si possono osservare lesioni a carico di tutti gli organi ed apparati, da sole od in associazione, con andamento evolutivo caratterizzato da remissioni e riacutizzazioni.

2 Rash Malare

3 Lupus Eritematoso Discoide Il lupus eritematoso discoide (LED) è caratterizzato prevalentemente da lesioni cutanee quali l eritema, l ipercheratosi e l atrofia cutanea. Sintomatologicamente si presenta con papule e placche al cuoio capelluto, ai padiglioni auricolari e alla fronte.

4 Lupus Discoide

5 Lupus Discoide

6 Lupus Discoide: impegno del cuoio capelluto con alopecia cicatriziale

7 Lupus Eritematoso Sistemico Prototipo delle malattie da immunocomplessi. Caratterizzato dalla produzione di autoanticorpi rivolti verso diverse specificità antigeniche.

8 Dati Storici Il termine lupus viene usato per descrivere lesioni cutanee Kaposi descrive la natura sistemica del lupus eritematoso Hargraves descrive il fenomeno LE

9 Epidemiologia M/F Picco Prevalenza Caucasici Asiatici Afro-Caraibici Incidenza 1/9 Età fertile 15-67/100,000 abitanti 20.3/100, /100, /100, /100,000/anno

10 Fattori predisponenti e/o patogenetici del LES Predisposizione genetica -studi nel topo NZB -gemelli monozigoti -studi familiari -associazione con deficit complementari Stimoli ambientali -luce UV nm -farmaci -virus o altri agenti infettivi Fattori ormonali -predominanza femminile nei roditori e nell uomo -modificazioni del decorso del LES nel topo NZB per effetto della somministrazione di ormoni sessuali, ovariectomia o castrazione Alterazioni immunologiche ATTIVAZIONE POLICLONALE DEI LINFOCITI B -ridotta attività dei linfociti T suppressor -aumentata attività dei linfociti T helper -formazione di immunocomplessi -riduzione dei fenomeno apoptotici FAS dipendenti -alterazione produzione di citochine

11 Possibile iter patogenetico nel LES Fattori genetici Farmaci Raggi UV Ormoni Agenti infettivi Alterazioni intratimiche Perdita di tolleranza Attivazione policonale linfociti B Espansione linfociti T autoreattivi Citochine Linfociti T autoreattivi Produzione di autoanticorpi Attivazione del C Formazione di IC Azione citolesiva Infiltrazione granulocitaria Lesioni vascolari Danno Tissutale Lisi cellulare

12 Autoanticorpi nel LES Anti-costituenti nucleari anticardiolipina anticorpi anti-nucleo (ANA) anti-ds-dna anti-istoni (H1, H2A, H2B, H3, H4) anti-sm anti-rnp anti-ro/ssa anti-la/ssb anti-ribosomi Anti-costituenti citoplasmatici Microsomi Mitocondri Citoscheletro

13 Autoanticorpi nel LES Anti-cellule ematiche Emazie Linfociti Monociti Neutrofili Piastrine Anti-proteine plasmatiche Gamma-globuline Fattori della coagulazione IFN-α Anti-organo Anti-neurone Anti-tiroide

14 Struttura e Funzione degli autoanticorpi nel LES Antigeni Intracellulari DNA Istoni Ro (SSa) La (SSb) Sm RNP U1 RNA P Ka/Ki Struttura Doppia elica H1, H2a, H2b, H3, H4 Proteine 52 e 60 kda Fosfoproteine 48 kda Proteine B, B1, D, E Proteine 68 kda RNA nucleare Proteine ribosomiale P0, P1, P2 Proteine 70 e 80 kda Funzione Template per trascrizione e replicazione Componenti della cromatina Sconosciuta Fattore terminale di trascrizione Componente splicesome Componente splicesome Componente splicesome Componente splicesome Sconosciuta

15 Istologia nel LES L alterazione fondamentale nel LES è rappresentata da una vasculite a carico dei piccoli vasi. Inizialmente si evidenzierà un infiltrato di neutrofili seguito da edema periarteriolare e successivamente da cellule mononucleate e necrosi fibrinoide.

16 Criteri dell American College of Rheumathology del 1999 per la Classificazione del LES RASH malare: eritema fisso, piano o rilevato sulle eminenze zigomatiche con tendenza a risparmiare le pieghe naso-labiali Rash discoide: chiazze eritematose rilevate con squame ipercheratosiche aderenti e ostruzione dei follicoli; nelle vecchie lesioni può sopravvenire una cicatrice atrofica Fotosensibilità: rash cutaneo con abnorme reazione alla luce solare (anamnestico o obiettivo) Ulcere: ulcere orali o naso-faringee, di regola non dolorose (osservate dal medico) Artrite: artrite non erosiva di due o più articolazioni periferiche con tumefazione, dolorabilità o versamento

17 Criteri dell American College of Rheumathology del 1999 per la Classificazione del LES Sierositi: pleurite (dolore plerurico, sfregamenti versamento pleurico) o pericardite (sfregamenti, modificazioni ECG-grafiche o segni di versamento), peritonite Alterazioni renali: proteinuria (>0.5 g/24 ore o superiore a 3+) o cilindruria (cilindri ematici, emoglobinici, granulosi o misti) Alterazioni neurologiche: epilessia o psicosi Alterazioni ematologiche: anemia, leucopenia, linfopenia, piastrinopenia Alterazioni immunologiche: presenza di anticorpi anti-ds-dna nativo o anti- Sm o presenza di anticorpi antifosfolipidi (IgG o IgM anticardiolipina o anticoagulante lupico, VDRL falsamente positiva) Anticorpi anti-nucleo: presenza di ANA non dovuta a uso di farmaci capaci di indurre una sindrome simil-les

18 Criteri classificativi

19 Alterazioni Laboratoristiche Ematologiche citopenia inclusa anemia, leucopenia, linfopenia e trombocitopenia VDRL falsamente positiva VES aumentata PTT prolungato PCR aumentata Complemento ridotto (totale e frazioni C3 e C4) IgG aumentate Auto-anticorpi anticardiolipina anticorpi anti-nucleo (ANA) anti-ds-dna, anti-sm, anti-istoni, anti-ro, anti-la Esame delle urine proteinuria

20 Anti Nuclear Antibodies (ANA) Anti-DNA utile follow-up clinico Anti-deossiribonucleoproteine Fenomeno LE LES da farmaci Anti-Sm Specifici del LES Anti-ribonucleoproteine nucleari Varie collagenopatie Anti-cardiolipina Responsabili falsa positività del VDRL

21 Lupus - like Syndrome Farmaci che possono determinare una sindrome simil LES Farmaci accertati -Procainamide -Idralazina Farmaci ipotizzati -Clorpromazina -Isoniazide -Anticonvulsivanti (idantoinici, trimetadione) -Metildopa

22 Quadro Clinico Estremamente polimorfo Le manifestazioni più frequenti sono l artrite, il rash malare, le sierositi e la glomerulonefriti Il coinvolgimento renale e del SNC sono indice di mortalità e morbidità aumentate Tra le alterazioni ematologiche sono di particolare rilievo la leucopenia, l anemia, la piastrinopenia, l ipergammaglobulinemia, l ipocomplementemia, la positività degli ANA

23 Manifestazioni Generali Astenia: presente in oltre l 80% dei casi Calo ponderale Febbre, non infettiva

24 Manifestazioni Muscolo Articolari in corso di LES % dei casi Artralgie Artrite Mialagie Astenia muscolare Artrite deformante Polimiosite Noduli sottocutanei Necrosi asettica ossea

25 Manifestazioni Muscolo-Scheletriche Artrite: tumefazione modesta a carico dei tessuti molli, non erosiva. Possono svilupparsi deformità (artrite di Jacoud) Miosite: può essere secondaria alla flogosi articolare, alla terapia steroidea o dovuta ad una infiammazione delle fibre muscolari Fibromialgia: sindrome dolorosa da stress secondaria a molte malattie reumatiche

26 Manifestazioni Cliniche del LES Artrite infiammazione delle articolazioni periferiche con tumefazione, e alterazioni pigmentarie cutanee

27 Manifestazioni Cutanee in corso di LES Fotosensibilità Rash Alopecia Vasculite Fenomeno di Raynaud Lesioni discoidi Ulcere cutanee o mucose Edema angioneurotico Telangectasie ungueali % dei casi

28 Manifestazioni Cutanee Lesioni specifiche Lesioni acute: rash malare, eritema generalizzato, lesioni bollose Lesioni subacute: anulari policicliche, psoriasiformi Lesioni croniche: lupus discoide, lupus profundus Lesioni non-specifiche Vascolari: vasculite, teleangectasie, livaedo reticularis, ulcere croniche, gangrena periferica, noduli reumatoidi, Lesioni orali, mucose Alopecia non cicatriziale, frontale o diffusa Panniculite Lesioni orticarioidi Sclerodattilia Anomalie pigmentarie Calcinosi cutanea

29 Lupus Cutaneo Acuto Generalizzato

30 Lupus Subacuto variante anulare

31 Lupus Subacuto variante anulare

32 Livedo Reticularis

33 Vasculite Cutanea

34 Manifestazioni Ematologiche in corso di LES Anemia (Hb <11g/100 ml) Leucopenia (<4.500/mm 3 ) Piastrinopenia (< /mm 3 ) Linfoadenopatia Splenomegalia Anticorpi anti-fattori della coagulazione % dei casi

35 Manifestazioni Ematologiche Anemia: anemia da malattia cronica (normocitica e normocromica), anemia emolitica a patogenesi autoimmune Leucopenia: per lo più dovuta ad anticorpi antileucociti Linfopenia: attribuibili ad anticorpi linfocitotossici Piastrinopenia: attribuita ad anticorpi antipiastrine, ma anche elemento caratteristico della sindrome da anticorpi anti-fosfolipidi

36 Manifestazioni Cardiache in corso di LES Pericardite Endocardite verrucosa di Libman-Sachs Miocardite Turbe della conduzione % dei casi

37 Manifestazioni Cardiache Miocardite: da vasculite dei piccoli rami coronarici (?) Endocardite verrucosa atipica (Libman Sacks): endocardite verrucosa non batterica che raramente produce delle alterazioni emodinamicamente significative Coronaropatie: i pazienti con LES presentano una aterosclerosi accelerata in parte correlabile alla terapia farmacologica e in parte alla patologia stessa (ruolo di anticorpi anti-fosfolipidi e anti-endotelio)

38 Miocardite Manifestazione rara e spesso asintomatica, con una prevalenza variabile dall 8 al 25% Deve essere sospettata in caso di tachicardia a riposo, anomalie ECG, cardiomegalia L ecocardiogramma può rivelare la presenza di anomali sistoliche e diastoliche del ventricolo sinistro La miocardite acuta si può associare ad altre manifestazioni di attività, in particolare alla pericardite

39 Endocardite di Libman-Sacks Definizione: Patogenesi: Prognosi: Terapia: Presenza di vegetazioni verrucose aderente all endocardio Deposizione di immunoglobuline e complemento, con proliferazione e degenerazione cellulare e deposizione di fibrina Correlazione con ACLA? Tipicamente è asintomatica Le vegetazioni possono frammentarsi a provocare embolizzazioni Generalmente buona, non valvulopatia Nessuna

40 Sierositi Possono presentarsi come pleurite, pericardite, peritonite La pleurite in corso di lupus è bilaterale nel 50% dei casi I versamenti sono generalmente modesti La ascite si associa alla peritonite nell 11% dei casi circa; talvolta può divenire cronica

41 Pericardite, Versamento Pericardico E la manifestazione cardiaca più frequente nel LES e raggiunge una prevalenza del 48% Il versamento pericardico è di solito modesto e una pericardite può precedere i segni clinici del LES nella storia del paziente Normalmente la pericardite è asintomatica ed ha un decorso benigno La complicanza più grave è una pericardite purulenta che potrebbe svilupparsi nel paziente immunosoppresso Versamenti cospicui con tamponamento cardiaco e la pericardite restrittiva sono rari nel LES

42 Manifestazioni Polmonari Dolore toracico pleuritico Polmonite lupica acuta Polmonite interstiziale cronica Sindrome Shrinking Lung Ipertensione polmonare Emorragia polmonare

43 Dolore Toracico Pleuritico Dolore muscoloscheletrico Pleuritico Spesso muscolare, o a carico delle articolazioni costo-condrali (sindrome di Tietze) Risponde al calore locale, analgesici topici, anti-infiammatori non steroidei Difficile da diagnosticare Possono essere presenti sfregamenti o versamento pleurico Il versamento di solito è modesto, bilaterale nel 50%

44 Polmonite Lupica Acuta Rara, incidenza 1-12% Caratterizzata da febbre, tosse, emottisi, dispnea, pleurite, nel 50% dei casi si associa a versamento pleurico Infiltrati polmonari generalmente basilari Non è possibile isolare dei patogeni La prognosi generalmente è scadente, in particolare se si sviluppa nel post-partum. Mortalità a breve termine del 50% Residuano anomalie della funzionalità respiratoria con difetti di tipo restrittivo Terapia corticosteroidea ad alto dosaggio e antibiotica in base agli esami colturali

45 Polmonite Lupica Acuta Caratterizzata dalla presenza da infiltrati polmonari diffusi, mono- o bilaterali che interessano prevalentemente le basi polmonari Talvolta infiltrati polmonari basilari possono essere secondari ad emorragie alveolari

46 Polmonite Cronica Si osserva fino al 9% dei pazienti Spesso preceduta da polmonite cronica Più spesso in pazienti con malattia di lunga durata Più spesso in associazione ad anticorpi anti-ro Tosse cronica non produttiva, dispnea e dolore toracico pleuritico Pattern restrittivo alle prove di funzionalità respiratoria con ridotti volumi polmonari Riduzione di Dlco e po2

47 Polmonite Cronica (TAC HRCT) Presenza di infiltrati alle basi con tipico aspetto a nido d ape

48 Shrinking Lung Sindrome restrittiva in assenza di alterazioni parenchimali, dovuto al sollevamento degli emidiaframmi (miopatia?) Alla radiografia del torace possono essere presenti aree di atelectasia basilare

49 Impegno Renale nel LES L'incidenza dell'impegno renale è stimata tra il 30 e l 80% nelle diverse casistiche Fino al 25% dei pazienti con impegno renale sviluppa insufficienza renale cronica E caratterizzato dalla presenza di una infiammazione dei glomeruli (glomerulonefrite) Importante fattore prognostico La classificazione della OMS distingue 6 diversi pattern di impegno renale nel LES

50 Classificazione WHO Quadro clinico associato Classe I: glomeruli normali Classe II: gn mesangiale Classe III: gn proliferativa focale Classe IV: proliferativa diffusa Classe V: gn membranosa Classe VI: sclerosi glomerulare Assenza di alterazioni Lieve proteinuria, modeste alterazioni del sedimento urinario Proteinuria raramente nefrosica, alterazioni del sedimento urinario Rara la alterazione della funzione renale Proteinuria spesso nefrosica, ematuria, ipertensione, insufficienza renale Sindrome nefrosica. Talvolta insufficienza renale a lenta evoluzione Insufficienza renale terminale

51 Glomerulonefrite Proliferativa Diffusa La evoluzione clinica della glomerulonefrite proliferativa diffusa presenta una grande variabilità tra pazienti, nonostante apparenti somiglianze relativamente a variabili epidemiologiche, cliniche, sierologiche ed istologiche

52 Glomerulonefrite proliferativa mesangiale Nell immagine si notano aree segmentali di aumentata matrice mesangiale e celllarità (Frecce)

53 Manifestazioni Neuropsichiatriche Manifestazioni neurologiche 1. Cefalea non trattabile, responsiva agli steroidi 2. Convulsioni 3. Accidenti cerebrovascolari, ictus 4. Mielite trasversa 5. Multinevriti Manifestazioni psichiatriche 1. Psicosi 2. Organic brain syndrome: sindrome caratterizzata da delirio, instabilità emotiva, riduzione della memoria 3. Disturbi neurocognitivi

54 SNC Interessamento del sistema nervoso in corso di LES % dei casi -crisi epilettiche ~60 -corea, atetosi -ictus cerebrale -compromissione cerebellare -mielite trasversa SNP -mononevriti ~ polinevriti Disturbi psicotici -psicosi (depressione, paranoia, mania) ~ 60 -turbe della personalità

55 Manifestazioni Gastrointestinali Vasculite mesenterica Malattie infiammatorie dell intestino Morbo celiaco

56 Fattori Prognostici Negativi Epidemiologici Clinici Istologici Sesso maschile Giovane età Afro-americani Incremento creatininemia Ipertensione Persistenza di proteinuria (Ritardo nella terapia) Riacutizzazioni renali Lesioni proliferative diffuse Elevata attività (indice di attività >11) Elevata cronicità (indice di cronicità >3)

57 Grado di severità nel LES Lieve Moderato Severo Convulsioni + Danni organici al SNC + Altri disturbi cerebrali + Neuropatie periferiche + Vasculiti + Nefropatie + Dolore addominale + Anemia + Piastinopenia + Ipocomplementemia + Pericardite + Pleurite + Febbre + Perdita di peso + Elevato titolo anti-dna + Artrite + Rash cutanei +

58 Scopi della terapia del LES 1 Strategia a breve termine: Ottenere un controllo rapido e persistente della attività di malattia 2 Strategia a lungo termine: Prevenire le riacutizzazioni 3 Ridurre al minimo l'incidenza di effetti collaterali 4 Controllare i fattori di rischio coesistenti 5 Controllare le sequele della malattia/dei farmaci 6 Mantenere una buona qualità di vita

59 Terapia del LES Riposare almeno 2 ore nel pomeriggio Evitare perfrigerazioni Evitare l uso di farmaci anticoncezionali o terapie a base di estrogeni Evitare l esposizione ai raggi UV Creme protettive contenenti acido paraminobenzoico (PABA) Supporto psicologico

60 Terapia del LES La terapia di scelta è rappresentata dall uso dei CCS DELTACORTENE (Prednisone) MEDROL (Metilprednisolone) FLANTADIN (Deflazacort) Quando i Fans non sono sufficienti a controllare i sintomi di artrite, e per le manifestazioni cutanee si possono aggiungere gli antimalarici di sintesi PLAQUENIL (Idrossiclorochina) Immunosoppressori sono riservati a forme di nefrite o di vasculite Cyclophosphamide (0,5-1 g/m2 e.v. ogni mese) Azathioprine Methotrexate Micofenolato mofetile (500 mg/2 volte al dì per os fino a 1 gr/2 volte al dì)

61 LES in gravidanza Rischi materni Esacerbazione del LES Aumento del volume intravascolare pazienti con compromissioni vascolari e cardiache possono non tollerare l aumento del volume del sangue (circa il 30% che si verifica in gravidanza) Alterazione del sistema della coagulazione Pre-eclampsia Cambiamenti ormonali: l alterazione dei livelli ormonali tipica della gravidanza influisce sulla secrezione di IL-2 e IL-6 e TNF-α Rischi fetali Morte fetale in utero (MEF 20% circa) fattori prognostici negativi Anamnesi positiva per pregressi aborti o MEF Positività per apl Fase attiva del LES nei 6 mesi precedenti al concepimento Esacerbazione del LES in gravidanza Presenza e grado del coinvolgimento renale Ritardo di crescita fetale Pre-eclampsia Sindrome da anticorpi antifosfolipidi LES neonatale (1: nati vivi) Parto pretermine (più frequente in caso di esacerbazione)

62 LES in gravidanza Monitoraggio pre-concezionale Informare circa i rischi materni e fetali Programmare la gestazione dopo una fase di remissione di almeno 4/6 mesi Sospendere i farmaci citotossici

63 LES in gravidanza Monitoraggio della gestante I visita Emocromo con formula Esame delle urine con sedimento Proteinuria sulle urine delle 24 ore Clearance della creatina Anticorpi anti-cardiolipina Ricerca del lupus anticoagulante Anti-SSa, Anti-SSb e Anti ds-dna in caso di positività per SSa e SSb ecocuore fetale alla 18 e 25 settimana Complementemia Immunoglobuline sieriche Ogni trimestre Emocromo con formula Proteinuria sulle urine delle 24 ore Clearance della creatina Anticorpi anti cardiolipina Complementemia Ultimo trimestre Emocromo con formula Profilo biofisico periodico in caso di positività per apl ogni 7 giorni Monitoraggio cardiaco fetale

64 LES in gravidanza Esacerbazione del LES (FLARE) Sono più frequenti nel II-III trimestre Si verifica in < 50% delle pazienti Trombocitopenia: in genere associata alla presenza di apl e alla pre-eclampsia. Utile monitoraggio anticorpi antipiastrine. Anemia: correlata alla patologia di base, giustificato l aumento dello steroide specialmente per proteggere il feto. Disordini renali: può accentuarsi la proteinuria in gravidanza. Importante differenziare la nefrite lupica dalla pre-eclampsia. Rash: le aree cutanee già interessate tendono a diventare più eritematose. Artrite Disordini neurologici: rari. In donne con positività per apl può verificarsi lo stroke nel post-parto. Complicanze Trombocitopenia: (può essere trattata con aspirina o cortisone in genere associata alla presenza dio apl, in alternativa si può ricorrere alle trasfusioni) Disordini neuropsichiatrici: (rari in gravidanza per il trattamento è possibile utilizzare steroidi e anticonvulsivanti per la prevenzione dello stroke anticoagulanti) Osteonecrosi

65 LES in gravidanza Terapia STEROIDI l incremento della terapia non mostra miglioramento della prognosi materna e fetale -prednisone e metil-prednisone (minimo passaggio transplacentare sicuro per il feto) -desametasone e betametasone (passano la placenta solo per il trattamento fetale) IMMUNOSOPPRESSORI -azatioprina (citopenia e malformazioni) -ciclofosfamide (teratogenena) -methotrexate (teratogeneno) -ciclosporina (nefrotossico per la gestante e apparentemente sicuro per il feto) FANS generalmente non teratogeni ANTIMALARICI teratogeni IMMUNOGLOBULINE effetto soprattutto in pazienti con apl PLASMAFERESI da determinare l efficacia

66 Impegno Articolare nel Lupus Eritematoso Sistemico

67 Scenario Clinico (1) Martina, figlia unica di miei cari amici, è una studentessa di 21 anni che conosco sin da bambina. Nulla di rilevante all anamnesi familiare e personale. Attualmente, vive a Roma dove frequenta la Facoltà di Scienze Orientali ed è particolarmente impegnata nell attività di volontariato. Circa tre mesi fa, in occasione di una cena tra amici, la mamma mi riferisce che, ultimamente, Martina si sente particolarmente stanca, tanto che ha ridotto la frequenza e l intensità dell assistenza fornita ai disabili (prima riusciva ad eseguire anche i lavori molto pesanti).

68 Scenario Clinico (2) Tranquillizzo la mamma, suggerendole di farmi chiamare da Martina, per eventuali approfondimenti. Dopo circa un mese, ricevo una telefonata dalla ragazza che, con voce particolarmente ansiosa e preoccupata, riferisce che da circa una settimana l astenia è peggiorata e sono insorte sia una febbricola continua (max 37.5 C), sia dolorabilità alle piccole articolazioni delle mani. Annunciandomi un suo ritorno a casa in occasione delle festività pasquali, la invito a venire in ambulatorio per un controllo.

69 Scenario Clinico (3) Dopo una decina di giorni mi chiama, allarmatissima, la mamma di Martina, perché la figlia, in seguito ad esposizione solare, ha avuto una grave reazione allergica. E stata portata al pronto soccorso dove, in seguito a trattamento steroideo per via e.v. le manifestazioni cutanee si sono rapidamente risolte.

70 A. Quanto stimi, nella popolazione generale, la prevalenza di LES? B. Quanto stimi, in una paziente con sintomi di Martina, la probabilità di LES?

71 Prevalenza del LES A review of 19 papers published between 1965 and 1995 gave a pooled incidence of SLE of 73 per (0.73/1000) Jacobson DL, et al. Clin Immunol immunopathol 1997 The incidence of SLE has more than tripled over the past four decades. Uramoto KM, et al. Arthritis Rheum 1999 The prevalence of SLE is -approximately 1% in a general hospital population -about 0.14% in women aged 16 to 64 years in a hospitalbased practice (1.4/1000) Black ER, et al American college of Physicians 1999

72 Prevalenza del LES Two studies in the USA both done by random telephone interviews found higher-than-expected prevalences of SLE in adult populations: 124 cases per (1.24/1000) Hochberg MC, et al. Lupus 1995 Only one population-based screening reported a prevalence of 200 cases per 100,000 women (18 to 65 years of age) in England (2/1000) Johnson AE, et al. Lancet 1996

73 Scenario Clinico (4) Qualche giorno dopo, Martina viene in ambulatorio, accompagnata dalla mamma. Non vedendola da tempo (quasi un anno), la prima impressione è che la ragazza sia dimagrita. Provo a ricostruire meticolosamente la storia clinica degli ultimi mesi, da cui emergono alcuni particolari rilevanti rispetto a quanto già noto.

74 Scenario Clinico (5) Martina mi conferma di essere dimagrita di 3-4 kg negli ultimi mesi, senza aver praticato alcuna dieta. Persistono l astenia e la febbricola. Il dolore alle piccole articolazioni delle mani, assente da qualche giorno, viene riferito da Martina come un dolore che va e viene : quando presente, determina una moderata impotenza funzionale. La manifestazione allergica (chiazze eritematose su tronco e braccia), insorta dopo esposizione solare, era stata refertata dai colleghi del PS come verosimile reazione di fotosensibilità.

75 Scenario Clinico (6) Obiettivamente: -fegato e milza nei limiti della norma -le articolazioni delle mani mostrano solo lieve dolorabilità alla pressione -obiettività cardio-polmonare nei limiti della norma Tranquillizzo figlia e mamma e prescrivo alcuni test di laboratorio: emocromo, VES, quadro proteico elettroforetico, esame delle urine, funzionalità epatica e renale.

76 Scenario Clinico (7) Dopo due giorni ricevo i risultati dei test: - Tracce di proteine nel sedimento urinario: Presenza di cilindri ialini a tappeto Richiedo la proteinuria delle 24 ore: gr/die

77 C. In una paziente di 21 anni, con manifestazioni articolari (poliartrite), dermatologiche (verosimile fotosensibilità) e renali (proteinuria), quanto stimi la probabilità di LES?

78 American College of Rheumatology The 1982 Revised Criteria of the Classification of Systemic Lupus Erythematosus Arthritis Rheum 1982;25:127-7

79 Criteri Classificativi 1. Rash malare 2. Rash discoide 3. Fotosensibilità 4. Aftosi orale 5. Artrite 6. Sierosite 7. Impegno renale 8. Manifestazioni neurologiche 9. Alterazioni ematologiche 10.Alterazioni immunologiche 11.Anticorpi antinucleo

80 Hochberg MC Updating the American College of Rheumatology revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus Arthritis Rheum 1997;40:1725

81 Per porre diagnosi di LES è necessario che siano soddisfatti almeno 4 criteri simultaneamente o in tempi successivi

82 Criteri Sensibilità % Specificità % Rash malare Rash discoide Fotosensibilità Ulcere orali Artrite Sierositi Disordini renali Disordini neurologici Disordini ematologici

83 Caratteristiche e probabilità di LES in base al numero crescente di manifestazioni Numero di manifestazioni Pre-test di probabilità di LES (%)

84 Frequenza delle Anomalie Sieriche nel LES Anomalie ANA Anti-ds-DNA Anti-Sm Anti-RNP Anti-Ro/SSa Anti-La/SSb Riduzione Complemento All esordio (%) Durante la malattia (%)

85 Scenario Clinico (7) Anticorpi anti-nucleo positivi alla diluizione 1:320 Anticorpi anti-ds-dna positivi alla diluizione 1:160

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89 La Patologia Articolare nel LES (I) Più del 90% dei pazienti con LES presenterà nel corso della malattia uno o più episodi di dolore articolare o muscolare. L impegno articolare spesso rappresenta uno dei sintomi principali di malattia. All esordio della malattia, oltre il 50% dei pazienti avrà come sintomo principale il dolore articolare. La causa principale di dolore articolare nel LES è l infiammazione. Tale fenomeno è definito artrite. A livello delle articolazioni coinvolte l artrite può causare: dolore sensazione di calore tumefazione arrossamento impotenza funzionale

90 La Patologia Articolare nel LES (II) Il dolore a livello articolare e peri-articolare non è sempre dovuto all artrite. Esso può anche dipendere da patologie coesistenti e/o indipendenti dal LES, fra cui: fibromialgia necrosi asettica dell osso (testa del femore, etc.) borsite e tendinite infezioni Un processo infiammatorio a carico dei muscoli si può anche osservare in corso di LES. Tale fenomeno è detto miosite ed è causa di stanchezza, riduzione delle forza muscolare a carico delle estremità.

91 La Patologia Articolare nel LES (III) L artrite lupica è causa di dolore, rigidità, tumefazione ed impotenza funzionale con più articolazioni coinvolte allo stesso momento. Le articolazioni distali sono le più frequentemente coinvolte: mani polsi gomiti ginocchia anche piedi L infiammazione è simmetrica il che significa che coinvolge la medesima articolazione in entrambi lati del corpo. L impotenza funzionale si manifesta prevalentemente al risveglio e tende a scomparire nel corso della giornata. Nel corso della giornata può ricomparire dolore articolare e stanchezza. Attacchi ricorrenti di artrite sono riferiti da un terzo dei pazienti con LES.

92 La Patologia Articolare nel LES Rispetto all artrite reumatoide l artrite lupica è meno disabilitante e non determina danno articolare. Meno del 10% dei pazienti con artrite lupica svilupperà artrite con deformità alle mani ed ai piedi. Tali danni sono associati a distruzione della cartilagine articolare ed erosione dell osso e sono evidenziabili con le comuni radiografie articolari. Può essere presente il reumatismo articolare di "Jaccoud, che è caratterizzato da deformità articolari reversibili.

93 Terapia Un appropriato e precoce trattamento nella maggior parte delle forme di artrite, inclusa l artrite lupica, è disponibile ed efficace nel ridurre il danno articolare, il dolore e la tumefazione. L artrite lupica è trattata con farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) che sono efficaci nella maggior parte dei pazienti e generalmente ben tollerati. Essi includono: aspirina naprossene ibuprofene indometacina inibitori della COX2

94 Diagnosi Le caratteristiche e la distribuzione del dolore articolare sono di per sé in grado di consentire una efficace diagnosi differenziale. Le radiografie sono generalmente normali nel LES. Il liquido sinoviale prelevato a livello delle articolazioni mostra un quadro di lieve infiammazione. Quando l artrite è l unica manifestazione clinica in corso di LES, può essere difficile porre diagnosi.

95 Diagnosi E sempre opportuno rivalutare il paziente a breve distanza di tempo in attesa che compaiano altre manifestazioni cliniche. Le indagini di laboratorio, da sole, non consentono di porre diagnosi. Infatti la positività per ANA o per Fattore reumatoide non sono sufficienti a far fare diagnosi di LES o di artrite reumatoide. Entrambe sono presenti in corso di malattia così come in altre condizioni patologiche. Un test positivo per anti-dna e/o anti-sm è più specifico e di aiuto per porre diagnosi di LES.

96 Fibromialgia nel LES La fibromialgia è una condizione cronica, caratterizzata da : -dolore diffuso a livello muscolare ed articolare -stanchezza -riposo non ristoratore Tra gli altri sintomi vi è: -cefalea -alterazione del tono dell umore -difficoltà nella concentrazione -intestino irritabile -incontinenza da stress -la pressione a livello di collo, schiena, torace, arti (tender points) può evocare dolore. La fibromialgia si presenta nel 2% della popolazione. Può coesistere con altre condizioni patologiche incluso il LES e l artrite reumatoide. L eziologia è sconosciuta.

97 Diagnosi I sintomi- quali stanchezza, fatica muscolare, depressione e confusione mentale- possono essere misconosciuti a causa di una riacutizzazione della sintomatologia (flare). Tuttavia nella fibromialgia non riscontriamo le modifiche laboratoristiche tipiche di un flare di LES quali riduzione del complemento e aumento dei livelli di anticorpi antids-dna.

98 Terapia della fibromialgia FANS Miorilassanti Tranquillanti Programmi di aerobica Terapia fisica -fisioterapia -bagni termali -massaggi

99 Caratteristiche: Necrosi asettica dell osso - riduzione del flusso sanguigno - aumentata pressione a carico di una porzione dell osso Vi è una debolezza ossea che causa una aumentato rischio di frattura ed eventualmente il collasso della superficie ossea. Le anche, le spalle e le ginocchia sono le articolazioni più frequentemente coinvolte. I sintomi iniziali sono dolore a carico delle suddette articolazioni, specialmente nei movimenti e nelle condizioni di carico come ad esempio: -camminare -correre -raccogliere oggetti Ciò causa dolore spasmo muscolare e movimenti limitati. Se la condizione perdura il dolore può insorgere a riposo e durante la notte.

100 Diagnosi RMN Radiografia Per la diagnosi precoce la RMN è l indagine principe. La diagnosi precoce è fondamentale per ridurre i danni ossei. Sebbene la causa non sia nota vi sono alcuni fattori coinvolti: -prolungato uso di corticosteroidi - abuso di alcool - anemia falciforme - pancreatite - traumi o altre condizioni

101 Trattamento della necrosi asettica Attualmente non vi sono dei terapie che possono risolvere la patologia. Nelle fasi iniziali la paziente deve evitare di compiere sforzi non necessari che possano coinvolgere le articolazioni come il cammino prolungato ed il sovraccarico articolare. L uso di stampelle può ridurre il sovraccarico articolare. FANS e altri farmaci sono efficaci nel ridurre il dolore. Nei casi più gravi la chirurgia (incluso la sostituzione protesica) può essere efficace nel risolvere il dolore e nel migliorare la mobilità e la funzionalità articolare. Alte dosi di steroidi assunte per lunghi periodi aumenteranno il rischio di necrosi asettica. Quando possibile la dose dello steroide andrà ridotta per diminuire la possibilità di sviluppare la necrosi asettica.

102 Tendonitis And Bursitis A tendon is a strong ropelike structure made of tough fibers that attaches muscle to bone. A bursa is a small sac containing a slippery fluid that is usually found near a joint and allows muscles, bones, and tendons to move easily. Irritation of a tendon (tendonitis) and a bursa (bursitis) are usually due to physical trauma or overuse of a joint. Pain, especially when the affected part is moved, is the major symptom of both conditions. Different areas of the body may be affected, but commonly affected areas include: - the elbow (tennis elbow) - the finger (trigger finger) - the shoulder. Spontaneous rupture of the tendon in the knee cap (patellar) or ankle (Achilles tendon) is a rare complication of SLE. The person experiences a painful "snap" of the tendon which causes an inability to straighten the leg or to bend the foot.

103 Other Causes Of Musculoskeletal Pain Pressure on the median nerve in the wrist causes a condition called carpal tunnel syndrome. It is characterized by tingling, numbness, and pain in the fingers, which sometimes affects the entire hand. A number of medical conditions, including SLE, can cause carpal tunnel syndrome. There are other types of arthritis that can occasionally exist with SLE, including osteoarthritis and gout. These conditions can be differentiated from lupus arthritis by clinical findings and appropriate laboratory tests

104 Lupus Myositis Muscle pain (myalgia) and muscle tenderness are common, especially during periods of increased disease activity (flare), and occur in 50 percent of those with SLE. Some people develop inflammation of the skeletal muscles (myositis), which causes weakness and loss of strength. Lupus myositis commonly involves the muscles of: - the neck - pelvic girdle and thighs - shoulder girdle and upper arms. The onset of the weakness can be tricky to detect, but difficulty in climbing stairs and getting up from a chair are early symptoms. Later, there may be difficulty in: - lifting objects onto a shelf - combing the hair - getting out of the bath - raising the head - turning over in bed.

105 Treatment Corticosteroids (prednisone) are the drug of choice in the treatment of lupus myositis. A high dose (50 mg per day of prednisone or equivalent) is given to suppress and control the muscle inflammation. Muscle strength will gradually improve and serum enzymes will fall to normal levels. With clinical improvement, the dose of prednisone is tapered gradually. The vast majority of people with lupus myositis respond promptly to corticosteroid therapy. Those few individuals who fail to respond adequately to steroids will be prescribed an immunosuppressive agent such as methotrexate or azathioprine. An exercise program supervised by a physical therapist is helpful in regaining normal muscle strength and function.

106 Drug-Induced Muscle Weakness Muscle weakness can be a side effect of certain medications, including: - prednisone and other corticosteroids - cholesterol-lowering drugs - hydroxychloroquine (Plaquenil). Drug-induced muscle disease should be ruled out as a cause of weakness in a person with lupus who is taking any of these medications. Decrease of the corticosteroid dose or discontinuation of the offending agent usually results in an improvement of the muscle strength.