Azienda Ospedaliera Luigi Sacco - Polo Universitario Milano - Gruppo di Lavoro per la Farmacovigilanza

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1 Azienda Ospedaliera Luigi Sacco - Polo Universitario Milano - Gruppo di Lavoro per la Farmacovigilanza NOTE DII FARMACOVIIGIILANZA Bolleetttti ino intteerrno i ((Anno 2009,, n 4)) Redazione: A. Oteri, MG. Piacenza, S. Radice, S. Vimercati, S. Antoniazzi 1

2 SSEGNALAZIIONII IINTERNE Principio attivo Reazione segnalata Farmaci in associazione Oxcarbazepina Levofloxacina Metotrexato Claritromicina Voltaren (Diclofenac), Muscoril (Tiocolchicoside) Altargo (Retapamulina) Augmentin (Amoxicillina+ Acido clavulanico) Gardasil (Vaccino anti Papilloma Virus) Cervarix (Vaccino anti Papilloma Virus) Vaccino anti Papilloma Virus Ambisone Iponatremia da oxcarbazepina con nausea ed astenia Aumento degli enzimi epatici (ALT, AST) Sanguinamento da ulcera gastrica; pancitopenia Eritema pruriginoso dorso e addome Eritema cutaneo tronco + palmo mani con prurito, dispnea, edema lingua Eritema ed edema a livello degli arti inferiori Esantema micropapulare a tronco e volto, non pruriginoso, dopo 5 dosi (2 giorni) di terapia con augmentin sosp orale Cefalea, rialzo della temperatura corporea (TA 37.9 C), episodio di vomito Cardirene (acido acetilsalicilico) Cardioaspirina (Acido Acetilsalicilico), Plavix (Clopidogrel); Crestor (Rosuvastatina); Deltacortene (Prednisone); Pantorc (Pantoprazolo) Ceftriaxone, Rabeprazolo; Digossina; Isosorbide mononitrato; Sertralina; Ac. Acetilsalicilico Furosemide Enoxaparina, Enalapril, Ciproxin (Ciprofloxacina); Tachidol (Paracetamolo, Codeina); Contramal (Tramadolo) Penstapho (Oxacillina); Atarax (Idrossizina); Claritromicina Età Sess o Reparto 69 F Medicina III/Neuro M C.R. Milano Bollate 61 F Medicina III 84 M Medicina III 87 F Medicina III 7 M Pediatria - 1 F Pediatria - 14 F Pediatria Broncospasmo - 12 F Pediatria Sensazione urente prima al dorso poi diffusa; sensazione di pesantezza arti inferiori soprattutto a destra; cefalea Insufficienza renale acuta transitoria Segnalazioni riferite al periodo Luglio-Settembre F Pediatria Amiloride; Prednisone; Potassio; Rabeprazolo 52 F Pneumologia 2

3 IIL CASSO CLIINIICO Donna di 61 anni affetta da artrite reumatoide trattata con metotrexato (2.5 mg os). ADR segnalate: la paziente è stata ricoverata per melena a terapia in corso. Gli esami hanno evidenziato un quadro di pancitopenia (leucociti 1820, Hb 7.5, piastrine 49000, diminuzione eritrociti ed ematocrito). La gastroscopia aveva inoltre evidenziato due erosioni pre-piloriche. L ADR è stata classificata come grave avendo messo in pericolo di vita. Il farmaco è stato sospeso con un miglioramento delle condizioni della paziente che è stata sottoposta anche a trasfusione di emazie. Tra le reazioni acute più comuni correlate all assunzione di metotrexato si ricordano: stomatiti, esofagiti, ulcerazioni a livello orale e dolori addominali. L incidenza e la gravità di queste ADR sono dose e tempo dipendenti. Circa il 10% dei pazienti affetti da artrite reumatoide o psoriasi in terapia con metotrexato manifestano nausea/vomito; tali effetti possono essere controllati attraverso una somministrazione preventiva con antagonisti della serotonina e corticosteroidi, soprattutto nei casi in cui sia necessaria la somministrazione di alte dosi di metotrexato. Altre ADR a carico del tratto gastrointestinale includono gengivite, glossite, faringite, anoressia, diarrea, ematemesi, perforazione e sanguinamento del tratto gastrointestinale inclusa melena, enterite e pancreatine. Tali reazioni avverse possono costituire un fattore limitante la somministrazione di alte dosi di metotrexato nei pazienti affetti da forme maligne: l insorgenza di vomito, diarrea o stomatite, che possono comportare disidratazione del paziente, richiedono la sospensione del trattamento fino al miglioramento delle condizioni del paziente; la diarrea grave e la stomatite ulcerosa richiedono invece l interruzione della terapia; diversamente, la perforazione gastroenterica può comportare enterite emorragica e morte. Il metotrexato può sopprimere l ematopoiesi e causare anemia, anemia aplastica, leucopenia, linfoadenopatia, neutropenia, pancitopenia e/o trombocitopenia. In studi clinici condotti su pazienti affetti da artrite reumatoide (n=128), sono stati osservati: leucopenia (WBC<3000/mm 3 ) in 2 pazienti, trombocitopenia (piastrine<100,000/mm 3 ) in 6 pazienti e pancitopenia in 2 pazienti. La neutropenia raggiunge la massima intensità dopo 4-10 giorni dalla somministrazione di metotrexato e si risolve dopo giorni. La conta piastrinica raggiunge livelli minimi entro 5-12 giorni, mentre i più bassi valori di emoglobina sono raggiunti dopo 6-10 giorni. Adeguate dosi di leucovorina possono prevenire o minimizzare la soppressione midollare. La mielotossicità può aggravarsi nei pazienti con danni renali. Raramente si sono manifestati casi di ipogammaglobulinemia. Conclusioni: Visti i casi già riportati di sanguinamenti e perforazioni a carico del tratto gastrointestinale e di pancitopenia, ed il lasso temporale intercorso tra la somministrazione del farmaco e la manifestazione della reazione avversa, è possibile deporre a favore della Sua ipotesi di ADR. 3

4 L ANGOLO DELLA MEDIICIINA COMPPLEMENTARE L iperico (Hypericum perforatum) è una pianta perenne appartenente alla famiglia delle Ipericaceae nota nei paesi anglosassoni come erba di S. Giovanni (St. John Wort). Dai fiori si estraggono ipericina, iperforina e flavonoidi (Ann. Pharmacother. 1998; 32: ; Pharmacopsichiatry 1998; 31: S54-S59; J. Pharm. Pharmacol. 1999; 51: ) che esplicano il loro effetto antidepressivo agendo sui recettori centrali di serotonina, dopamina e noradrenalina (Ann. Pharmacother. 1998; 32: ). In generale, l iperico sembra essere ben tollerato, anche se non mancano reazioni avverse di lieve e grave entità quali: nausea, rash, astenia, irrequietezza, secchezza delle fauci, vertigini, confusione mentale (Lett. Drugs Ther. 1997; 39: ) e fotosensibilità. Tra le reazioni avverse gravi si ricordano mania e sindrome serotoninergica (Biol. Psichiatry 1999; 46: ). Uno dei maggiori problemi associati alla somministrazione di iperico è correlato alla sua capacità di alterare l attività di alcuni isoenzimi del citocromo P450 provocandone l induzione. Tale effetto determina, ovviamente, una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di alcuni farmaci metabolizzati dalle isoforme del P450 indotte, fino a causare inefficacia terapeutica. Al contrario, nel caso in cui il trattamento con iperico venga sospeso, è necessario adeguare le dosi terapeutiche dei farmaci concomitanti per evitare sia un aumento improvviso dei livelli plasmatici di questi ultimi, sia una possibile tossicità se tali farmaci hanno un basso indice terapeutico. Alcuni esempi di farmaci il cui metabolismo può essere modificato per i motivi sopradescritti sono: l amitriptilina (Clin Pharmacol Ther. 2000; 67:159. Abstract), la teofillina (Ann. Pharmacother 1999; 33: 502), la digossina (Clin Pharmacol Ther 1999; 66: ), la ciclosporina (Lancet 2000; 355: ), il fenprocumone (Eur J Clin Pharmacol 1999; 55: A22), l indinavir, alcune statine e contraccettivi orali (Lancet. 2000; 355:576-7). Nel caso della ciclosporina (Transplantation. 2000; 69: ; Lancet. 2000; 355:1912. Letter; Ann Pharmacother. 2000; 34:1013-6; Paper presented at American Society of Nephrology Annual Meeting. Toronto, Canada; 2000 Oct) si verifica sia un aumento dell induzione del CYP3A4, sia un alterazione dell attività della P-glicoproteina, con variazione oltre che del metabolismo anche dell assorbimento e dell eliminazione. E sconsigliata anche l associazione dell iperico con alcuni antidepressivi quali SSRI, buspirone (Psychopharmacol. 2002; 16: 401) e venlafaxina (Presse Med 2000; 29: ) che inducono l insorgenza della sindrome serotoninergica per via del potenziamento del sistema serotoninergico stesso (Am Fam Physician. 1998; 57:950,953. Letter; J Clin Psychiatry. 1998; 59:689. Letter). Conclusioni L iperico (Hypericum perforatum) a causa della sua capacità di alterare l attività del CYP2C9, CYP2D6 e CYP3A4 è altamente sconsigliato in tutti i pazienti in terapia con farmaci metabolizzati da questi isoenzimi. Il rischio è legato al crollo delle concentrazioni plasmatiche di tali farmaci con conseguente fallimento terapeutico. 4

5 NOTIIZIIE DALL AIIFFA Nota informativa EMEA agosto 2009 Sicurezza d uso del METILFENIDATO (Ritalin); conclusioni scientifiche relative alla rivalutazione completa del rapporto rischio/beneficio del metilfenidato da parte del comitato per i medicinali ad uso umano dell EMEA (CHMP) inerente i rischi cardiovascolari, cerebrovascolari e gli effetti sull accrescimento corporeo a seguito dell uso di farmaci a base di tale principio attivo. E emerso un rapporto rischio/beneficio favorevole. Nota informativa EMEA agosto 2009 Nota informativa sulla ridotta disponibilità di IMIGLUCERASI (Cerezyme) revisione delle raccomandazioni straordinarie per il trattamento- vengono riviste le strategie terapeutiche dei pazienti con malattia di Gaucher Nota informativa AIFA- EMEA Ottobre 2009 Nota informativa sulla revisione delle raccomandazioni per il trattamento con (alglucosidasi beta) FABRAZYME in seguito alla ulteriore riduzione della disponibilità del medicinale 5