Funzioni CHIMICA SUPRAMOLECOLARE. Riconoscimento (Sensors Sensori ) Trasporto (Carriers) Trasformazione. Supermolecola. Supermolecule.

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1 CHIMICA SUPRAMOLECOLARE Sistemi Organizzati Recettore Receptor Substrato Substrate Supermolecola Supermolecule Strumenti Supramolecolari Devices Funzioni Riconoscimento (Sensors Sensori ) Trasformazione (Catalizzatori) Trasporto (Carriers)

2 Definizioni La Chimica Supramolecolare è la chimica del legame intermolecolare e prende in esame le strutture e le funzioni di nuove entità chimiche che si formano in seguito all associazione tra due o più specie chimiche diverse J.-M- Lehn, premio Nobel 1987 La Chimica Supramolecolare può essere definita come la chimica oltre la molecola, la chimica delle interazioni intermolecolari. In una supramolecola le informazioni sono conservate sotto forma di aspetti strutturali specifici. F. Voegtle, Università di Bonn

3 Le radici Agli inizi del secolo Emil Fisher introduce il concetto di chiavetoppa per spiegare l enorme selettività nelle interazioni tra le proteine e i loro substrati

4 L idea originale di Fisher era che la proteina avesse una forma complementare a quella del substrato substrato enzima complesso enzima substrato

5 L idea era geniale per quel tempo anche se non completamente esatta: la proteina può aggiustare la sua conformazione in relazione alla sua interazione con il substrato substrato enzima Complesso enzima/substrato

6 Cram, Lehn e Pedersen hanno cominciato a trasferire i principi della chimica delle macromolecole al mondo molto più semplice delle molecole con il quale hanno a che fare di solito i chimici Eteri corona Criptandi Queste sono supramolecole

7 Concetti sui quali si basa la chimica supramolecolare Interazioni deboli: non si devono formare legami covalenti (le interazioni in gioco sono: elettrostatiche, idrofobe, legame ad idrogeno, tra nuvole π, di coordinazione) quindi reversibili Complementarietà delle forme, delle proprietà delle superfici, delle cariche tra le molecole che si vogliono far interagire: si parla di recettore molecolare in analogia al recettore biologico quindi selettività

8 Tra i primi esempi di sistemi di riconoscimento vi sono stati gli eteri corona Å Å Å 12-corona-4 selettivo per Li+ (1.36 Å) 15-corona-5 selettivo per Na+ (1.90 Å) 18-corona-6 selettivo per K+ (2.66 Å) Mano a mano che la dimensione aumenta la loro conformazione diviene più flessibile: lo ione che si complessa induce una modificazione conformazionale

9 Applicazioni degli eteri corona: solubilizzazione di sali in solventi non acquosi Es: K 2 MnO 4 non è solubile in Toluene; per aggiunta dell etere corona 18-corona-6 si ottiene una soluzione di permanganato di potassio in toluene. 18-corona-6

10 Vi sono in natura molecole relativamente piccole che si prestano molto bene per prendere in esame i concetti della chimica supramolecolare. Un esempio è costituito dalle ciclodestrine Le ciclodestrine sono degli oligomeri ciclici costituiti da 6-8 unità glucosidiche; sono quindi derivati degli zuccheri

11 Sono solubili in acqua ma presentano una cavità poco polare all interno della quale possono ospitare una molecola idrofoba ciclodestrina vuota Complesso ciclodestrinasubstrato supramolecola

12 L interazione di una ciclodestrina con un substrato avviene sulla base di processi simili a quelli che si osservano nelle proteine: -esse infatti sono selettive nel riconoscimento di una molecola (la loro cavità ha una dimensione precisa e poco flessibile); -il processo di riconoscimento è assolutamente reversibile e non avviene mediante la formazione di legami covalenti -è soggetta ad inibizione da parte di molecole che abbiano una maggiore affinità per la ciclodestrina del substrato stesso

13 Selettività O- Complessazione dei derivati fenolici A, B e C con α-ciclodestrina A Molecola logk NO 2 O- A 3.36 B 3.07 C ca. 0 O- NO 2 O- B NO 2 NO 2 C

14 Per questa ragione le ciclodestrine possono essere usate per la complessazione selettiva di principi attivi di farmaci (dei quali tra l altro consentono una più lunga conservazione) o per la separazione di miscele di molecole mediante cromatografia. In questo caso il riconoscimento può anche essere chirale! + Prima esce il naftalene (che non si complessa) poi il benzene (che si complessa) Anche se avessimo funzionalizzato la nostra colonna cromatografica con una proteina avremmo potuto separare una miscela di molecole sulla base delle loro affinità per la proteina stessa!

15 Ancora una volta, quindi, l analogia con i sistemi enzimatici è molto elevata substrato Inibitore competitivo Inibitore non competitivo substrato enzima enzima enzima Una ciclodestrina è soggetta ad inibizione competitiva

16 L analogia tra il modo di agire di questi recettori molecolari e le proteine può essere spinta oltre: per esempio nel caso della ciclodestrina si possono eseguire reazioni di trasformazione del substrato come con un enzima OH O OR O OR OH Il primo processo è la complessazione del substrato alla ciclodestrina (chimica enzimatica: complesso enzima/substrato) OH O OR O O -ROH Il secondo processo è costituito dall attacco di un -OH della ciclodestrina all estere per dare un intermedio (chimica enzimatica: succede lo stesso in una esterasi serinica)

17 Adesso però bisogna idrolizzare l intermedio altrimenti non si ricicla più il catalizzatore ma questo è un problema O O OH- O O- OH In un enzima questo non succede!! E possibile utilizzare questi recettori molecolari per preparare enzimi sintetici che catalizzano anche processi per i quali non esista un catalizzatore naturale? Si, se siamo in grado di soddisfare tutti i requisiti di un catalizzatore enzimatico: complessazione reversibile del substrato e riciclo del catalizzatore

18 Vi sono altri sistemi sintetici che possono operare come recettori molecolari. Ad esempio i calixareni. OR OR RO OR Complesso tra calix-6-arene e C60

19 oppure i ciclofani NR RN X X NR RN X X Complesso tra un ciclofano e il naftalene

20 Sistemi supramolecolari possono essere anche ottenuti usando ioni metallici come elementi per l assemblaggio dei componenti: in questo esempio due oligomeri si intrecciano per dare una doppia elica. Anche in questo caso le interazioni sono deboli e reversibili O N N n

21 La chimica supramolecolare riguarda anche sistemi più complessi che comportano l interazione tra più di due molecole. Anche in questo caso i vari elementi non devono essere tenuti assieme da legami covalenti Un esempio è costituito dagli aggregati di tensioattivi (o saponi) che formano spontaneamente in acqua nanoparticelle sferiche (micelle) Un sapone o tensioattivo Una micella (un sistema supramolecolare)

22 Si possono ovviamente formare altre strutture supramolecolari come ad esempio emulsioni (il latte ne è un esempio) o vescicole (vedi più avanti) Una bolla di sapone: un film di acqua stabilizzato da un tensioattivo L anione di una molecola di un acido grasso è un sapone

23 Anche nel caso delle micelle le singole unità di tensioattivo sono tenute assieme da forze deboli come nei recettori molecolari. Anche una micella può interagire con altre molecole organiche o con ioni: le molecole organiche (idrofobe) interagiranno con la parte apolare dell aggregato mentre gli ioni interagiranno con la superficie (all interfaccia con l acqua) dove si trovano le teste polari dei tensioattivi. In questo caso però l interazione non avviene sulla base della forma e delle dimensioni ma solamente sulle base di interazioni ioniche (per gli ioni) e idrofobe (per le molecole organiche): non si può parlare di vero e proprio riconoscimento in quanto esso è assai poco selettivo

24 Tensioattivi cationici artificiali (non esistono in natura) di solito si aggregano per dare: a) micelle se hanno una sola catena idrocarburica legata al gruppo ammonico quaternario, b) vescicole se hanno due catene idrocarburiche legate al gruppo ammonico quaternario X - X - La formazione di aggregati per ogni tensioattivo avviene solamente al di sopra di una precisa concentrazione detta concentrazione critica di aggregazione; al di sotto di quella concentrazione ci sono solo monomeri. Si aggrega per dare micelle Si aggrega per dare vescicole

25 acqua Zona polare micella Diametro 3-6 nm Zona apolare Il naftalene (idrofobo) si complessa con la micella; allo stesso modo lo sporco (solitamente molecole poco solubili in acqua) va a finire nella micella. in questo modo operano i detersivi (chimica supramolecolare di ogni giorno)

26 Aggregati di tensioattivi possono essere considerati come piccoli reattori supramolecolari. La reattività si basa su due aspetti fondamentali: 1. La carica della testa polare del tensioattivo e la natura del controione ad essa associato; 2. La capacità della parte idrocarburica dell aggregato di complessare molecole poco polari. X- N+ Un tensioattivo cationico concentra sulla superficie dell aggregato anioni, quindi anche ioni OH-: all interfaccia aggregato/acqua il ph sarà più elevato rispetto a quello della soluzione anche in presenza di un tampone -O O S O Y+ O Un tensioattivo anionico concentra sulla superficie dell aggregato cationi, quindi anche ioni H+: all interfaccia aggregato/acqua il ph sarà più basso rispetto a quello della soluzione anche in presenza di un tampone

27 Conseguenze: il ph sulla superficie di un aggregato micellare è diverso da quello della soluzione in funzione della carica dei tensioattivi usati per preparare le micelle. Esempio: L indicatore blu di bromotimolo è giallo in ambiente acido mentre è blu/verde in ambiente basico; a ph vicino alla neutralità il colore è intermedio e poco intenso. giallo micelle anioniche O O S O C CH 3 Br OH micelle cationiche blu CH 3 CH(CH 3 ) 2 Br CH(CH 3 ) 2 OH Blu di bromotimolo; pka = 7

28 Conseguenze: il fatto che il ph sulla superficie di un aggregato micellare sia diverso da quello della soluzione in funzione della carica dei tensioattivi usati per preparare le micelle ha delle implicazioni anche sulla reattività; una reazione con lo ione OH- (base) sarà più veloce in presenza di un aggregato di tensioattivi cationici che di tensioattivi anionici. Esempio: il cristallo di violetto reagisce con OH- per dare una specie incolore secondo l equazione: CH 3 CH 3 N CH 3 N CH 3 + CH 3 N CH 3 C + HO - H 2 O CH 3 N CH 3 C OH N CH 3 CH 3 CH 3 N CH 3 blu incolore

29 In funzione delle diverse condizioni di reazione si ottengono i seguenti risultati: Condizioni di reazione Osservazione sperimentale 1) Base + tensioattivo anionico nessuna reazione 2) Base + nessun tensioattivo reazione lenta 3) Base + tensioattivo cationico reazione molto veloce Però: Condizioni di reazione Osservazione sperimentale 4) Base + nessun tensioattivo + NaCl reazione lenta (come 2) 3) Base + tensioattivo cationico + NaCl reazione meno veloce di 3 Tutte le osservazioni si possono spiegare sulla base della concentrazione di OH- all ineterfase micella/acqua e della competizione tra OH- e altri anioni

30 Un lipide è un sapone biologico. In genere i lipidi si aggregano per dare luogo a sistemi diversi dalle micelle: le membrane. Il sistema più semplice è quello costituito da una singola membrana di due strati di lipidi che si chiude per dar luogo a una vescicola o liposoma Fosfolipidi Una vescicola tagliata a metà (diametro da 20 a 400 nm)

31 Ogni membrana è costituita da un doppio strato di lipidi (lo spessore è di poco più di 3 nm) Sistemi più complessi di liposomi sono caratterizzati da molti strati di membrane Aggregati di lipidi sono usati nella cosmesi

32 Ovviamente, i lipidi sono tra i costituenti principali delle membrane biologiche. Una membrana separa una soluzione acquosa da un altra (per esempio l interno dall esterno della cellula). Una membrana biologica è un sistema supramolecolare naturale. Anche tensioattivi sintetici posso assemblarsi spontaneamente per dare membrane (e vescicole)

33 Tensioattivi cationici possono interagire con il DNA e dare luogo ad un complesso supramolecolare; il DNA ricoperto di tensioattivi diventa lipofilo e può attraversare la membrana cellulare: terapia genica DNA ricoperto di tensioattivo (mascherato) Membrana cellulare DNA che attraversa la membrana Un tensioattivo cationico può dunque interagire con il DNA e farlo entrare dentro la cellula

34 La impermeabilità di una membrana può essere modificata da parte di molecole dette ionofori. Uno ionoforo può mascherare lo ione trasformandolo in una specie lipofila come nel caso precedente del DNA oppure creare canali nella membrana. Un sistema supramolecolare artificiale che crea canali in una membrana è quello costituito da piccoli peptidi ciclici (7-9 ammino acidi di configurazione alternata) che si impilano spontaneamente uno sopra l altro. Pila di peptidi ciclici vista lungo l asse del canale che formano in una membrana Vista laterale: i peptidi sono tenuti assieme da legami ad idrogeno

35 Sistemi supramolecolari possono essere usati come sensori Riconoscimento molecolare come input La complessazione di uno ione o molecola porta ad una variazione misurabile delle proprietà fisiche del recettore molecolare Riconoscimento molecolare come output La complessazione di uno ione o molecola viene regolata da uno stimolo esterno (es: luce)

36 Esempi di sensori di cationi Non fluorescente La complessazione comporta una variazione di colore (assorbimento a lunghezze d onda diverse) La complessazione accende la fluorescenza