Lipodistrofie da iniezione di insulina: conoscerle, riconoscerle, prevenirle

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1 RASSEGNA Lipodistrofie da iniezione di insulina: conoscerle, riconoscerle, prevenirle Laviola L 1, Porcellati F 2, Gentile S 3 1 Sezione di Medicina Interna, Endocrinologia, Andrologia e Malattie Metaboliche, Dipartimento dell Emergenza e dei Trapianti di Organi, Università degli Studi di Bari Aldo Moro, Bari; 2 Sezione di Medicina Interna, Endocrinologia e Metabolismo, Dipartimento di Medicina, Università di Perugia, Perugia; 3 Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Seconda Università di Napoli, Napoli RIASSUNTO Le lipodistrofie sono tra le più comuni complicanze della somministrazione sottocutanea di insulina e possono presentarsi come lipoatrofia (perdita e fibrosi del tessuto sottocutaneo) o come lipoipertrofia (alterazione della morfologia del tessuto adiposo, con aumento circoscritto di volume e consistenza) nelle aree utilizzate per la somministrazione sottocutanea dell ormone. Sono dovute in genere a una tecnica di iniezione di insulina non adeguata e possono determinare significative variazioni nell assorbimento del farmaco, provocando così oscillazioni glicemiche e aumento del rischio di ipo- o iperglicemie non spiegate. L obiettivo di questa rassegna è di far conoscere le basi fisiopatologiche, le caratteristiche biologiche e le manifestazioni cliniche delle forme più comuni di lipodistrofia nel paziente diabetico, e guidare gli operatori del team diabetologico a conoscere e ricercare le lipodistrofie, ad adottare le opportune strategie terapeutiche e soprattutto a educare il paziente alla corretta tecnica iniettiva per prevenire la formazione di aree lipodistrofiche. SUMMARY Awareness, identification and prevention of insulin injection-associated lipodystrophies Lipodystrophy is one of the most common complications of subcutaneous insulin therapy and may present as either lipo-atrophy (atrophy and fibrosis of subcutaneous fat) or lipo-hypertrophy (localized increase in volume and consistency of subcutaneous fat) at the insulin injection sites. An inadequate injection technique is usually considered the main risk factor for lipodystrophies, which may cause inexplicable glycemic oscillations, and hyper- or hypoglycemias. This review summarizes the pathophysiology, biological profile and clinical features of insulin injection-associated lipodystrophies in diabetic patients, aiming to promote educational strategies in patients and diabetes operators for the correct identification and prevention of the disorder. Introduzione La prevalenza del diabete in Italia continua ad aumentare, con una percentuale di circa il 6% (1). Significativa è la quota di persone con diabete che necessitano di terapia insulinica, perché la prevalenza del diabete di tipo 1 è pari al 5,1%, e circa il 30% delle persone con diabete di tipo 2 pratica una o più iniezioni di insulina al giorno (2). Negli ultimi anni si è verificato un progressivo incremento d uso di preparazioni di insulina più moderne e dal profilo farmacocinetico più fisiologico, come gli analoghi rapidi e basali, così come di schemi terapeutici più moderni (3). Tuttavia, una percentuale ancora inferiore al 50% dei pazienti diabetici raggiunge i target di emoglobina glicata raccomandati (2,3). Le ragioni del mancato raggiungimento del compenso glicemico dipendono da svariati fattori, ivi comprese le modalità di somministrazione, conservazione e manipolazione dell insulina. Una errata tecnica di iniezione, la scelta impropria di un ago, l abitudine a riutilizzare l ago, la non opportuna rotazione dei siti di iniezione si accompagnano ad alterazioni del tessuto sottocutaneo, le lipodistrofie da iniezione di insulina, che possono modificare in maniera significativa l assorbimento dell ormone e determinare quindi imprevedibili oscillazioni glicemiche. La conoscenza dei meccanismi attraverso i quali si realizzano le lipodistrofie, l identificazione delle lesioni lipodistrofiche e la corretta educazione delle persone con diabete alla corretta tecnica iniettiva rappresentano dunque una componente essenziale della corretta gestione della malattia diabetica, Corrispondenza: prof. Luigi Laviola, Sezione di Medicina Interna, Endocrinologia, Andrologia e Malattie Metaboliche, Dipartimento dell Emergenza e dei Trapianti di Organi, Università degli Studi di Bari Aldo Moro, Policlinico, piazza Giulio Cesare 11, Bari luigi.laviola@uniba.it Pervenuto il Accettato il Parole chiave: iniezione di insulina, lipoatrofia, lipoipertrofia, aghi da insulina Key words: insulin injection, lipoatrophy, lipohypertrophy, insulin needles Abbreviazioni: DM1, diabete di tipo 1. G It Diabetol Metab 2016;36:32-36

2 Lipodistrofie da iniezione di insulina: conoscerle, riconoscerle, prevenirle come di recente sottolineato in un documento congiunto di consenso delle società scientifiche AMD, OSDI e SID (4,5). Che cosa sono le lipodistrofie? Con il termine di lipodistrofia si intende, in generale, un alterazione delle proprietà del tessuto adiposo sottocutaneo: alterazione dello sviluppo, della maturazione, della distribuzione, delle caratteristiche biologiche del sottocutaneo. Le lipodistrofie da iniezione di insulina sono alterazioni localizzate del sottocutaneo che si verificano nelle zone in cui viene iniettato il farmaco. Si tratta di una delle più comuni complicanze nella terapia insulinica, che si verifica con le siringhe, con le penne e anche con sistemi di infusione continua di insulina (6-10). Se ne distinguono due sottotipi fondamentali: le lipo - atrofie, che sono aree depresse della cute per assottigliamento del sottocutaneo; l aspetto è quello di un avvallamento del tessuto adiposo (Fig. 1). Le lipoipertrofie sono invece zone in cui il tessuto sottocutaneo è aumentato di volume e di consistenza, e appaiono come noduli o piastroni sottocutanei di dimensioni molto variabili (visibili o solo palpabili); se visibili, l aspetto è quello di un rigonfiamento del tessuto adiposo, a volte anche molto evidente (Fig. 2). Le lipodistrofie sono molto diffuse: le percentuali nei vari studi epidemiologici differiscono in base alla tipologia scelta, al tipo di pazienti, alla modalità utilizzata per la rilevazione clinica: Vardar e Kizilci (10) riferiscono una prevalenza del 48,8% in una popolazione turca di 215 soggetti in terapia insulinica da almeno 2 anni; per Hauner et al. (11) la prevalenza è del 28,7% in 233 pazienti con diabete di tipo 1. Più recentemente Blanco et al. (6) hanno documentato che il 64,4% dei pazienti indagati presentava lipodistrofie. Non si tratta, in realtà, soltanto di un problema estetico, ma di una vera a propria complicanza, con importanti conseguenze dal punto di vista clinico. Diversi studi mostrano, infatti, che l assorbimento dell insulina iniettata in aree lipodistrofiche può essere ritardato o diventare imprevedibile (12-15), e questo evidentemente rappresenta un potenziale fattore di peggioramento del compenso glicemico (15-23). Nello studio di Blanco, per esempio, il 39,1% dei pazienti con lipoipertrofia mostrava inspiegabili ipoglicemie e il 49,1% aveva ampia variabilità glicemica (6).In pratica, l assorbimento ridotto dell insulina nelle sedi lipodistrofiche determina iperglicemie apparentemente inspiegabili, che inducono il paziente e il medico al progressivo incremento della dose insulinica. Quando però l iniezione viene eseguita in una zona di cute sana, non lipodistrofica, la dose aumentata rispetto al fabbisogno reale provocherà ipoglicemie potenzialmente pericolose perché inattese. D altra parte, l ipoglicemia è possibile anche nel caso di assorbimento ritardato dell insulina iniettata in una zona di lipodistrofia, con rilascio in circolo dopo un tempo variabile e non calcolabile. L alternanza di iperglicemie e ipoglicemie imprevedibili determina un peggioramento del compenso metabolico, aumenta la variabilità glicemica e il rischio di complicanze acute, riduce la qualità della vita e la capacità del paziente di gestire in maniera efficace la sua terapia. Figura 1 Esempi di lipoatrofie da iniezione di insulina (indicate dalle frecce). 33

3 Laviola L et al. Figura 2 Esempi di lipoipertrofie da iniezione di insulina (indicate dalle frecce). Perché si realizzano le lipodistrofie? Le lipodistrofie da iniezione di insulina sono essenzialmente correlate al traumatismo ripetuto dell ago d iniezione, all accumulo locale d insulina e alla particolare reattività tessutale della singola persona con diabete. La sua esatta eziologia non è del tutto chiara, ma certamente i fattori di rischio principali sono i traumi ripetuti da iniezioni fatte in zone molto circoscritte e soprattutto l abitudine a riutilizzare due o più volte l ago, il numero di iniezioni giornaliere e la dose di insulina, che agirebbe sul tessuto adiposo come fattore di crescita (24,25). Fra tutti i pazienti che riutilizzano l ago il 70% sviluppa lipodistrofie, 84% per i DM1 (6). In realtà, le lipoatrofie sembrerebbero legate a un iniziale reazione flogistico-immunologica del sottocutaneo, cui consegue il graduale assottigliamento del tessuto adiposo sottocutaneo, parzialmente sostituito con tessuto fibroso (Fig. 1). Le lipoipertrofie, invece, sarebbero il risultato dell azione combinata dell azione anabolica locale dell insulina, con ipertrofia delle cellule adipose, e della reazione tessutale flogistico-connettivale, mediata da citochine liberate localmente a seguito del traumatismo cronico da utilizzazione di un ago danneggiato per il riuso o alla scelta di iniettare l insulina ripetutamente in una zona molto circoscritta. Come si riconoscono le lipodistrofie? Nei pazienti in terapia insulinica le lipodistrofie vanno ricercate e identificate con l ispezione e la palpazione sistematica di tutte le sedi di iniezione, da verificare a ogni visita. Vanno ispezionati i siti di iniezione, meglio se con luce tangenziale, che consente di evidenziare irregolarità, avvallamenti (Fig. 1) e/o rigonfiamenti (Fig. 2) della cute. È molto importante verificare la presenza di asimmetrie tra i due lati, che suggeriscono l abitudine inconsapevole del paziente di preferire alcuni siti, in relazione anche alla comodità di uso della mano dominante. A seguito dell ispezione, la palpazione delle sedi di iniezione consente di definire le dimensioni e le caratteristiche delle lesioni lipoipertrofiche: noduli di diversa grandezza, che sporgono dalla superficie della cute, o piastroni e noduli piani, apprezzabili solo con la palpazione come zone di consistenza aumentata (Figg. 2 e 3). Fondamentale, Definizione Visibile Palpabile Consistenza a Nodulo piccolo Bene/meglio con luce tangenziale/di profilo Bene Duro-elastica b Nodulo grande Bene/meglio con luce tangenziale/di profilo Bene Duro-elastica c Piastrone piano Poco visibile Non bene/ Solitamente meglio pizzicando dura d Nodulo piano Con difficoltà/ Solitamente Non visibile meglio palpazione dura profonda o con pizzicotto Figura 3 Tipi più comuni di lesioni lipoipertrofiche con le modalità di identificazione. 34

4 Lipodistrofie da iniezione di insulina: conoscerle, riconoscerle, prevenirle infine, la sensibilizzazione del paziente alla verifica periodica delle sedi di iniezione, con autopalpazione, che rappresenta una componente essenziale dell azione educativa sulla corretta tecnica iniettiva. Come si previene la formazione delle lipodistrofie? In considerazione dei principali meccanismi associati alla formazione delle lipodistrofie, cioè il traumatismo ripetuto dell ago, il riutilizzo dello stesso ago e la mancata o limitata rotazione dei siti di iniezione, l acquisizione di una corretta tecnica di iniezione dell insulina rappresenta la modalità più efficace di prevenzione delle lipodistrofie. Poiché la somministrazione insulinica è un atto quotidiano, c è il rischio, infatti, che venga effettuata in maniera superficiale e spesso non corretta, sottovalutando l impatto di errori nella modalità di somministrazione sulla variabilità glicemica e sul compenso metabolico (26,27). Per un assorbimento ottimale l insulina deve essere iniettata nel tessuto sottocutaneo e non nel derma o nel muscolo, per cui la scelta della lunghezza dell ago è cruciale. L iniezione intramuscolare accidentale provoca infatti frequentemente ipoglicemia (28-32). La lunghezza degli aghi presenti nelle siringhe è maggiore di quello degli aghi per le penne e nella scelta tra siringhe e penne le persone con diabete preferiscono la penna, sebbene sia stato dimostrato che, utilizzando una corretta tecnica iniettiva, l efficacia e la sicurezza dei due sistemi iniettivi sono paragonabili (33,34). La cute ha uno spessore medio di 2,23 mm nelle braccia, 1,87 nelle cosce, 2,15 nell addome e 2,41 nei glutei, nei pazienti adulti con diabete (35). In età pediatrica lo spessore della pelle varia da 1,58 mm nel braccio del bambino ai 2,29 mm dei glutei di un adolescente (36). Il sottocute ha uno spessore che varia sensibilmente in funzione di genere, sede corporea, indice di massa corporea, età, etnia, morfologia del singolo soggetto con diabete e posizione all interno dell area prescelta per l iniezione (28,35). Il rischio di iniezione intramuscolare stimato è del 15,3% con aghi da 8 mm, 5,7% con aghi da 6 mm e dello 0,4% con aghi da 4 mm (35). Pertanto, l uso di aghi più corti riduce il rischio di iniezione non corretta: aghi per siringa da 8 mm, aghi per penna da 4, 5 o 6 mm, sia per gli adulti sia per i bambini. Tra l altro, gli aghi più corti hanno anche pareti più sottili e vengono percepiti dal paziente come meno dolorosi e traumatizzanti. È fondamentale trasmettere alla persona che pratica terapia insulinica la necessità di cambiare l ago a ogni iniezione. Negli aghi utilizzati più di una volta, infatti, la punta si assottiglia, si piega e può rompersi, il lubrificante viene rimosso e le iniezioni risultano più dolorose, i siti di iniezione sono maggiormente traumatizzati, contribuendo in maniera determinante alla formazione di lipodistrofie. Tra l altro, va ricordato che l insulina che rimane all interno dell ago può cristallizzare e bloccare il flusso della successiva iniezione. Una corretta rotazione dei siti è un fattore critico nella prevenzione delle lipodistrofie: riduce la variabilità glicemica, il rischio di ipoglicemia e il consumo di insulina (6). Si tenga presente che il paziente non adeguatamente educato può tendere a utilizzare ripetutamente lo stesso sito, per semplicità, comodità di uso dell arto dominante o abitudine. Inoltre, l iniezione in un sito lipodistrofico risulta meno percepita, e si genera quindi un pericoloso circolo vizioso, per cui l iniezione ripetuta nella stessa area cutanea provoca la lipodistrofia, che a sua volta induce il paziente a ritornare sullo stesso sito. Va ricordato dunque che i siti di iniezione vanno alternati fra addome, cosce, braccia e natiche, e che nell ambito della stessa area le iniezioni successive vanno distanziate di almeno un centimetro. Educare la persona con diabete che pratica terapia insulinica alla corretta rotazione dei siti di iniezione risulta essere un momento fondamentale per la prevenzione della lipodistrofia. La tecnica d iniezione, infine, deve sempre essere adattata alla lunghezza dell ago utilizzato, considerando anche le caratteristiche della sede cutanea, al fine di evitare iniezioni intramuscolari. L iniezione di insulina praticata con siringa va fatta sempre con la tecnica della plica cutanea e con angolazione dell ago posto a 45 rispetto alla cute. Con aghi per penna da 4, 5 e 6 mm è corretto utilizzare la tecnica perpendicolare (ago a 90 ); per aghi più lunghi di 6 mm, le iniezioni devono essere effettuate utilizzando la plica cutanea o con un angolo di 45. Nei pazienti magri, anche aghi di 4, 5 o 6 mm potrebbero necessitare dell uso della plica (37). Conclusione Tra gli obiettivi della corretta gestione della malattia diabetica, particolare importanza riveste quello di garantire il conseguimento di conoscenze e abilità che guidino nel corretto utilizzo dei farmaci ipoglicemizzanti iniettivi, nella scelta consapevole e nel corretto uso dei dispositivi per iniettarli e nella corretta applicazione di tecniche iniettive da parte delle persone con diabete. La rotazione delle sedi di iniezione su ampie superfici, il non riutilizzo dello stesso ago più volte, la corretta tecnica iniettiva e la scelta dell ago adeguato sono fattori essenziali per evitare lesioni lipodistrofiche e garantire un assorbimento ottimale dell insulina, contribuendo quindi al raggiungimento di un compenso glicometabolico ottimale. Conflitto di interessi Nessuno. 35

5 Laviola L et al. Bibliografia 1. Il diabete in Italia anni Istat istat.it/it/archivio/ Analisi prospettica degli indicatori di qualità dell assistenza del diabete in Italia ( ). Gli Annali AMD Osservatorio ARNO Diabete. Il profilo assistenziale della popolazione con diabete. Rapporto 2011 Volume XVII - Collana Rapporti ARNO Cineca - Dipartimento SISS Sanità. file:///c:/ Documents%20and%20Settings/Administrator/Documenti/Do wnloads/rapportoarno2011.pdf /Documento_di_consenso_2015.pdf Blanco M, Hernández MT, Strauss KW, Amaya M. Prevalence and risk factors of lipohypertrophy in insulin-injecting patients with diabetes. Diabetes Metab 2013;39: Radermecker RP, Piérard GE, Scheen AJ. Lipodystrophy reactions to insulin: effects of continuous insulin infusion and new insulin analogs. Am J Clin Dermatol 2007;8: Griffin ME, Feder A, Tamborlane WV. Lipoatrophy associated with lispro insulin in insulin pump therapy: an old complication, a new cause? 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