Gli inositoli nella sindrome dell ovaio policistico: fare chiarezza con razionali ed evidenze cliniche

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1 Gli inositoli nella sindrome dell ovaio policistico: fare chiarezza con razionali ed evidenze cliniche Torino, 28 Marzo 2015 Dr.ssa Benedetta Brundu UO Ginecologia & Ostetricia AUSL Piacenza

2 PCOS Estrema eterogeneicità clinica Necessità di criteri diagnostici comuni

3 PCOS: definizione Archad and Thiers the diabetes of bearded women Kierland et al Acanthosis nigricans is frequent in women with hyperandrogenism and diabetes Khan et al. Focus on the association between insulin resistance, acanthosis nigricans, and hyperandrogenism NIH expert conference 1) Hyperandrogenism 2) Oligo-ovulation 3) Exclusion of other disorders Stein and Leventhal Amenorrhea with Polycystic ovaries Bron and Winkelmann suggested a genetic base for Insulin resistance diabetes mellitus Burghen et al. PCOS with hyperandrogenism had insulin resistance Rotterdam criteria 1) Oligo/anovulation 2) Clinical or biochemical hyperandrogenism 3) Polycystic ovaries

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6 Prevalenza dell iperinsulinemia nelle pazienti PCOS Obese (60%) Fisiopatologia Caratteristiche metaboliche Normoinsulinemiche 30% Iperinsulinemiche 70% Non obese (40%) Normoinsulinemiche 60% Iperinsulinemiche 40%

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8 Nestler JE N Engl J Med 1996

9 Il circolo vizioso della PCOS ipotalamo Cellule teca ovarica

10 Strategie terapeutiche Approccio multifattoriale in funzione del target che si vuole raggiungere Modificazione dello stile di vita (dieta, esercizio fisico) Farmaci insulino-sensibilizzanti Farmaci anti-androgeni Pillola estro-progestinica Trattamenti estetici Fitoterapici- nutraceutici

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13 Kaplan-Meier Curves for Live Birth, According to Study Group (Panel A) and Body-Mass Index (BMI) (Panel B) La metformina non sembra migliorare la percentuale di nati vivi nella PCOS Legro RS et al. N Engl J Med 2007;356:

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15 Influenza della Metformina sui nati vivi nelle donne con PCOS Morin-Papunen L et al. JCEM 2012;97:

16 Live birth rates in the metformin and placebo groups in the whole population and in the nonobese and obese subjects La metformina aumenta il numero di nati vivi, in particolare nelle donne obese Morin-Papunen L et al. JCEM 2012;97:

17 Post-recettore dell insulina

18 Fosforilazione in posizione 3 del fosfatidilinositolo-4,5-p 2 (PI-4,5-P 2 ) Fosforilazione del complesso delle proteine dell Insulin Receptor Substrate (IRS)

19 La metformina aumenta il rilascio stimolato dall insulina di fosfoglicano di tipo P contenente D-Chiro-Inositolo (DCI IPG) J Baillargeon JCEM 2004

20 Fosfoglicani Sono stati individuati due principali fosfoglicani con azione insulinomimetica: IGP-P Galattosamina D-Chiro-Inositolo IGP-A Glucosamina Mio-Inositolo Metabolismo prevalente Metabolismo prevalente glucosio lipidi

21 Putative Insulin Messengers Il fosfoglicano di tipo P (IGP-P) contenente D-Chiro-Inositolo appartiene ad un gruppo di sostanze a cui è stato attribuito il ruolo di mediare l azione dell insulina a livello postrecettoriale (INS-2) Mediano l azione dell insulina postprandiale, favoriscono ingresso glucosio nella cellula e la sua successiva polimerizzazione a glicogeno

22 Putative Insulin Messengers I fosfoglicani di tipo A (IGP-A) contenente MIO- Inositolo mediano l azione dell insulina rilasciata per bilanciare l azione del glucagone e favoriscono solo l ingresso di glucosio nella cellula

23 D-chiro inositolo (DCI) Poliolo carboidrato Presente nei semi di carruba, principale fonte estrattiva Molecola endogena sintetizzata a partire dal glucosio Fosforilazione a D-glucosio 6 fosfato Ciclizzazione a L-mioinositolo-1 fosfato Defosforilazione a MIOinositolo Epimerizzazione a DCI Efficiente sistema molecolare intracellulare di amplificazione del segnale insulinico

24 Il Mioinositolo è trasformato in D-Chiro-Inositolo da una epimerasi dipendente dall insulina J Larner Mol Med 2010

25 Inositol imbalance deficit terminale nella produzione del DCI ma non dei suoi precursori E stato osservato nei tessuti e nelle urine dei pazienti con diabete di tipo 2 un alterato rapporto mio-inositolo: D-chiroinositolo: 20:1 Alcuni studi hanno mostrato risultati contraddittori sulle concentrazioni assolute di D-Chiro-Inositolo Tutti gli studi hanno evidenziato rapporti elevati tra Mioinositolo e Chiroinositolo L alterazione dell equilibrio tra Mio-inositolo e Chiro-inositolo è stata associata ad un difetto di azione dell insulina (insulino-resistenza) E stata ipotizzato che l azione dell enzima responsabile dell epimerizzazione del Mioinositolo in Chiroinositolo sia insulinodipendente J Larner Diabetes Care 1996

26 DCI versus MIO-INOSITOLO DIBATTITO APERTO

27 Come possiamo ovviare ad un difetto dell insulina? Aumentiamo il substrato a monte dell enzima che dipende dall insulina...

28 Come possiamo ovviare ad un difetto dell insulina? o superiamo il difetto dell insulina?

29 44 donne obese con PCO studio randomizzato 1200 mg di D-Chiro-inositolo al giorno vs placebo per 6/8 settimane Nestler JE N Engl J Med 1999

30 Serum Luteinizing Hormone Concentrations in Women with the Polycystic Ovary Syndrome at Base Line and after the Administration of d-chiro-inositol or Placebo for Six to Eight Weeks. Il D-Chiro-Inositolo riduce il picco di LH dopo la somministrazione di leuprolide (10 mg per Kg) Nestler JE N Engl J Med 1999

31 Serum 17α-Hydroxyprogesterone Concentrations in Women with the Polycystic Ovary Syndrome at Base Line and after the Administration of d-chiro-inositol or Placebo for Six to Eight Weeks. Il D-Chiro-Inositolo riduce il 17α-Hydroxyprogesterone Nestler JE N Engl J Med 1999

32 Number of Women with the Polycystic Ovary Syndrome Who Ovulated during the Administration of d-chiro-inositol or Placebo for Six to Eight Weeks. 19 donne nel gruppo dell Inositolo ovulano entro le 6 settimane rispetto alle 6 donne del gruppo placebo Nestler JE N Engl J Med 1999

33 Endocr Pract Nov-Dec;8(6): Effects of d-chiro-inositol in lean women with the polycystic ovary syndrome. Iuorno MJ, Jakubowicz DJ, Baillargeon JP, Dillon P, Gunn RD, Allan G, Nestler JE. Source Department of Medicine, Medical College of Virginia, Virginia, Commonwealth University, Richmond, Virginia, USA. Metodo: sono state arruolate 20 donne magre (BMI da 20 a 24.4) con PCOs e trattate con 600 mg di D-Chiro-inositolo una volta al dì oppure placebo, per 6-8 settimane. Sono stati valutati la tolleranza al glucosio e la quantità di ormoni sessuali prima e dopo la terapia. Per monitorare l ovulazione si è misurata la concentrazione di progesterone settimanalmente. 42

34 22 pazienti obese con PCOS trattate per 3 mesi con 500 mg/die di D-chiro-inositolo Non dieta, non attività fisica

35 Le pazienti con PCOS con familiarità per il diabete mostrano un miglioramento della sensibilità all insulina al carico di glucosio

36 48 pazienti affette da PCOS anomalie mestruali 6 mesi di trattamento 1000 mg/die di D-chiro-inositolo

37 6 mesi di trattamento con D-chiro-inositolo Ripristino della regolarità dei cicli nel 62 % dei casi

38 50 pazienti Studio randomizzato open label 4 g di mio-inositolo vs 1 g di D-chiro-inositolo 6 mesi di trattamento

39 D-chiro-inositolo Mio-inositolo

40 Il D-chiro-inositolo regola il ciclo mestruale in modo efficace inducendo l ovulazione nella PCOS Utilizzo sicuro in gravidanza Tale azione sembra particolarmente evidente nelle pazienti obese

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42 A differenza del fegato e del muscolo, l ovaio non diventa mai insulinoresistente vero?

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44 Glucose uptake, lactate production and progesterone production (expressed as a percentage of baseline values) by cultured granulosa-lutein cells after 48 h of incubation in response to insulin ( ng/ml) or LH (1 5 ng/ml) in seven women with normal ovaries (open squares), six with ovpco (open diamonds) and seven with anovpco (filled circles). A concentrazioni elevate di insulina sia la produzione di lattato che l uptake di glucosio sono ridotti nelle cellule delle pazienti anovulatorie con PCO Rice S et al. Hum. Reprod. 2005;20:

45 Ovaio e insulinoresistenza ma l ovaio, anche se non fosse insulinoresistente, è collocato in una paziente con le caratteristiche dell insulinoresistenza

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47 Concentrazioni progressivamente elevate di D-chiro-inositolo diminuirebbero la qualità degli oociti

48 Concentrazioni progressivamente elevate di D-chiro-inositolo diminuirebbero il numero degli embrioni

49 54 donne con età inferiore a 40 anni con PCOS Sono state escluse dallo studio pazienti con insulinoresistenza e/o iperglicemia Le pazienti sono state divise a random in 5 gruppi: un gruppo placebo e 4 gruppi con somministrazione quotidiana rispettivamente di mg di D-chiro-inositolo Tutti i trattamenti sono stati conclusi 8 settimane prima della somministrazione di rfsh

50 Confronto dell attività dell epimerasi mio-inositolo D-chiro-inositolo in cellule della teca in donne normali e con PCOS

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53 E vero che nel liquido follicolare di una donna sana il rapporto MYO:DCI è di 40:1, mentre nella donna con PCOS è di 10:1. L iperstimolazione insulinica determina nell ovaio normosensibile aumento di sintesi di androgeni ma anche iperattività dell epimerasi con bassa performance e conseguente iperconversione di MYO in DCI

54 Perché non ha senso: 1) Somministrare MYO:DCI 40:1 ha un effetto scarso o nullo sull ovaio in relazione alla quantità di tessuto ovarico sul totale dei tessuti della donna: la quasi totalità del MYO si equidistribuirà a livello sistemico nei vari tessuti e verrà commutato in DCI! 2) 40:1 è un rapporto che riflette una situazione di salute; mentre 10:1 una condizione patologica. Questo rapporto è legato all azione over-performante dell epimerasi. Fornirgli nuovo substrato vuol dire solo alimentarne l azione. 3) Farmacologicamente parlando servirebbe un inibitore specifico (antagonista puro) dell epimerasi ovarica (che però attualmente non esiste).

55 MYO DCI 3,33: 1* è il tasso minimo di commutazione di MYO in DCI, ecco perché il razionale dei rapporti tra i dosaggi di precursore ed effettore 2000 mg : 600 mg (BMI < 25) 4000 : 1200 mg (BMI > 25) * Tiene conto dei problemi di epimerizzazione, escrezione e coniugazione a IPG-A

56 Conclusioni Gli inositoli contrastano in maniera efficace i problemi metabolici, di infertilità e di iperandrogenismo delle donne affette da PCOS Elevato costo del DCI rispetto al Mio-I Necessità di studi di comparazione DCI vs Mioinositolo dosati in maniera corretta: 2000 mg/die di Mio-I vs 600 mg di DCI nelle donne con BMI< mg/die di Mio-I vs 1200 mg di DCI in donne con BMI>25