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1 GIOG n.4/2014_. 07/11/14 18:26 Pagina 443 Giorn. It. Ost. Gin. Vol. XXXVI - n. 4 Luglio-Agosto 2014 metodi, tecniche, farmaci PCOS e infertilità. Somministrazione di metformina e induzione dell ovulazione in pazienti con insuccessi riproduttivi. Dati preliminari G. GULLO 1, A. VASSILIADIS 1, V. UNFER 2, G. CARLOMAGNO 2, G. CATALANO 1 RIaSSuntO: PCOS e infertilità. Somministrazione di metformina e induzione dell ovulazione in pazienti con insuccessi riproduttivi. Dati preliminari. G. GullO, a. VaSSIlIadIS, V. unfer, G. CaRlOMaGnO, G. CatalanO Lo scopo di questo studio è stato quello di osservare come la somministrazione della metformina potesse influire su pazienti con precedenti insuccessi riproduttivi. Criteri d inclusione: 13 pazienti con anovulazione e PCOS, età inferiore a 38 anni, sterilità da non meno di 2 anni, C.C. resistenza, fallimento del concepimento nei precedenti cicli con solo r-fsh, negatività ai test della poliabortività, assenza di altri fattori d infertilità. La somministrazione di metformina è iniziata due mesi prima dell induzione dell ovulazione. Il ciclo mestruale, nei casi di assenza di uno spontaneo, indotto con progestinico. L ovulazione è stata indotta con r-fsh e pz. invitate ad avere rapporti sessuali nelle 48h successive all HCG trigger. Somministrazione di un un supporto luteale. I risultati mostrarono 100% di cicli ovulatori, cinque gravidanze ed un solo aborto. Nessun effetto collaterale. SuMMaRy: PCOS and infertility. Metformin administration and ovulation induction in patients with reproductive failures. Preliminary data. G. GullO, a. VaSSIlIadIS, V. unfer, G. CaRlOMaGnO, G. CatalanO The aim of this study is to investigate the effects of the metformin administration in patients with previous reproductive failures. Inclusion criteria: 13 patients with chronic anovulation and PCOS, Age < 38 years old, absence of others infertility factors, sterility not less than 2 years, C.C. resistance, conception failure in previous cycles with only r-fsh and negativity to the multiple miscarriages tests. Metformin administration started 2 months before the ovulation induction. Alternatively a spontaneous menstruation it was induced by progestin. Ovulation was performed with r-fsh and patients were invited to have sexual intercourse during the 48h after the HCG trigger. Luteal support was administrated. Results showed 100% of ovulatory cycles, 5 pregnancies and only 1 lost. Few side effects to metformin. Key words: PCOS - Infertilità - Metformina - Induzione dell ovulazione - Gravidanza. PCOS - Infertility - Metformin - Ovulation induction - Pregnancy. Introduzione Recentemente è stata data particolare attenzione al ruolo dei livelli insulinici nella patogenesi della sindrome dell ovaio policistico (PCOS) che possono determinare, a lungo termine, lo sviluppo di importanti patologie come il K endometrio, il diabete di tipo II, le dislipidemie, ipertensione e problemi cardiovascolari. Molti studi hanno anche dimostrato la possibilità di ridurre i livelli di insulina tramite l azione diretta sul pancreas sia stimolando la sensibilità insulinica periferica che determina una riduzione degli androgeni circolanti ed un aumento della funzionalità ovulatoria. 1 Dipartimento di Scienze per la Promozione della Salute e Materno Infantile G. D'Alessandro, Università di Palermo, Palermo, Italia 2 LO.LI. Pharma s.r.l. Autore per la corrispondenza: Copyright 2014, CIC Edizioni Internazionali, Roma 443

2 GIOG n.4/2014_. 07/11/14 18:26 Pagina 444 G. Gullo et al. tabella 1 - PRInCIPalI CRIteRI di InCluSIOne. Research factors Total patients ( N= 13 ) Pts without conception before treatment (N=9) Pts with previous miscarriages ( N=4) Age 29.5 ± 5.5 SD 29.6 ± 5.6 SD 29.3 ± 6.1 SD Sterility period ( ys ) 4.5 ± 2.0 SD 4.3 ± + / -1.9 SD 5 ± 2.4 SD Previous miscarriages 2.3 ± 0.5 SD Previous cycles with O.I. by r - FSH 3.8 ± 0.8 SD Medium time of O.I. during the previous cycles 18.5 ( days ) Medium numb. of rfsh used in the previous cycles 1650 ( I.U. ) 3.7 ± 0.7 SD 4.3 ± 0.96 SD ys: anni; SD: deviazione standard; O.I.: induzione ovulazione; r-fsh: recombinant follicle stimulating hormone. Materiali e metodi s tra il Marzo 2006 ed il Giugno 2007 abbiamo seguito presso l ambulatorio di Sterilità del dipartimento dell Istituto Materno Infantile dell università di Palermo (d.i.m.i.) 13 pazienti con anovulazione cronica e PCOS. nove di queste con infertilità primaria e quattro con precedenti episodi di poliabortività. Criteri d inclusione (CI): età inferiore a 38aa., assenza di altri fattori di sterilità controllati tramite ecografia vaginale, ISG, dosaggi ormonali, test tiroidei ed esami del liquido seminale. Sterilità da non meno di 2 anni, citrato di clomifene (CC) resistenza, negatività ai test della poliabortività (tabella 1). la metformina è stata somministrata con una dose iniziale di 500 mg (per evitare i comuni effetti collaterali) e dosi crescenti sino ad una dose max di 1500 mg. tutte le pazienti sono state sottoposte ad esami del sangue finalizzati all esclusione di eventuali controindicazioni dall uso della metformina stessa. In assenza di una mestruazione spontanea essa fu indotta tramite la somministrazione di un progestinico per 7 giorni 444 l induzione dell ovulazione è stata ottenuta mediante r-fsh in accordo con il protocollo low - dose step -up protocol (75 u.i./ day) e continuando con lo stesso dosaggio in caso di selezione di un follicolo dominante > 18 mm e non più di due >16 mm. l HCG (Human Chorionic Gonadotropin) è stata somministrata in presenza di un valore di estradiolo e2 < 900 pg/ml invitando le pazienti ad avere rapporti mirati nelle 48 ore successive. Il trattamento è stato comunque sospeso in caso di rischio di sindrome da iperstimolazione ovarica (OHSS). tutte le pazienti invitate ad assumere 100 mg di supporto luteale al progesterone per 14 giorni e per via vaginale hanno continuato l assunzione orale di metformina nel primo trimestre di gravidanza comunque attestata da un β -HCG (Human Chorionic Gonadotropinβ) test positivo. Risultati Sono stati ottenuti il 100% di cicli ovulatori con il trattamento e 3 pazienti con più di un follicolo di dimensioni tra 16 e 18mm il girono dell HCG trigger. Il dosaggio medio di fsh (ormone follicolo stimo-

3 GIOG n.4/2014_. 07/11/14 18:26 Pagina 445 PCOS, infertilità, induzione dell ovulazione, metformina Results (O.I. + Metformin ) tabella 2 - RISultatI OttenutI COn l uso di R-fSH PIù MetfORMIna. Total pts:13 N of ovulatory cycles / N of cycles with treatment 13 / 13 ( 100% ) Medium dose of r-fsh ( I.U) / SD N. cycles with more 1 3 / 13 follicle on the HCG day ( 23.1% ) )N of pregnancy 5 / 13 ( 38.5% ) N of miscarriages Stopped cycles to avoid OHSS 1/5 ( 20% ) 1 ( 7.7% ) N of cycles without follicles 0 N of OHSS post HCG 0 Pts without pregnancy before treatment 9 Pts with miscarriages before treatment 3 ( 23.1 % ) 2 ( 15.4 % ) 0 4 1/2 ( 50 % ) pts.: pazienti; r-fsh: recombinant follicle stimulating hormone; SD: deviazione standard; HCG: human chorionic gonadotropin; OHSS: ovarian hyperstimulation syndrome. lante) (1650 Iu vs 1700 u.i.) ed il numero medio di giorni di stimolazioni (19.7 vs 18.5 gg) sono stati simili prima e dopo la somministrazione della metformina. Cinque pazienti con amenorrea hanno iniziato ad avere un ciclo mestruale dopo soli due mesi di trattamento, ciò a confermare l ipotesi di un possibile ruolo della metformina nel ripristino della ritmicità del ciclo stesso. Cinque gravidanze ottenute ed una sola esitata in aborto in una paziente che aveva avuto tre gravidanze biochimiche nei cicli precedenti senza metformina. nessun ciclo sospeso dopo la somministrazione dell HCG e per rischio di OHSS. Scarsi effetti collaterali ma non tali da indurre alla sospensione del trattamento. Per quanto concerne le alter quattro gravidanze, tre nel gruppo senza precedenti gravidanze ed un concepimento in una donna con 2 precedenti aborti spontanei hanno avuto buoni esiti neonatali (tabella 2). Discussione Molti studi hanno dimostrato come l insulina abbia un ruolo importante nel controllo ovarico endocrino e paracrino e come più del 70% delle pazienti con PCOS abbiano insulino-resistenza. È stato anche dimostrato come essa abbia un ruolo attivo nell amplificazione della produzione degli androgeni lh - mediata specialmente in corrispondenza delle cellule della teca (figura 1). Ciò potrebbe in parte spiegare la prevalenza dei sintomi legati all iperandrogenismo in pazienti obese e con sindrome dell ovaio policistico. Visto il ruolo svolto nella sintesi ovarica di androgeni ciò potrebbe confermarla come co-fattore responsabile dell iperandrogenismo in questi pazienti. Gli effetti della metformina nelle pazienti con PCOS includono: Riduzione dei livelli plasmatici del testosterone totale e libero 445

4 GIOG n.4/2014_. 07/11/14 18:26 Pagina 446 G. Gullo et al. Disclosure Limitazioni. Sono necessari ulteriori studi clinici controllati randomizzati per confermare i nostri risultati. Finanziamenti. nessuno specifico. Conflitto di interessi. nessuno. Bibliografia Figura 1 - Correlation hyperinsulinaemia - hyperandrogenaemia. aumento del livello di sintesi di SHbG (Sex Hormone binding Protein) ed fsh Miglioramento della sensibilità all insulina Ripristino della funzione ovarica. È stato anche dimostrato come la frequenza dei cicli ovulatori spontanei o indotti possa essere migliorata riducendo i livelli insulinici tramite l utilizzo di metformina. essa svolge anche un ruolo nella regolazione del ciclo specialmente riducendo l ormone luteinizzante (lh), il testosterone libero, l androstenedione ed i livelli ormonali come il rapporto lh/fsh. Oltretutto diversi studi hanno confermato l assenza di teratogenicità e la sua azione nel ridurre l incidenza di aborti spontanei durante il primo trimestre di gravidanza attraverso l azione sul fattore inibente l attivazione del plasminogeno (PaI). Questo ruolo metabolico della metformina può ridurre il rischio di sindrome da iperstimolazione ovarica (OHSS) e sembra poter migliorare la risposta esogena all fsh oltre che la qualità ovocitaria. I nostri risultati in aggiunta ad altri studi randomizzati e caso-controllo potrebbero aiutare in futuro a valutare gli effetti della metformina in termini di prevenzione della poliabortività e del diabete gestazionale considerando la tollerabilità al trattamento a lungo termine e la sicurezza nei confronti del feto in questa categoria di pazienti con fallimenti riproduttivi Stein If, leventhal Ml. amenorrhea associated with bilateral polycystic ovaries. am J Obstet Gynecol. 1935;29: adams J, Polson dw, franks S. Prevalence of polycystic ovaries in women with anovulation and idiopathic hirsutism. br Med J (Clin Res ed). 1986;293: dunaif a, Graf M, Mandeli J, et al. Characterization of groups of hyperandrogenic women with acanthosis nigricans, impaired glucose tolerance, and/or hyperinsulinemia. J Clin endocrinol Metab. 1987;65: Conway GS, agrawal R, betteridge dj, Jacobs HS. Risk factors for coronary ar tery disease in lean and obese women with the polycystic ovary syndrome. Clin endocrinol (Oxf). 1992;37: Velazquez em, Mendoza S, Hamer t, et al. Metformin therapy in polycystic ovary syndrome reduces hyperinsulinemia, insulin resistance, hyperandrogenemia, and systolic blood pressure, while facilitating normal menses and pregnancy. Metab Clin exp. 1994;43: Meirow d, Schenker JG. the link between female infertility and cancer: epidemiology and possible aetiologies. Hum Reprod update. 1996;2: dunaif a. Insulin resistance and the polycystic ovary syndrome: mechanism and im plications for pathogenesis. endocrinol Rev. 1997;18: unluhizarci K, Kelestimur f, bayram f, et al. the effects of metformin on insulin resistance and ovarian steroidogenesis in women with polycystic ovary syndrome. Clin endocrinol. 1999;51: Kolodziejczyk b, duleba aj, Spaczynski RZ, Pawelczyk l. Metformin therapy improves hyperandrogenism and hyperinsulinemia in women with polycystic ovary syndrome. fertil Steril. 2000;73: Cibula d, Cifkova R, fanta M, Poledne R, Zivny J, Skibova J. Increased risk of non insulin dependent diabetes mellitus, arteria! hypertension and coronary artery disease in perimenopausal women with a history of the polycystic ovary syndrome. Hum Reprod. 2000;15: Moghetti P, Castello R, negri C, et al. Metformin effects on clinical features, endocrine and metabolic profiles, and insulin sensitivity in polycystic ovary syndrome: a randomized, doubleblind, placebo-controlled 6-month trial, followed by open, longterm clinical evaluation. J Clin endocrinol Metab. 2000;85: Pirwany IR, yates RwS, Cameron It, fleming R. effects of the insulin sensitizing drug metformin on ovarian function, follicular growth and ovulation rate in obese women with oligomenorrhea. Hum Reprod. 1999;14: attia GR, Rainey we, Carr br: Metformin directly inhibits androgen production in human theca cells. fertil Steril. 2001;76: Glueck CJ, Phillips H, Cameron d, Sieve-Smith l, wang P. Con-

5 GIOG n.4/2014_. 07/11/14 18:26 Pagina 447 PCOS, infertilità, induzione dell ovulazione, metformina tinuing metformin throughout pregnancy in women with polycystic ovary syndrome appears to safely reduce first-trimester spontaneous abortion: a pilot study. fertil Steril Jan;75(1): Glueck CJ, wang P, Kobayashi S, Phillips H, Sieve-Smith l. Metformin therapy throughout pregnancy reduces the development of gestational diabetes in women with polycystic ovary syndrome. fertil Steril Mar;77(3): fleming R, Hopkinson Ze, wallace am, et al. Ovarian function and metabolic factors in women with oligomenorrhea treated with metformin in a randomized double-blind placebo-controlled trial. J Clin endocrinol Metab. 2002;87: the largest, randomized prospective trial evaluating the effect of metformin in women with PCOS. 447

6 GIOG n.4/2014_. 07/11/14 18:26 Pagina 448 G. Gullo et al. 448