Rassegne. Nuovi farmaci antitrombotici per la profilassi e la terapia del tromboembolismo venoso

Transcript

1 Rassegne Vol. 96, N. 4, Aprile 2005 Pagg Nuovi farmaci antitrombotici per la profilassi e la terapia del tromboembolismo venoso Michela Falciani 1, Davide Imberti 2, Domenico Prisco 1 Riassunto. La malattia tromboembolica venosa (TEV) rappresenta un importante causa di morbilità e mortalità. L eparina non frazionata, le eparine a basso peso molecolare e gli anticoagulanti orali, correntemente impiegati nella profilassi e nella terapia della TEV, hanno dimostrato una buona efficacia e una accettabile sicurezza, anche se presentano alcune limitazioni (finestra terapeutica ristretta, effetto antitrombotico scarsamente prevedibile, somministrazione per via parenterale per le eparine, piastrinopenia da eparina) che rendono ragione dell importanza di avere a disposizione nuovi farmaci antitrombotici, molti dei quali (inibitori diretti e indiretti della trombina, inibitori diretti e antitrombina-dipendenti del fattore Xa, inibitori del fattore IXa e del complesso fattore VIIa/tissue factor, agenti che attivano la via della proteina C anticoagulante), hanno il vantaggio di non soffrire i limiti propri delle eparine e degli anticoagulanti orali. Fondaparinux e idraparinux, due inibitori parenterali del fattore Xa, sono stati valutati in trial di ampie dimensioni, con interessanti risultati nella prevenzione e nel trattamento della TEV. Ximelagatran, primo inibitore orale della trombina, rappresenta un promettente nuovo farmaco anticoagulante nella profilassi dopo chirurgia ortopedica maggiore e nel trattamento della trombosi venosa profonda. Parole chiave. Anticoagulanti orali, eparina, farmaci antitrombotici, fondaparinux, idraparinux, tromboembolismo venoso, ximelagatran. Summary. Prophylaxis and treatment of venous thromboembolism: the role of new antithrombotic drugs. Venous thromboembolic disease (VTE) is a major cause of morbidity and mortality. Unfractioned heparin, low-molecular weight heparins and vitamin K antagonists, currently used in the prophylaxis and treatment of VTE, are effective and relatively safe. Otherwise, they have some important limitations (narrow therapeutic window, highly variable dose-response relationship; limitation by the need of parenteral administration for heparins and the risk of heparin-induced thrombocytopenia) which provide opportunities for new antithrombotic drugs. These drugs include: inhibitors of factors IXa and factor VIIa/tissue factor complex, agents that enhance the protein C anticoagulant pathway, direct and antithrombin-dependent Xa inhibitors, direct and indirect thrombin inhibitors. Fondaparinux and idraparinux, two new indirect parenteral factor Xa inhibitors, have been studied in well conducted trials, showing interesting results both in the prevention and in the treatment of VTE. Ximelagatran, the first orally available thrombin inhibitor, represents a promising new anticoagulant drug for the prophylaxis of VTE after major orthopedic surgery and for the treatment of deep vein thrombosis. Key words. Anticoagulants, antithrombotic drugs, heparins, fondaparinux, idraparinux, venous thromboembolism, ximelagatran. 1 Centro Trombosi, Dipartimento di Area Critica Medico Chirurgica, Azienda Ospedaliera Universitaria Careggi, Firenze; 2 Centro Trombosi, Dipartimento di Medicina Interna, Ospedale di Piacenza. Pervenuto il 3 gennaio 2005.

2 M. Falciani, D. Imberti, D. Prisco: Nuovi farmaci antitrombotici per la profilassi e la terapia del TVE 197 Introduzione I farmaci comunemente impiegati nella pratica quotidiana per la profilassi e la terapia del tromboembolismo venoso (TEV) comprendono l eparina non frazionata (ENF), le eparine a basso peso molecolare (EBPM) e gli anticoagulanti orali (AO). Tali trattamenti, pur se caratterizzati da una accettabile efficacia e sicurezza, non sono sempre di facile gestione. Le eparine possono essere somministrate solo per via parenterale (sottocutanea o endovenosa); inoltre il loro uso può talora scatenare la temibile complicanza nota come piastrinopenia eparino-indotta oppure, per somministrazioni prolungate nel tempo, associarsi ad osteoporosi. L ENF inoltre ha una attività antitrombotica scarsamente prevedibile e il suo impiego a dosaggi terapeutici o aggiustati necessita di un attento monitoraggio laboratoristico. Gli AO a loro volta sono caratterizzati da importanti limitazioni; essi infatti presentano molte interazioni con il cibo e gli altri farmaci, hanno un effetto antitrombotico non prevedibile e necessitano di periodici controlli di laboratorio e frequenti aggiustamenti terapeutici; in alcune categorie di pazienti inoltre il loro impiego appare meno efficace (ad esempio nei pazienti affetti da neoplasia) oppure meno sicuro (ad esempio nei pazienti anziani) rispetto alla popolazione generale. Negli ultimi anni la ricerca clinica ha studiato e validato l impiego di nuove terapie antitrombotiche, la cui caratteristica fondamentale è la selettività del meccanismo d azione; questa capacità di bloccare uno specifico target della cascata emocoagulativa differenzia tali farmaci sia dalle eparine che dagli AO che al contrario interagiscono in modo non selettivo a più livelli della trombogenesi (figura 1). Altra caratteristica importante che accomuna i nuovi farmaci antitrombotici è la maneggevolezza e la facilità di impiego, in quanto per i più importanti di essi (es. fondaparinux, melagatran/ximelagatran) non è solitamente necessario alcun monitoraggio laboratoristico. Di questi nuovi trattamenti, valutati o ancora in studio per la profilassi e la terapia del TEV, solo alcuni sono giunti alla fase clinica e soltanto uno è già in uso in Italia per la profilassi antitrombotica in chirurgia ortopedica maggiore. I risultati dei trial finora pubblicati fanno peraltro prevedere per almeno alcuni di questi farmaci una significativa possibilità di impiego nella pratica clinica nei prossimi anni non solo per gli specialisti di altre discipline (ortopedici, anestesisti, cardiologi, chirurghi, etc.) ma anche, e anzi soprattutto, per l internista. Nella presente revisione ci proponiamo quindi di passare in rassegna i risultati dei più importanti trial finora pubblicati relativi all impiego dei nuovi farmaci antitrombotici nella prevenzione e nel trattamento del TEV, dedicando specifica attenzione agli aspetti che rivestono particolare interesse per lo specialista in Medicina Interna. È stata eseguita una attenta ricerca bibliografica, sia manuale che mediante supporto informatico (Medline), relativa a tutti i lavori pubblicati fino al marzo 2005 sull impiego dei nuovi farmaci antitrombotici nella prevenzione e nel trattamento del TEV; sono stati valutati solo trial eseguiti nell uomo, mentre non è stata posta alcuna restrizione relativamente alla lingua di pubblicazione degli articoli. Sono state impiegate le seguenti parole-chiave: tromboembolismo venoso, profilassi, terapia, nuovi antitrombotici, fondaparinux, melagatran, ximelagatran. Nel caso in cui gli studi fossero ritrovati sia in forma di abstract che come articolo originale, solo l articolo veniva considerato; quando per un singolo studio fossero disponibili più articoli, è stato utilizzato quello ritenuto più rilevante. Inibitori del complesso fattore VII/TF Gli inibitori della via del fattore tissutale (TF) agiscono su uno stadio precoce della via estrinseca della coagulazione, inibendo il complesso Fattore VII a/tf. Figura 1. Nuovi farmaci antitrombotici: un blocco selettivo in varie fasi della cascata coagulativa. Al momento tre farmaci sono stati valutati in trial clinici. Il Tissue factor pathway inhibitor (TFPI) è un inibitore naturale, bivalente, che modula l avvio della coagulazione inibendo il complesso fattore VIIa/TF. Il TFPI prima lega e inibisce il fattore Xa ed il complesso che ne deriva inibisce il VIIa. Al momento è stato valutato in due trial di fase 2 nella sepsi. Il fattore VIIai è un inibitore che compete con il fattore VIIa per il legame con il TF. Al momento è stato utilizzato con risultati deludenti in un trial di fase 2 in pazienti sottoposti ad angioplastica coronarica percutanea

3 198 Recenti Progressi in Medicina, 96, 4, 2005 Il NAPc2 è la forma ricombinante di un anticoagulante derivato da un Nematode (Ancylostoma caninum). Esso si lega a un sito non catalitico situato sia nel fattore Xa che nello zimogeno e forma un complesso che inibisce il fattore VIIa situato nel complesso fattore VIIa/TF. Viene somministrato per via parenterale, ha buona biodisponibilità (90%), lunga emivita (50 ore dopo somministrazione sc, con la possibilità di una somministrazione ogni 48 ore). Il NAPc2 ha dimostrato buona efficacia nella profilassi del TEV in uno studio aperto di dose-finding di fase II in 293 pazienti sottoposti a chirurgia maggiore del ginocchio 1. NAPc2 era somministrato da 1 a 12 ore dopo l intervento e poi a dì alterni per un massimo di 4 dosi. La massima efficacia era raggiunta alla dose di 3 microg/kg iniziata un ora dopo l intervento. Inibitori dei fattori Va e VIIIa Un aumento della proteina C attivata può essere ottenuto dalla somministrazione della sua forma ricombinante o di trombomodulina solubile. La prima è approvata per l uso nelle sepsi sulla base di uno studio di fase III mentre non esistono esperienze nel TEV. La trombomodulina solubile si lega alla trombina e induce modificazioni del suo sito attivo che la rendono un potente attivatore della proteina C. Un analogo ricombinante della porzione extracellulare della trombomodulina solubile, che ha un emivita di 2-3 giorni dopo somministrazione sc, è stato valutato in uno studio di dose-escalating di fase II in 312 pazienti sottoposti a chirurgia elettiva d anca 2. Tale studio, pur con limiti metodologici (assenza di un gruppo di controllo), ha evidenziato un effettodose nella riduzione delle trombosi venose profonde (TVP). Inibitori del fattore Xa I pentasaccaridi sono i concorrenti più avanzati delle EBPM, che costituiscono tuttora lo standard di riferimento nella profilassi e nel trattamento del TEV. Il fondaparinux è un inibitore selettivo indiretto del fattore X attivato ed è il pentasaccaride per il quale ad oggi esiste il maggior numero di dati pubblicati in letteratura. Pur essendo la unità pentasaccaridica posseduta anche dalle EBPM, esistono importanti differenze tra il meccanismo d azione e le caratteristiche farmacocinetiche e farmacodinamiche di queste due classi di farmaci (tabella 1). Le EBPM sono ricavate da preparazioni di ENF di origine estrattiva animale, sono dirette contro diversi fattori della coagulazione (IIa, IXa e Xa) e la loro azione è mediata dal legame con l antitrombina (ATIII). Il fondaparinux è interamente ottenuto per sintesi chimica. Esso mostra alta affinità per l ATIII che possiede uno specifico sito di legame per il pentasaccaride. Questo legame determina la inibizione selettiva del fattore Xa mediata dall ATIII. Il fattore Xa gioca un ruolo centrale nella cascata della coagulazione e la sua inibizione comporta una forte inibizione della formazione di trombina e della crescita del coagulo. Tra la dose di fondaparinux e l inibizione della generazione di trombina attraverso le vie intrinseca ed estrinseca della coagulazione esiste una correlazione lineare. Studi di fase I su volontari sani hanno mostrato una cinetica essenzialmente lineare sia nei giovani che negli individui anziani. La biodisponibilità di fondaparinux è completa per somministrazione sc, con rapida insorgenza di azione e bassa variabilità di efficacia. L emivita del fondaparinux è più lunga di quella dell EBPM: ore contro circa 4-6 ore. In profilassi, una sola dose quotidiana di fondaparinux assicura un completo effetto antitrombotico per 24 ore. Di conseguenza, allo scopo di dimostrare un miglior rapporto rischio/beneficio nei confronti delle EBPM, una singola dose quotidiana di fondaparinux è stata scelta per gli studi di fase II e III nella profilassi del TEV. Attraverso un ampio programma di studi di fase I e II, il fondaparinux è stato valutato in una grande varietà di situazioni cliniche ed in un ampia gamma di profili di pazienti. Il programma di fase II ha stabilito la efficacia e la sicurezza della molecola in prevenzione e trattamento acuto del TEV e della malattia tromboembolica arteriosa. Tabella 1. - Differenti caratteristiche farmacologiche di EBPM e fondaparinux. Caratteristiche EBPM Fondaparinux Peso molecolare medio d 1728 d Origine estrazione da mucosa porcina sintesi chimica Attività anti Xa-anti IIa 2:1-4:1 Solo anti Xa Biodisponibilità 100% 100% (somministrazione s.c.) Emivita plasmatica (ore) Interazione piastrinica sì no Trombocitopenia da eparina possibile mai segnalata

4 M. Falciani, D. Imberti, D. Prisco: Nuovi farmaci antitrombotici per la profilassi e la terapia del TVE 199 Per quanto riguarda la prevenzione del TEV, una somministrazione quotidiana di 2,5 mg di fondaparinux, con inizio post-operatorio, è stata scelta per gli studi di fase III di profilassi in chirurgia ortopedica maggiore. A tutt oggi sono stati completati quattro studi di fase III di prevenzione del TEV in pazienti sottoposti a protesi elettiva d anca (studi EPHESUS e PENTATHLON 2000, pazienti) 3,4, protesi elettiva di ginocchio (studio PENTAMAKS, pazienti) 5, e in pazienti operati per frattura d anca (studio PEN- THIFRA, pazienti) 6. Questo programma è stato completato in 24 Paesi, coinvolgendo più di pazienti 7. Gli studi, prospettici, randomizzati, in doppio cieco, comparativi, per gruppi paralleli, hanno utilizzato lo stesso dosaggio di fondaparinux per tutti i pazienti in tutte le procedure chirurgiche descritte, ed un unico farmaco di confronto (enoxaparina). In tutti i quattro studi la verifica primaria di efficacia si basava sulla flebografia bilaterale. I risultati hanno inequivocabilmente dimostrato la maggiore efficacia del fondaparinux rispetto al comparatore nella prevenzione del TEV in pazienti sottoposti ad intervento chirurgico per frattura d anca ed in pazienti sottoposti ad intervento chirurgico di protesi elettiva d anca o di ginocchio, con una riduzione globale del rischio a favore del fondaparinux del 55,3%, statisticamente altamente significativa 7. Una superiore efficacia nei confronti della EBPM è stata dimostrata in tutti i tipi di chirurgia oggetto degli studi. Questo vantaggio rimane consistente in tutti i sottogruppi di pazienti, senza relazione con l età, il sesso, il tipo di anestesia, l uso del cemento e la durata dell intervento chirurgico. Va tuttavia sottolineato come sia la incidenza di eventi TEV sintomatici (TVP, embolia polmonare) che la mortalità fossero estremamente basse e del tutto sovrapponibili nei due gruppi di trattamento. La superiorità nei confronti del comparatore in termini di efficacia è stata raggiunta senza un aumento significativo del rischio di emorragia clinicamente rilevante (emorragia fatale, emorragia in organi critici, emorragia che porta al re-intervento), anche se le emorragie con indice di sanguinamento 2 erano statisticamente più frequenti nel gruppo trattato con fondaparinux. Nel 2003 è stato pubblicato lo studio PENTHI- FRA PLUS che ha paragonato fondaparinux somministrato per una sola settimana con fondaparinux somministrato per quattro settimane dopo intervento per frattura di femore, con evidenza di un notevole vantaggio a favore della profilassi prolungata (riduzione del 96% del Rischio Relativo di eventi TEV totali) 8. Fondaparinux è stato anche studiato in profilassi nella chirurgia addominale ad alto rischio (studio PEGASUS) e nei pazienti medici (studio ARTEMIS). Lo studio PEGASUS 9 ha paragonato il fondaparinux con dalteparina (iniziata preoperatoriamente) nella profilassi del TEV in 2927 pazienti sottoposti a chirurgia addominale ad alto rischio (in gran parte oncologica). I pazienti erano randomizzati a dalteparina (2500 UI 2 ore prima dell intervento, 2500 UI la sera dell intervento e poi 5000 UI sc al dì) o fondaparinux 2,5 mg sc /die (iniziando 6 ore dopo l intervento) per 7+2 giorni e l end-point primario era rappresentato dalla sommazione di TVP flebografica fra il 5 ed il 10 giorno e TEV sintomatico nei primi 10 giorni. I risultati hanno evidenziato una efficacia sostanzialmente sovrapponibile nei due gruppi, con un trend a favore di fondaparinux rispetto a dalteparina (incidenza di TEV del 4,6% e 6,1%, rispettivamente); parimenti, non si è registrata alcuna differenza in termini sia di emorragie maggiori (2,4% vs 3,4%, rispettivamente) che di mortalità (1,4% vs 1%). In un analisi post hoc limitata ai pazienti oncologici (circa il 70% del totale) la differenza in termini di efficacia raggiungeva invece la significatività statistica (incidenza di TEV del 4,7% nel gruppo fondaparinux vs 7,7% nel gruppo dalteparina). Nello studio ARTEMIS 10, recentemente presentato ma non ancora pubblicato, sono stati arruolati 849 pazienti di età superiore ai 60 anni, ospedalizzati per scompenso cardiaco, insufficienza respiratoria, malattie infettive o infiammatorie acute richiedenti un periodo di immobilizzazione superiore ai 4 giorni. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere in doppio cieco fondaparinux (2,5 mg/die sc) oppure placebo per 6-14 giorni. L end-point primario era rappresentato dalla combinazione del riscontro flebografico di TVP asintomatica al termine del periodo di trattamento e degli eventi tromboembolici venosi clinicamente importanti (embolia polmonare, TVP). L incidenza complessiva degli eventi tromboembolici venosi è stata del 5,6% nel gruppo trattato con fondaparinux e del 10,5% nel gruppo placebo, con una riduzione statisticamente significativa (p = 0,029; OR 0,49). L incidenza delle emorragie maggiori è stata bassa e sovrapponibile nei due gruppi (0,2%). Un esteso programma di sviluppo clinico si è rivolto anche alla terapia del TEV. Tale programma è stato completato con due ampi studi di fase III che avevano lo scopo di verificare l efficacia e la sicurezza del fondaparinux nel trattamento della TVP (studio MATISSE DVT) e dell embolia polmonare (studio MATISSE PE). Nel MATISSE DVT pazienti con TVP acuta sintomatica sono stati randomizzati a ricevere fondaparinux 7.5 mg sc/die (5 mg nei pazienti < 50 kg e 10 mg in quelli > 100 kg) o enoxaparina 1 mg/kg sc x 2 per almeno 5 giorni fino a che la terapia con AO non portava l INR a valori superiori a 2. Al termine del periodo di trattamento (previsto dopo 90 giorni), l incidenza di recidive di TEV era del tutto sovrapponibile nei due gruppi (3,9% nei pazienti trattati con fondaparinux, 4,1% in quelli trattati con enoxaparina); non si è registrata alcuna differenza anche relativamente all incidenza di emorragie maggiori e di morte.

5 200 Recenti Progressi in Medicina, 96, 4, 2005 Nel MATISSE PE pazienti con embolia polmonare acuta sintomatica sono stati randomizzati a ricevere fondaparinux 7.5 mg sc/die (5 mg nei pazienti < 50 kg e 10 mg in quelli > 100 kg) o un infusione endovenosa continua di ENF, aggiustata per mantenere il PTT a valori fra 1,5 e 2,5 volte il valore di controllo, per almeno 5 giorni fino a che la terapia con AO non portava l INR a valori superiori a 2. Al termine del periodo di trattamento (previsto dopo 90 giorni), l incidenza di recidive di TEV era del tutto sovrapponibile nei due gruppi (3,8% nei pazienti trattati con fondaparinux, 5% in quelli trattati con ENF); anche in questo studio non si è registrata nessuna differenza relativamente all incidenza di emorragie maggiori e di morte. Fondaparinux è l unico fra i nuovi farmaci anticoagulanti già in commercio in Italia, sia pure per uso ospedaliero e con indicazione limitata alla profilassi del TEV in chirurgia ortopedica maggiore. Un pentasaccaride analogo del fondaparinux, idraparinux, caratterizzato da una lunga emivita (circa 80 ore) che ne permette la monosomministrazione settimanale per via sc, è stato impiegato con successo in uno studio di fase II nella profilassi secondaria del TEV in confronto con gli AO 13. Nello studio PERSIST 13, 659 pazienti con TVP prossimale venivano randomizzati, dopo 5-7 giorni di trattamento con enoxaparina, a ricevere 2,5, 5, 7,5, o 10 mg di idraparinux sc una volta la settimana o warfarin con un target di INR di 2-3 per 12 settimane. L outcome di efficacia primario era composito: modificazione della estensione tromboembolica (valutata mediante ecografia venosa e scintigrafia polmonare) alla 12 settimana + eventi clinici di TEV. I tassi di normalizzazione o peggioramento erano simili per i diversi dosaggi di idraparinux e per il warfarin. Per le emorragie maggiori c era un chiaro effetto dose-risposta per l idraparinux. Per la dose di 2,5 mg le emorragie maggiori erano meno numerose rispetto al trattamento con warfarin. Tale dose dunque sembra una valida alternativa alla classica terapia con dicumarolici nella prevenzione secondaria della TVP. Sono attualmente in corso tre studi di fase III con idraparinux nella terapia e profilassi secondaria del TEV (Studi VAN GOGH). Gli altri inibitori del fattore X sono in una fase di sperimentazione clinica assai meno avanzata rispetto ai pentasaccaridi. Il DX-9065a è un derivato argininico non peptidico che lega il sito attivo del Xa. È stato valutato nella cardiopatia ischemica ma non nel TEV. Il razaxaban (DPC 906) è un agente orale che è stato confrontato con l enoxaparina (30 mg x 2/die) in uno studio di dose-finding di fase II 14 condotto in 656 pazienti sottoposti a chirurgia maggiore del ginocchio (25, 50, 75 e 100 mg x 2). Un effetto dose ri- sposta è stato documentato sia per l efficacia che per la sicurezza. La bassa dose (25 mg x 2) era quella più sicura ed era comunque più efficace dell EBPM. YM466 monomesilato è un inibitore selettivo diretto non peptidico del fattore Xa. Si somministra per os due volte al giorno. In uno studio ancora non pubblicato, multicentrico, aperto, di doseescalation, YM466 è stato somministrato a 138 pazienti sottoposti a chirurgia elettiva dell anca a 3 dosaggi (25, 50 e 100 mg x 2) iniziando 8 ore dopo l intervento. 109 pazienti erano valutabili. La somministrazione iniziava in oltre il 90% dei pazienti fra 6 e 12 ore dopo la chirurgia e si protraeva per 5-6 giorni. Il tasso di TVP flebografiche era 39%, 22% e 4% nei tre gruppi mentre quello di emorragie maggiori era rispettivamente 0%, 5% e 7%. Il BAY è un inibitore orale diretto selettivo a basso peso molecolare del fattore Xa 15. Tale farmaco si caratterizza per la ottima biodisponibilità dopo somministrazione orale e per il rapido on e off-set d azione; inoltre ha il vantaggio di una risposta farmacologica e farmacocinetica prevedibile e di non necessitare di monitoraggio di laboratorio. Attualmente il BAY è oggetto di un ampio programma di sviluppo di ricerca clinica nella prevenzione e nella terapia della malattia tromboembolica venosa e arteriosa (profilassi del TEV in chirurgia ortopedica maggiore, terapia e profilassi secondaria della TVP, profilassi della fibrillazione atriale). Ad oggi non sono noti i risultati di alcuni degli studi di dose-finding (fase II) già conclusi ma non ancora pubblicati e sono in corso o in fase di programmazione altri importanti trial di fase II e III. Inibitori diretti della trombina Gli inibitori diretti della trombina agiscono direttamente sulla trombina, bloccandone la attività mediante differenti meccanismi d azione. L irudina si è dimostrata più efficace della EBPM nella prevenzione della TVP dopo chirurgia ortopedica; tuttavia, essa è caratterizzata da un maggior rischio emorragico. Attualmente in Italia l unica indicazione d impiego riconosciuta per un analogo dell irudina (lepirudina) è il trattamento della piastrinopenia da eparina. Farmaci forniti di ampia documentazione ma non ancora in commercio in Italia sono melagatran ed il suo profarmaco ximelagatran, antitrombinici diretti. Il melagatran è un potente inibitore selettivo diretto e reversibile della trombina. Ha un rapido onset/offset d azione e non necessita di monitoraggio di laboratorio. Viene somministrato per via sottocutanea e ha un effetto altamente prevedibile ed una scarsa variabilità individuale. È attivo nei confronti sia della trombina libera che di quella legata al trombo. La sua azione è indipendente dalla ATIII e dai fattori che neutralizzano l eparina (tabella 2).

6 M. Falciani, D. Imberti, D. Prisco: Nuovi farmaci antitrombotici per la profilassi e la terapia del TVE 201 Tabella 2. - Melagatran/ximelagatran: principali caratteristiche farmacologiche e farmacocinetiche. Potente inibitore sintetico selettivo reversibile della trombina Rapido assorbimento orale (ximelagatran) e veloce bioconversione in melagatran Rapido assorbimento sc (melagatran) Emivita 3 h Nessuna interazione con il cibo e i farmaci Scarso legame con le proteine plasmatiche Nessuna metabolizzazione Effetto altamente prevedibile, scarsa variabilità individuale Nessuna necessità di monitoraggio laboratoristico Attivo nei confronti sia della trombina libera che legata al trombo Indipendente dalla ATIII e dai fattori che neutralizzano l eparina Esso costituisce il maggior metabolita dello ximelagatran, un profarmaco somministrabile per via orale. Lo ximelagatran viene assorbito senza interferenza con il cibo e rapidamente trasformato in melagatran dopo assunzione orale. Ximelagatran raggiunge il picco di concentrazione plasmatica a circa 2 ore dalla somministrazione orale. Ha una biodisponibilità del 20%, un legame alle proteine plasmatiche inferiore al 15%, un emivita di 4-5 ore ed una eliminazione prevalentemente renale. Ne deriva una farmacocinetica prevedibile che spiega il fatto che non sia necessario un monitoraggio dell azione anticoagulante ed un aggiustamento terapeutico. Negli ultimi anni questo inibitore della trombina è stato valutato in numerosi studi clinici di fase II e III su prevenzione e trattamento della TVP, della trombosi arteriosa e delle complicanze tromboemboliche della fibrillazione atriale. Ximelagatran, somministrato per via orale, è stato studiato nella profilassi del TEV in chirurgia ortopedica maggiore (eventualmente preceduto da 1 o 2 somministrazioni iniziali per via parenterale di melagatran), nella terapia della fase acuta e nella profilassi secondaria e prolungata del TEV. L efficacia del melagatran sc, seguìto da ximelagatran per os, in chirurgia ortopedica maggiore è stata valutata in 4 trial europei mentre l efficacia di un trattamento solo con ximelagatran orale è stata valutata in 5 trial nord-americani. In uno studio di dose-ranging europeo 16, melagatran iniziato preoperatoriamente alla dose di 3 mg x 2 sc seguito da ximelagatran orale 24 mg x 2 è risultato più efficace di dalteparina 5000 UI/die nella prevenzione del TEV in pazienti operati di protesi d anca o di ginocchio (METHRO II). In un altro studio (METHRO III) 17 non c erano differenze significative nella prevenzione del TEV fra melagatran (3 mg som- ministrati sc 4-12 ore dopo l intervento e seguiti da ximelagatran 24 mg x 2) versus enoxaparina 40 mg/die. In un altro trial (studio EXPRESS), rispetto all enoxaparina, erano osservati tassi significativamente minori di TVP prossimale e/o embolia polmonare e di episodi di TEV somministrando il melagatran (2 mg) prima e (3 mg) dopo l intervento seguìto dalla consueta dose orale di ximelagatran 18 ; la maggior efficacia dell inizio pre-operatorio di melagatran è stata controbilanciata in questo studio da un maggior numero di sanguinamenti giudicati eccessivi dallo sperimentatore. In Nord-America gli studi in questo campo hanno usato ximelagatran, iniziato dopo l intervento. Uno studio di dose-finding in pazienti sottoposti a protesi di ginocchio ha confrontato 4 dosi di ximelagatran con enoxaparina 30 mg x 2 sc 19. Il gruppo trattato con ximelagatran alla dose più alta (24 mg x 2) aveva un tasso di TVP alla flebografia del 16%, paragonabile a quello dell enoxaparina. Il sanguinamento era raro. In un recente studio 20 prospettico, randomizzato, multicentrico, in doppio-cieco, ximelagatran alla dose di 24 mg x 2 sc è stato confrontato con enoxaparina (30 mg x 2) in pazienti operati di protesi d anca in elezione. Il trattamento iniziava la mattina successiva all intervento e durava 7-12 giorni. Dei 1838 pazienti randomizzati, 1557 potevano essere valutati. Il tasso di TEV era 7,9% nel gruppo ximelagatran e 4,6% nel gruppo enoxaparina, quello di emorragie maggiori era 0,8% e 0,9%. Contrariamente alle attese, enoxaparina era superiore a ximelagatran e la differenza era statisticamente significativa. Tre studi americani di fase III hanno confrontato ximelagatran iniziato dopo l intervento con warfarin nella prevenzione del TEV in pazienti operati di protesi d anca o ginocchio. Il Platinum-knee trial che valutava la dose 24 mg x 2 mostrava una sostanziale equivalenza con il warfarin 21. Nello studio EXULT-A che valutava sia la dose 24 mg x 2 che 36 mg x 2, quest ultima dose era più efficace del warfarin con analogo tasso di complicanze emorragiche 22. Lo studio EXULT B che valutava solo la dose di 36 mg x 2 confermava i risultati di cui sopra 23. Ximelagatran da solo o dopo melagatran era generalmente ben tollerato in termini di emorragie o necessità di trasfusioni rispetto al trattamento di paragone. In un analisi post-hoc il numero di trasfusioni era minore con ximelagatran che con enoxaparina. Una serie di studi clinici ha valutato lo ximelagatran nel trattamento della fase acuta del TEV e nella profilassi secondaria. Lo ximelagatran è stato somministrato a dose fissa senza monitoraggio di laboratorio dell effetto anticoagulante né aggiustamento della dose. Due studi pilota hanno usato la progressione/regressione del trombo o nuovi episodi embolici come endpoint.

7 202 Recenti Progressi in Medicina, 96, 4, 2005 In uno studio di dose-finding (THRIVE I) 24, randomizzato, controllato, multicentrico è stata valutata l efficacia e la tollerabilità di ximelagatran nei confronti di dalteparina seguita da warfarin, nel trattamento della TVP degli arti inferiori. 350 pazienti con TVP acuta hanno ricevuto diverse dosi di ximelagatran per os (24, 36, 48 o 60 mg x 2) o dalteparina (200UI/kg/die) seguìta da warfarin (INR 2-3) per 2 settimane. La valutazione flebografica di confronto (14 gg vs basale) disponibile in 295 pazienti mostrava la regressione del trombo nel 69% sia dei pazienti trattati con ximelagatran che di quelli trattati con dalteparina con simili modificazioni dello score di Marder. Simile anche la riduzione del dolore e dell edema mentre rari e bilanciati erano gli episodi emorragici che rendevano necessaria la sospensione del trattamento. In uno studio aperto di coorte, 12 pazienti con embolia polmonare (THRIVE IV) 25 venivano trattati con ximelagatran alla dose di 48 mg x 2 per 6-9 gg e successivamente con eparina/warfarin. Un buon risultato clinico era ottenuto in tutti i pazienti senza complicanze emorragiche. È stato recentemente pubblicato il THRIVE treatment study 26. In questo studio randomizzato, in doppio cieco, 2491 pazienti con TVP acuta (37% dei quali aveva un embolia polmonare concomitante confermata), venivano randomizzati a ricevere ximelagatran 36 mg x 2 per os per 6 mesi o enoxaparina 1 mg/kg x 2 sc per almeno 5 giorni seguita da warfarin (target INR 2-3) per 6 mesi. Lo scopo dello studio era dimostrare la non inferiorità del trattamento in esame nei confronti di quello di controllo. End point principale erano le recidive di TEV; altri end-point la mortalità e le emorragie. Per nessuno degli end-point considerati (recidiva di TEV, mortalità totale, emorragie maggiori, recidiva di TEV e/o emorragia maggiore) si osservavano differenze fra i due gruppi. Alanino-aminotransferasi (ALT) elevate (> 3 volte il limite superiore normale) sono state riscontrate nel 9,8% dei pazienti trattati con ximelagatran e nel 2% dei pazienti del trattamento di controllo. Tali alterazioni si osservavano essenzialmente fra il secondo ed il terzo mese di trattamento, non si accompagnavano a sintomi e regredivano spontaneamente sia che il trattamento fosse interrotto sia che fosse proseguito. Una tendenza favorevole per ximelagatran era osservata per le emorragie maggiori e la mortalità all analisi intention-to-treat. Interessante notare che il tasso di mortalità all analisi on treatment era invece molto basso in entrambi i gruppi (0,6%). I risultati di questo studio suggeriscono come ximelagatran possa sostituire con uguale efficacia sia la eparina (nel trattamento iniziale della fase acuta) che il warfarin (nella profilassi secondaria) nella gestione di un paziente con TVP. In un trial internazionale, multicentrico, in doppio cieco (THRIVE III Study) 27, ximelagatran è stato utilizzato per la prevenzione secondaria prolungata del TEV pazienti con TEV (di cui il 15% con embolia polmonare isolata) che avevano completato un periodo di 6 mesi con terapia anticoagulante orale standard, venivano randomizzati a continuare la profilassi con ximelagatran 24 mg x 2 o placebo per altri 18 mesi. Il gruppo trattato con ximelagatran ha dimostrato al termine dello studio una incidenza cumulativa di recidive di TEV nettamente inferiore rispetto al placebo (2,8% vs 12,6%, rispettivamente), con una differenza statisticamente significativa (p<0,001). Non differivano fra i due gruppi né la mortalità totale né le emorragie maggiori e minori; in particolare il tasso di emorragie totali era il 23,9% nel gruppo trattato con ximelagatran e il 21% nel gruppo placebo. Un incremento delle ALT superiore a 3 volte il valore superiore normale, anche se generalmente asintomatico e reversibile, era osservato nel 6,4% dei pazienti trattati con ximelagatran rispetto all 1,2% del gruppo placebo. Il dabigatran è un inibitore selettivo diretto della trombina; il suo profarmaco, il dabigatran etexilato, è caratterizzato da un ottimo assorbimento per via orale e viene rapidamente biotrasformato nella forma attiva. In uno studio, multicentrico, aperto, di dose-escalating 28, dabigatran etexilato è stato somministrato a 314 pazienti sottoposti a chirurgia elettiva dell anca a diversi dosaggi (12,5, 25, 50, 100, 150, 200 e 300 mg x 2 oppure 150 e 300 mg/die) iniziando 4-8 ore dopo l intervento e proseguendo per 6-10 giorni. 225 pazienti erano valutabili. Il tasso di TVP flebografiche totale era del 12,4% e non si è registrato un effetto dose per quanto riguarda la efficacia; non si sono verificate emorragie maggiori, mentre per quanto riguarda le emorragie minori è stato dimostrato un chiaro effetto-dose. Recentemente è stato pubblicato lo studio BI- STRO II 29, multicentrico, a gruppi paralleli, doppio cieco, che ha randomizzato 1973 pazienti sottoposti a protesi d anca o di ginocchio ad un trattamento di 6-10 giorni con dabigatran etesilato (alle dosi di 50 mg x 2, 150 mg x 2, 300 mg x 1 o 225 mg x 2), iniziando 1-4 ore prima dell intervento, vs enoxaparina 40 mg/die iniziata la sera prima dell intervento. Erano valutabili 1464 pazienti. Il tasso di episodi tromboembolici flebografici e clinici oscillava dal 28,5% al 13,1% per i diversi dosaggi di dabigatran con un chiaro effetto dose, mentre era del 24% nel gruppo enoxaparina. La superiorità di dabigatran compariva per dosaggi da 150 mg x 2 in su. Anche per le emorragie maggiori c era un effetto dose con un trend non significativo ad un eccesso di dabigatran vs enoxaparina. Deve quindi essere ottimizzato il rapporto rischio/efficacia di questo nuovo farmaco. Questi aspetti saranno chiariti dagli studi di fase III in corso. Le vie di somministrazione e l emivita dei principali nuovi farmaci antitrombotici sono riassunte nella tabella 3.

8 M. Falciani, D. Imberti, D. Prisco: Nuovi farmaci antitrombotici per la profilassi e la terapia del TVE 203 Tabella 3. - Via di somministrazione ed emivita dei principali nuovi antitrombotici. Target Farmaco Somministrazione Emivita VII/TF NAPc2 Sottocute 50 h Xa Fondaparinux Sottocute h Xa Idraparinux Sottocute 80 h IIa Irudina EV, sottocute 1 h (EV), 4 h (sc) IIa Melagatran Sottocute h IIa Ximelagatran Orale 3-4 h IIa Dabigatran Orale h (dopo somministrazioni ripetute) Conclusioni Attualmente i nuovi farmaci antitrombotici che rivestono il maggiore interesse nella pratica clinica quotidiana sono il fondaparinux e il melagatran/ximelagatran; per entrambi esiste già l indicazione all impiego nella profilassi antitrombotica in chirurgia ortopedica maggiore e appare plausibile fra qualche tempo l uso anche nella terapia e nella profilassi secondaria del TEV. Le EBPM e (con qualche riserva, almeno in Europa) gli AO sono farmaci sicuri ed efficaci per la profilassi del TEV in chirurgia ortopedica maggiore. Fondaparinux rappresenta una nuova alternativa a questi farmaci ed è approvato in Italia in questa indicazione. Gli studi disponibili hanno dimostrato che fondaparinux riduce in maniera importante le TVP flebografiche rispetto ai trattamenti classici ma non gli episodi di TEV sintomatico, peraltro rari anche impiegando le EBPM. Per quanto riguarda la profilassi prolungata in chirurgia ortopedica (4-5 settimane), fondaparinux è risultato efficace nei pazienti operati per frattura d anca nello studio PENTHIFRA-PLUS. Anche l impiego di melagatran e il suo profarmaco ximelagatran è risultato efficace e sicuro nella profilassi in chirurgia ortopedica maggiore, ma tale farmaco al momento è in commercio in alcuni paesi esteri ma non in Italia. Le EBPM attualmente rappresentano il gold standard nella terapia in fase acuta della TVP e della embolia polmonare emodinamicamente stabile. I due trial MATISSE, pubblicati recentemente, hanno dimostrato che fondaparinux è efficace e sicuro in tale indicazione con risultati equivalenti a quelli ottenuti con eparina standard per via infusiva (Studio MATISSE PE) e con EBPM (Studio MATISSE DVT). Promettenti sembrano anche i risultati ottenuti con ximelagatran nel trattamento della fase acuta della TVP (Studio THRIVE treatment), mentre per tale farmaco al momento non ci sono dati sufficienti per valutarne l impiego nei pazienti affetti da embolia polmonare acuta. Di grande interesse è inoltre la possibilità di sostituire gli AO con questi nuovi farmaci antitrombotici nella profilassi secondaria a lungo termine del TEV. In particolare, lo ximelagatran, in base ai risultati degli studi THRIVE, si presenta come alternativa efficace al warfarin nella prevenzione secondaria del TEV a medio e lungo termine, pur restando ancora da definire l impatto clinico delle alterazioni degli enzimi epatici sull utilizzo pratico di questo farmaco. Anche il pentasaccaride idraparinux, un analogo di fondaparinux a lunga emivita che ne permette la somministrazione per via sottocutanea una sola volta la settimana, è oggetto di valutazione in ampi studi di fase III di comparazione con il warfarin nella profilassi secondaria del TEV (Studi VAN GOGH), dopo i promettenti risultati dello studio di fase II PERSIST. Per entrambi i farmaci restano comunque poi da valutare importanti aspetti clinici, gestionali e farmacoeconomici: l impatto economico e le decisioni circa la rimborsabilità che saranno prese dalle agenzie regolatorie; i problemi di compliance in rapporto alla mancanza di un controllo di laboratorio in grado di svelarla; la tossicità e gli effetti indesiderati a lungo termine; il rischio di uso inappropriato per la semplificazione eccessiva della terapia. Bibliografia 1. Lee A, Agnelli G, Buller HR, et al. Dose-response study of recombinant factor VIIa/tissue factor inhibitor recombinant nematode anticoagulant protein c2 in prevention of postoperative venous thromboembolism in patients undergoing total knee replacement. Circulation 2001; 104: Kearon C, Comp P, Douketis J, et al. A dose-response study of a recombinant soluble thrombomodulin (ART-123) for prevention of venous thromboembolism after unilateral total hip replacement. J Thromb Haemost 2003; suppl:oc Lassen MR, Bauer KA, Erksson BI, et al. Postoperative fondaparinux versus preoperative enoxaparin for prevention of venous thromboembolism in elective hip-replacement surgery: a randomised double-blind comparison (Ephesus Study). Lancet 2002;359: Turpie AG, Bauer KA, Eriksson BI, et al. Postoperative fondaparinux versus postoperative enoxaparin for prevention of venous thromboembolism in elective hip-replacement surgery: a randomised double-blind comparison (Pentathlon 2000 Study). Lancet 2002; 359: Bauer KA, Eriksson BI, Lassen MR, et al. Fondaparinux compared with enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after elective major knee surgery. N Engl J Med 2001; 345: Eriksson BI, Bauer KA, Lassen MR, et al. Fondaparinux compared with enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after hip fracture surgery. N Engl J Med 2001; 345:

9 204 Recenti Progressi in Medicina, 96, 4, Turpie AGG, Bauer KA, Eriksson BI, Lassen MR. Fondaparinux versus enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism in major orthopedic surgery. A meta-analysis of 4 randomized doubleblind studies. Arch Intern Med 2002; 162: Eriksson BI, Lassen MR & The Pentasaccharide in Hip Fracture Surgery Plus (PENTHIFRA PLUS) Investigators. Duration of prophylaxis against venous thromboembolism with fondaparinux after hip fracture surgery. Arch Intern Med 2003; 163: Agnelli G, Bergqvist D, Cohen A. A randomized double-blind study to compare the efficacy and safety of fondaparinux with dalteparin in the prevention of venous thromboembolism after high-risk abdominal surgery: the PEGASUS study. J Thromb Haemost 2003; suppl: OC Cohen AT, Gallus AS, Lassen MR et al. Fondaparinux vs placebo for the prevention of venous thromboembolism in acutely ill medical patients (ARTEMIS). J Thromb Haemost 2003; suppl: P Buller HR, Davidson BL, Decousus H, Gallus A, Gent M, Piovella F et al for the MATISSE Investigators. Fondaparinux or enoxaparin for the initial treatment of symptomatic deep vein thrombosis. Ann Intern Med 2004; 140: The MATISSE Investigators. Subcutaneous fondaparinux versus intravenous unfractionated heparin in the initial treatment of pulmonary embolism. N Engl J Med 2003; 349: The PERSIST Investigators. A novel long-acting synthetic factor Xa inhibitor (SanOrg 34006) to replace warfarin for secondary prevention in DVT: a phase II evaluation. J Thromb Haemost 2004; 2: Lassen MR, Davidson BL, Gallus A et al. A phase II randomized, double-blind, five-arm, parallel group,dose-response study of a new oral directlyacting Factor-Xa inhibitor, Razaxaban, for prevention of deep vein thrombosis in knee replacement surgery- on behalf of the Razaxaban Investigators. Blood 2003; 102: 11 suppl: Perzborn E, Strassburger J, Wilmen A, et al. In vitro and in vivo studies of the novel antithrombotic agent BAY an oral, direct factor Xa inhibitor. J Thromb Haemost 2005; 3: Eriksson BI, Bergqvist D, Kalebo P, et al. Melagatran for thrombin inhibition in orthopaedic surgery. Ximelagatran and melagatran compared with dalteparin for prevention of venous thromboembolism after total hip or knee replacement: the METHRO II randomised trial. Lancet 2002; 360: Eriksson BI, Agnelli G, Cohen AT, et al. Direct thrombin inhibitor melagatran followed by oral ximelagatran in comparison with enoxaparin for prevention of VTE after total hip or knee joint replacement: the METHRO III study. Thromb Haemost 2003; 89: Eriksson BI, Agnelli G, Cohen AT, et al. The oral direct thrombin inhibitor ximelagatran, and its subcutaneous form melagatran, compared with enoxaparin for prophylaxis of VTE in total hip or total knee replacement: the EXPRESS study. J Thromb Haemost 2003; 1: Heit JA, Colwell CW, Francis CW, et al. Comparison of the oral direct thrombin inhibitor ximelagatran with enoxaparin as prophylaxis against venous thromboembolism after total knee replacement: a phase 2 dose-finding study. Arch Intern Med 2001; 161: Colwell CW, Berkowitz SD, Davidson BL, et al. Comparison of ximelagatran, an oral direct thrombin inhibitor, with enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism following total hip replacement. A randomized, double-blind study. J Thromb Haemost 2003; 1: Francis CW, Davidson BL, Berkowitz SD, et al. Ximelagatran versus warfarin for the prevention of VTE after total knee arthroplasty. Ann Intern Med 2002; 137: Francis CW, Berkowitz SD, Comp PC, et al. Comparison of ximelagatran with warfarin for the prevention of venous thromboembolism after total knee replacement. N Engl J Med 2003; 349: Colwell C, Berkowitz-SD, Comp PC, et al. Randomized, double-blind comparison of Ximelagatran, an oral direct thrombin inhibitor, and Warfarin to prevent venous thromboembolism (VTE) after Total knee replacement (TKR) EXULT-B. Blood 2003b; 102: 11 suppl Eriksson H, Wahlander K, Gustafsson D, et al. A randomized, controlled, dose-guiding study of the oral direct thrombin inhibitor ximelagatran compared with standard therapy for the treatment of acute deep vein thrombosis: THRIVE I. J Thromb Haemost 2003; 1: Wahlander K, Lapidus L, Olsson CG, et al. Pharmacokinetics, pharmacodynamics and clinical effects of the oral direct thrombin inhibitor ximelagatran in acute treatment of patients with pulmonary embolism and deep vein thrombosis. Thromb Res 2002; 107: Fiessinger JN, Huisman MV, Davidson BL, et al. Ximelagatran vs low-molecular-weight heparin and warfarin for the treatment of deep vein thrombosis. A randomised trial. JAMA 2005; 293: Schulman S, Wahlander K, Lundstrom T, et al. Secondary prevention of venous thromboembolism with the oral direct thrombin inhibitor ximelagatran. N Engl J Med 2003; 349: Eriksson BI, Dahl OE, Ahnelf L, et al. Dose escalating safety study of a new oral direct thrombin inhibitor, dabigatran etexilate, in patients undergoing total hip replacement: BISTRO I. J Thromb Haemost 2004; 2: Eriksson BI, Dahl OE, Buller HR et al. A new oral direct thrombin inhibitor, dabigatran etexilate, compared with enoxaparin for prevention of thromboembolic events following total hip or knee replacement: the BISTRO II randomised trial. J Thromb Haemost 2005; 3: Indirizzo per la corrispondenza: Prof. Domenico Prisco Azienda Ospedaliera Universitaria Careggi Dipartimento di Area Critica Medico Chirurgica Centro Trombosi Viale Morgagni, Firenze priscod@ao-careggi.toscana.it