Prime esperienze con PET amiloide

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1 Prime esperienze con PET amiloide

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3 Evidence suggests that these AD biomarkers do not reach abnormal levels or peak simultaneously, but do so in an ordered manner. Biomarkers of Aβ deposition become abnormal early. Biomarkers of neuronal injury, dysfunction, and neurodegeneration become abnormal later in the disease. Cognitive symptoms are directly related to biomarkers of neurodegeneration rather than Aβ deposition.

4 CSF Aβ42: Sensibilità: % Specificità: 40-90% CSF Tau: Sensibilità: 40-85% Specificità: 65-85% Sperling et al., 2011, Alzheimers Dement 7: (Modified from Jack et al., 2009, Brain 132: )

5 Pittsburgh compound B (PIB); 18F-Flutemetamol (flute); Florbetapir F 18 (18F-AV-45); Florbetaben (BAY ).

6 Dimostrazione in vivo: buona correlazione tra captazione corticale dei ligandi PET e topografia delle lesioni anatomo-patologiche; Dimostrazione diretta: i traccianti PET si legano ai peptidi di Aβ-amiloide che costituiscono le placche amiloidee; Buona specificità.

7 Training ed esperienza nella lettura delle immagini: secondo studi preliminari, quando le scansioni vengono interpretate con il modello binario (positivonegativo) raccomandato per la pratica clinica, il tasso di false positività è 5%; Costo: manca un algoritmo diagnostico «cost-effective»; Applicabilità nella routine.

8 Una scansione positiva in un paziente con deficit cognitivi: aggiunge informazioni per la diagnosi clinica di Alzheimer; predice il declino cognitivo in pazienti con MCI; consente la selezione appropriata di pazienti AD per le sperimentazioni farmacologiche. Una scansione negativa non è compatibile con una diagnosi neuropatologica di malattia di Alzheimer e richiede ulteriori indagini sulla causa del deficit cognitivo.

9 A randomized, multicenter, multicountry study to evaluate the effectiveness of florbetapir (18F) PET imaging in changing patient management and to evaluate the relationship between florbetapir (18F) PET scan status and cognitive decline. Phase IIIbIV 60 centers in the US, Canada and Europe (Italy and France). Avid Radiopharmaceuticals, Inc., Philadelphia, Pennsylvania, USA

10 gestione del paziente: valutare l efficacia del PET imaging con florbetapir nel cambiamento di gestione del paziente con MCI e AD. Il cambiamento viene determinato comparando la gestione prevista prima della PET e quella osservata nei tre mesi dopo la scansione. prognosi: valutare l associazione tra l esito della PET ed il declino cognitivo nei pazienti con MCI. L ipotesi è che I pazienti con risultato positivo avranno un declino significativamente maggiore durante i 12 mesi di follow-up.

11 maschi e femmine tra i 50 e i 90 anni; evidenza di a) deterioramento cognitivo lieve o b) demenza; una valutazione per il declino cognitivo che sia completa o in fase di svolgimento negli ultimi 18 mesi; la confidenza relativa alla diagnosi del declino cognitivo del paziente non dev essere superiore all 85%; la malattia di Alzheimer dev essere considerata una delle potenziali cause del declino con confidenza di almeno il 15%.

12 pazienti con MCI (definito come MMSE 24); pazienti con AD (definito come MMSE < 24). un braccio interventistico, per il quale il risultato della PET sarà disponibile immediatamente; un braccio di controllo, per il quale il risultato della PET sarà disponibile al termine dello studio, dopo 12 mesi.

13 ad oggi abbiamo arruolato 13 pazienti, di cui: 9 nel gruppo MCI; 4 nel gruppo AD. 6 sono stati assegnati al braccio di controllo; 7 sono stati assegnati al braccio interventistico e di questi: - 4 pazienti hanno un risultato positivo; - 3 pazienti hanno un risultato negativo.

14 Uomo di 80 anni, 13 anni di scolarità. Anamnesi familiare: nonna e zia materne dementi, madre colpita da ictus. Anamnesi fisiologica: In pensione dal 1993; vedovo da 5 anni; vive con l'unica figlia e un nipote di 5 anni, di cui si occupa. Ritmo sonno-veglia regolare. Appetito conservato. Non problemi di alvo e diuresi. Nega allergie. Bevitore occasionale. Ex fumatore (fino al 2004).

15 Anamnesi patologica remota: OSAS moderate con desaturazione fino al 76% con ApneaHypopnea Index di 22 (18 apnee + 4 ipopnee), quasi tutte posizionali (106 su 110); ipertensione dal 1990 in terapia; TIA nel febbraio 2004 (nessun esito); infarto intestinale venoso con intervento chirurgico e rimozione di parte dell'intestino (circa 8 mesi dopo il TIA).

16 Anamnesi patologica prossima: Ipofonia. La figlia dice: «Ha cominciato a fare piccoli passi e trascina i piedi e forse abbrevia il passo destro. Si dimentica un po' le cose.» Controlli pressori domiciliari nella norma. Eco-color-doppler TSA (2012): placche fibro-calcifiche con stenosi 30-40% alle AACI; transcranico con MdC: negativo. Esami del sangue nella norma, tranne lieve ipopotassiemia con andamento cronico, per cui fa integrazione.

17 Anamnesi farmacologica: antipertensivi; integrazione vitaminica; integrazione potassica.

18 Esame obiettivo: Andatura lenta, a basi allargate. Per il resto nulla da segnalare. Valutazione cognitiva: MMSE: 2830 (-2 punti di recall); ADL e IADL conservate; CDT ottimo.

19 TEST Punteggio Grezzo Punteggio Corretto Punteggio Equivalente(P.E.) Valori normali (V.N.) MMSE (Mini Mental State Examination) 30 ATTENZIONE e FUNZIONI ESECUTIVE P.E. V.N. > 24 TRAIL MAKING TEST Parte A (TMT A) TRAIL MAKING TEST Parte B (TMT B) < 79 < 227 DIGIT SYMBOL 29 > 12 STROOP COLOUR (c) STROOP COLOUR WORD (cw) ,4 4 2 MEMORIA CORSI SPAN > 3,5 DIGIT SPAN 7 6,75 4 > 3,5 Test neuropsicologici: isolato deficit di memoria verbale anterograda. PAROLE DI REY Rievocazione Immediata Rievocazione Differita RACCONTINO FUNZIONI VISUO-COSTRUTTIVE CLOCK DRAWING TEST PRASSIA COSTRUTTIVA COPIA SEMPLICE (c.s.) COPIA CON ELEMENTI DI PROGRAMMAZIONE (c.e.p.) LINGUAGGIO FLUENZA VERBALE Fluenza fonemica Fluenza semantica SCALE FUNZIONALI ,2 2,9 7,5 9, > 28,53 > 4,69 > 8 < 3 > 7,18 > 61,85 > 16 > 24 GERIATRIC DEPRESSION SCALE (GDS) INDICE DI DESTRIMANIA DI ANNETT 14 Legenda: I valori tengono conto dell'età e della scolarità del paziente. Per i punteggi equivalenti (derivati da test tarati su campioni di popolazione italiana): 0= patologico; punteggi nella NORMA utili per confrontare le prestazione nei vari test; 4 > 50 percentile V.N = valore normale; n.e. = non eseguito; n.s = non somministrabile; p.i = prova interrotta 2 < 5 Destrimane

20 EEG: modesto theta diffuso con prevalenza anteriore.

21 MRI: atrofia temporo-mesiale, temporale laterale e parietale, stato cribroso dei nuclei della base ed encefalopatia sottocorticale.

22 MRI: atrofia temporo-mesiale, temporale laterale e parietale, stato cribroso dei nuclei della base ed encefalopatia sottocorticale.

23 FDG-PET: modesta ipocaptazione sulla regione temporale laterale, la giunzione temporo-parietale ed il lobulo parietale inferiore nell'emisfero destro; asimmetrica captazione per sinistra minore di destra a livello del cingolo posteriore e del precuneo e per destra minore di sinistra in corrispondenza della regione frontale dorso-laterale.

24 La nostra diagnosi presuntiva: MCI likely due to AD + CVD. Che cosa ci aspettiamo dall amyloid-pet?

25 Uomo di 75 anni, 10 anni di scolarità. Anamnesi familiare: madre, cugina materna e zia materna affette da Alzheimer. Anamnesi fisiologica: Sonno disturbato per risvegli precoci: assumeva Halcion 0,125 mg. Forte russatore; non sonnolenza diurna. Pratica ginnastica e basket. Gestisce un nipote di 9 anni. Fumatore di 2 sigarettedie dall età di 20 anni. ¼ di bicchiere di vino a pasto.

26 Anamnesi patologica remota: diagnosi di ipertensione arteriosa nel 1995 con 2 ricoveri al DIMI nell'ambito della terapia anti-ipertensiva; fenomeno di Raynaud da 10 anni; ipertrofia prostatica; ernioplastica inguinale bilaterale.

27 Anamnesi patologica prossima: Gli sembra che la memoria si sia indebolita. Umore labile; si commuove abbastanza facilmente. Di notte si alza 1 volta per urinare. Urgenza urinaria da 1 anno e ½. Non impotenza. Andatura perfetta. La moglie riferisce che ha problemi nel riconoscimento delle persone a lui note! Questo è capitato anche con la cognata, di cui sapeva tutto ed ora non ricorda più niente.

28 Non ricorda cose dette dalla moglie. Ripete la stessa cosa dopo 10 minuti. Non si ricorda pezzi della sua storia personale del passato. Questo è iniziato alcuni anni fa; la moglie ha notato un recente accentuarsi del disturbo di memoria. È un po' più irritabile del solito. Esami ematochimici nella norma.

29 Anamnesi farmacologica: Terapia antipertensiva.

30 Esame obiettivo: Nulla da segnalare. Valutazione cognitiva: MMSE: 2830 (-2 recall); ADL e IADL conservate; CDT malissimo, anche la seconda volta, poi finalmente se ne accorge e lo fa bene; Parole di Rey: 30 e 6; 4 falsi riconoscimenti.

31 TEST Punteggio Grezzo Punteggio Corretto Punteggio Equivalente(P.E.) Valori normali (V.N.) MMSE (Mini Mental State Examination) 29 27,4 ATTENZIONE e FUNZIONI ESECUTIVE P.E. V.N. > 24 TRAIL MAKING TEST Parte A (TMT A) TRAIL MAKING TEST Parte B (TMT B) < 76 < 214 DIGIT SYMBOL 39 > 14 STROOP COLOUR (c) STROOP COLOUR WORD (cw) ,7 23,2 4 4 Test neuropsicologici: minime alterazioni della memoria, da valutare anche in relazione alla contingente deprivazione di sonno, in un quadro cognitivo complessivamente normale. MEMORIA CORSI SPAN DIGIT SPAN PAROLE DI REY Rievocazione Immediata Rievocazione Differita RACCONTINO FUNZIONI VISUO-COSTRUTTIVE CLOCK DRAWING TEST PRASSIA COSTRUTTIVA COPIA SEMPLICE (c.s.) COPIA CON ELEMENTI DI PROGRAMMAZIONE (c.e.p.) LINGUAGGIO FLUENZA VERBALE Fluenza fonemica Fluenza semantica SCALE FUNZIONALI GERIATRIC DEPRESSION SCALE (GDS) INDICE DI DESTRIMANIA DI ANNETT 24 Legenda: I valori tengono conto dell'età e della scolarità del paziente. Per i punteggi equivalenti (derivati da test tarati su campioni di popolazione italiana): 0= patologico; punteggi nella NORMA utili per confrontare le prestazione nei vari test; 4 > 50 percentile ,25 5,75 38,9 5,9 7 8, > 3,5 > 3,5 > 28,53 > 4,69 > 8 < 3 > 7,18 > 61,85 > 16 > 24 < 5 Destrimane

32 EEG: Ritmo di fondo a 9-10 Hz. Tracciato normale.

33 MRI: marcata dilatazione dei ventricoli laterali senza segni di trasudazione ependimale. Corteccia a parete. Atrofia del polo temporale sinistro.

34 MRI con studio del flusso liquorale: velocità di flusso nei limiti fisiologici (stroke volume = 2.43 secondo il metodo di Bradley).

35 FDG-PET: minima ipofissazione del tracciante a livello del precuneo, cingolo posteriore e parietale posteriore.

36 Prelievo di liquor cerebrospinale: Aβ 1-42: 545 v.n. > 600 pgml Proteina Tau totale 479 v.n. < 400 pgml Proteina Tau fosforilata 32 v.n. < 40 pgml

37 La nostra diagnosi presuntiva: MCI possibly due to AD. Che cosa ci aspettiamo dall amyloid-pet?

38 Clinica Neurologica: Prof. Flavio Nobili Prof. Alberto Primavera Prof. Guido Rodriguez Dott. Dario Arnaldi Dott.ssa Michela Ferrara Dott.ssa Agnese Picco Dott.ssa Chiara Bruzzaniti Prof. Nicola Girtler Prof. Andrea Brugnolo Dott.ssa Barbara Dessi Dott. Francesco Famà Dott.ssa Cecilia Manfredi Dott. Fabrizio De Carli Medicina Nucleare: Prof. Gianmario Sambuceti Dott.ssa Silvia Daniela Morbelli Dott.ssa Irene Bossert Dott.ssa Ambra Buschiazzo Dott. Davide Gandolfo e per il supporto: Dott.ssa Elpis Samantà Dott.ssa Cristina Accardo Andrea Gandino

39 Amyloid Imaging: Come appare la PET

40 Importanza della standardizzazione!!! Necessita di identificare Flow-charts!

41 CLINICA: EEG: TEST NEUROPSICOLOGICI: MRI CEREBRALE: FDG-PET CEREBRALE: disturbi di memoria e della marcia comparsi nell ultimo anno e mezzo in paziente con storia di TIA ed OSAS. MMSE: 2830 alla prima valutazione. ADL e IADL conservate. modesto theta diffuso con prevalenza anteriore. isolato deficit di memoria verbale anterograda in quadro cognitivo complessivamente normale. atrofia temporo-mesiale, temporale laterale e parietale; stato cribroso dei nuclei della base ed encefalopatia sottocorticale. ipocaptazione che interessa la regione temporale laterale, la giunzione temporo-parietale e il lobulo parietale inferiore nell'emisfero destro; asimmetrica captazione per sinistra minore di destra a livello del cingolo posteriore e del precuneo e per destra minore di sinistra in corrispondenza della regione frontale dorso laterale. DIAGNOSI PRESUNTIVA: MCI likely due to AD + CVD.

42 18F-FDG PET

43 18F-Florbetapir PET Positiva:Perdita di contrasto tra sostanza grigia e bianca Accumulo di tracciante in corrispondenza della s. grigia in sede frontale, temporale, parietale bilaterale Non si apprezza la separazione tra gli emisferi in sede posteriore.

44 CLINICA: EEG: TEST NEUROPSICOLOGICI: MRI CEREBRALE: FDG-PET CEREBRALE: DIAGNOSTICA LIQUORALE: dimenticanze, anomie e prosopoagnosia con andamento ingravescente negli ultimi anni. MMSE: 2830 alla prima valutazione. ADL e IADL conservate. normale. minime alterazioni della memoria in un quadro cognitivo complessivamente nella norma. marcata dilatazione dei ventricoli laterali ed atrofia del polo temporale sinistro; è stato escluso il sospetto di idrocefalo normoteso. minima ipofissazione del tracciante a livello del precuneo, cingolo posteriore e parietale posteriore. valori ridotti di Aβ1-42 ed aumentati di proteina Tau totale. DIAGNOSI PRESUNTIVA: MCI possibly due to AD.

45 18F-FDG PET

46 18F-Florbetapir PET Negativa: non uptake corticale

47 Grazie per l attenzione!