VITAMINA E o TOCOFEROLO

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1 VITAMINA E o TOCOFEROLO Dal punto di vista chimico il termine vitamina E si riferisce a un gruppo di otto omologhi derivati del 6- cromanolo, che in posizione 2 presentano un gruppo metilico e una catena laterale a 16 atomi di carbonio. Questa catena laterale può essere satura oppure insatura per cui si distinguono due gruppi: i tocoferoli (con catena laterale satura) e i tocotrienoli (con tre doppi legami); per ciascuno dei due gruppi si possono avere quattro omologhi (α, β, γ, δ) in base al numero e alla posizione dei gruppi metilici sull anello aromatico.

2 Tocoferolo Tocotrienolo Tocoferolo/Tocotrienolo

3 La chimica della vitamina E Degli otto omologhi riscontrati in natura quello che presenta la maggiore attività è l α-tocoferolo; dal momento che tutti i tocoferoli in natura presentano una stereochimica RRR nella catena laterale si dovrebbe parlare, in maniera più precisa, di RRRα-tocoferolo (prima chiamato d-αtocoferolo). I tocoferoli sono rapidamente alterabili per azione dei raggi ultravioletti in presenza di ossigeno.

4 Forma sintetica di Vit. E Forme sintetiche di α-tocoferolo sono invece presenti in cibi fortificati o supplementi vitaminici; poiché l αtocoferolo presenta tre carboni chirali sono possibili in tutto otto stereoisomeri: la vitamina E sintetica, all rac-α-tocoferolo (prima chiamata dl-α-tocoferolo), contiene tutti e otto gli stereoisomeri in quantità approssimativamente uguali. Per motivi di stabilità nei supplementi o nei cibi fortificati l α-tocoferolo si trova spesso in forma esterificata (come acetato o succinato); l esterificazione del gruppo ossidrilico del 6-cromanolo ne previene l ossidazione e ne aumenta quindi la shelf-life.

5 Gli esteri del tocoferolo, se presenti, vengono inizialmente idrolizzati a tocoferolo libero mediante esterasi secrete dal pancreas nel lume prossimale dell intestino tenue L assorbimento della vitamina E avviene poi per diffusione passiva attraverso le membrane degli enterociti. La biodisponibilità della vitamina dipende dall efficienza di assorbimento che è a sua volta funzione della secrezione pancreatica e biliare, della formazione delle micelle, dell uptake negli enterociti mediante diffusione passiva ed infine della secrezione dei chilomicroni. Quest ultimo evento è stato suggerito come il fattore più importante per l assorbimento. Sebbene il processo di assorbimento dei diversi tocoferoli sia analogo a livello intestinale, la forma α è quella che predomina a livello plasmatico e tissutale dal momento che è quella preferenzialmente legata all α-ttp (α-tocopherol transfer protein), la proteina epatica che ne consente il trasferimento nelle lipoproteine plasmatiche (Traber 1999) ed è quindi responsabile dell arricchimento preferenziale e del mantenimento delle concentrazioni a valori costanti.

6 Il trasporto dei tocoferoli avviene inizialmente nella circolazione linfatica e poi in quella sanguigna dove, in seguito al passaggio attraverso il fegato e al legame con la proteina α-ttp (αtocopherol transfer protein), si ritrovano distribuiti nelle LDL (55-65%), nelle HDL (24-27%) e nelle VLDL (8-18%)

7 Biodisponibilità Si stima che l assorbimento della vitamina vari tra il 20 e l 80% della quota introdotta con la dieta; in generale diminuisce con l aumentare dell assunzione: in media è intorno al 40-60% mentre per dosi farmacologiche (es. > 200 mg) è inferiore al 10%. Inoltre a dosi fisiologiche non esistono differenze nell assorbimento dell α-tocoferolo e delle altre forme di vitamina E così come delle forme esterificate utilizzate nei prodotti alimentari arricchiti e negli integratori.

8 Biodisponibilità Sebbene il γ-tocoferolo sia la forma maggiormente introdotta con la dieta, le concentrazioni plasmatiche risultano essere circa un decimo di quelle dell αtocoferolo. In generale la supplementazione con γ-tocoferolo non riduce le concentrazioni di α-tocoferolo mentre avviene l opposto

9 Contenuto di Vitamina E negli alimenti Gli alimenti che sono naturalmente più ricchi di vitamina E sono i semi in generale, e di conseguenza gli oli da essi derivati (19mg/100g nell olio d oliva, 22mg/100g in quello d oliva extra vergine, 46mg/100g nell olio di mandorle dolci, 133mg/100g nell olio di germe di grano) ad esclusione dell olio di cocco che ne contiene solo 1mg/100g. La vitamina E è anche presente in alcuni cereali (16mg/100g nel germe di grano; 1mg/100g nel riso integrale), nella frutta secca a guscio (26mg/100g nelle mandorle dolci; 15mg/ 100g nelle nocciole, 4mg/100g nei pistacchi) e in alcuni vegetali a foglie verdi (2mg/100g) (Carnovale e Marletta, 2000; Gnagnarella et al., 2008).

10 Antiossidanti extracellulari: α-tocoferolo (Vitamina E) E un componente ubiquitario delle membrane biologiche e delle lipoproteine. All interno della cellula si ripartisce nel core idrofobico di membrana con l O attivo all interfaccia ed è in grado di diffondere velocemente lungo il piano. Anche se la vitamina E è principalmente situata nelle membrane cellulari e in quelle degli organelli dove svolge il suo massimo effetto la sua concentrazione può essere solo una molecola ogni 2000 fosfolipidi cellule. Questo suggerisce che dopo aver svolto la sua attività antiossidante essa viene immediatamente rigenerata possibilmente da altri antiossidanti

11 Antiossidanti extracellulari: α-tocoferolo (Vitamina E) Sequestra i radicali perossilipidici LOO. prima che intacchino il lipide bersaglio funzionando da chain breacking antioxidant e trasformandosi in radicale TO. stabilizzato per risonanza. In particolare, neutralizzando i radicali perossilici, protegge gli acidi grassi polinsaturi (PUFAs) presenti nei fosfolipidi di membrana e nelle lipoproteine plasmatiche dal processo di perossidazione lipidica. I radicali perossilici, infatti, reagiscono con la vitamina E mille volte più velocemente che con i PUFA (Packer 1994) La sua efficienza è aumentata dalla rigenerazione del TO. da parte della vitamina C, data anche la posizione all interfaccia assunta dal gruppo funzionale.

12 Antiossidanti extracellulari: α-tocoferolo (Vitamina E)

13 Antiossidanti extracellulari: α-tocoferolo (Vitamina E) La riduzione degli idroperossidi dei lipidi ad opera della vitamina E forma il radicale tocoferile che è relativamente O HO H 3 C O tocopherol R O CH 2 lipid peroxide HO fatty acid R O O O H 3 C O tocopheroxyl radical R O

14 Unità di Misura della Viatmina E Data la presenza di differenti forme, a scopo nutrizionale le quantità di vitamina E vengono in genere espresse come α-tocoferolo equivalenti (α- TE) oppure, a volte, in Unità Internazionali (IU). 1 α-te = 1 mg RRR-α-tocoferolo = 1,49 IU = 2 mg RRR-β-tocoferolo = 10 mg RRR-γ-tocoferolo 1 IU = 0,67 mg RRR-α-tocoferolo = 1 mg all rac-αtocoferil acetato = 0,91 mg all rac-α-tocoferolo

15 Ruolo biologico La perossidazione dei PUFA dei fosfolipidi di membrana determina modificazioni strutturali e funzionali delle membrane biologiche È stato dimostrato che la vitamina E è essenziale per il mantenimento dell integrità strutturale delle membrane eritrocitarie mitocondriali, nucleari e del reticolo endoplasmatico.

16 Ruolo biologico Le membrane eritrocitarie sono tra le prime a risentire di una carenza di vitamina E. Gli eritrociti considerato il loro ruolo biologico, sono relativamente suscettibili allo stress ossidativo. Essi possiedono numerosi sistemi di difesa antiossidanti sia di natura enzimatica che non enzimatica. La vitamina E è uno dei principali antiossidanti negli eritrociti; gli eritrociti carenti di vitamina E sono più sensibili all emolisi di quelli normali.

17 Ruolo biologico La vitamina E è in grado di regolare la produzione di mediatori della cascata dell acido arachidonico. L acido arachidonico viene liberato dai fosfolipidi di membrana in seguito all azione della fosfolipasi A2, enzima che viene attivato dai perossidi lipidici. La vitamina E riduce la formazionee ddi perossidi lipidici. Inoltre la vitamina E sembra essere in grado di modulare l attività delle lipossigenasi e ciclossigenasi

18 Vitamina E e funzione immunitaria Studi condotti sull uomo e su animali da esperimento utilizzando sia una condizione di deficienza che di eccesso, mostrano che la vitamina E è coinvolta nel mantenere una risposta immunitaria efficiente Condizioni di deficienza di vitamina E sembrano infatti mostrare incremento della suscettibilità alle infezioni mentre integrazioni nella dieta di vitamina mostrano sia in animali da esperimento che nell uomo un aumentata produzione di anticorpi, un aumento della proliferazione linfocitaria e un incremento dell attività delle cellule NK e della fagocitosi dei macrofagi. Così ad esempio si è visto che la vitamina E previene sia il decremento di interleuchina 2 e di IFNγ indotto da alcuni retrovirus che quello dell attività delle cellule NK.

19 Gli effetti generali della vitamina E sulla funzione immunitaria potrebbero risultare evidente particolarmente negli anziani in quanto sembra che con l età si abbassa l efficienza della risposta immunitaria. Aggiungendo vitamina E alla dieta di topi in età avanzata si è visto un aumento della proliferazione linfocitaria, della produzione di IL-2 e della risposta DTH. Anche nell uomo la supplementazione di 800 mg al giorno per quattro settimane mostra un incremento della proliferazione linfocitaria stimolata con il mitogeno Concanavalina A, la produzione di IL-2 e la rispsota DTH mentre non influenza la produzione di IL-1, il numero di cloni CD4 o la concentrazione di anticorpi circolanti.

20 Riguardo ai meccanismi d azione, la vitamina E sembra essere in grado di modulare l attività delle lipossigenasi e ciclossigenasi e di regolare la formazione di perossidi lipidici. I perossidi lipidici sono mediatori che attivano le fosfolipasi A2 liberando acido arachidonico e quindi la produzione dei composti derivati dalla cascata dell acido arachidonico. Pertanto la vitamina E (ad alti livelli di assunzione) è associata, con una ridotta produzione di prostaglandina E 2 (PGE 2 ). Essendo dimostrato che la PGE 2 inibisce la proliferazione linfocitaria e l attività delle cellule NK è possibile che questo sia uno dei meccanismi immunomodulatori della vitamina E.

21 Un altro meccanismo potrebbe coinvolgere i fattori di trascrizione che sono i regolatori intracellulari dell espressione genica. Una volta attivati, i fattori di trascrizione si legano ad una regione promotore di un gene specifico all interno del DNA nel nucleo iniziando così la trascrizione del gene. Il fattore di trascrizione NF-κB è richiesto per la trascrizione massima di molte proteine che sono coinvolte nella risposta infiammatoria, incluse diverse citochine, come IL1β, IL-2 e il tumor necrosis factor (TNF). NFκB è un fattore di trascrizione sensibile allo stato redox cellulare e si pensa che la generazione di ROS è un fattore chiave nel mediare l attivazione del fattore NFκB attraverso un varietà di stimoli con conseguente attivazione della trascrizione genetica di citochine e altre molecole coinvolte nella risposta immunitaria.

22 FUNZIONI FONTI CARENZA TOSSICITA LARN Proprietà antiossidanti: previene la propagazione dell ossidazione degli acidi polinsaturi sequestrando i radicali perossilipidici. Semi, oli vegetali, latte e d erivati, tuorlo d uovo, carni, pesci, cereali, legumi, noci. Valore inferiore a 0,5 mg/dl nel plasma. Riscontrabile solo in i ndividui con difetti metabolici, incapaci di assorbire o utilizzare la vit. E, determina disordini neurologici progressivi (sistema nervoso centrale e periferico). Solo oltre i 2000 mg/die si sono verificati disturbi a livello intestinale. 8 mg/die il livello raccomandato per la popolazione italiana media. Dovrebbe essere proporzionale al contenuto di acidi grassi polinsaturi nella dieta, con un rapporto TE/g PUFA = 0.4:1 Tocoferolo- Equivalente (TE) = 1mg α-tocoferolo